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4.26.2007

Incompatibilidades e interações medicamentosas


 

Autor: Anderson Oliveira Ferreira

A incompatibilidade medicamentosa é um assunto complexo, sobretudo na farmácia hospitalar e na magistral, onde se trabalha com inúmeras substâncias e se manipula com maior freqüência suas associações em uma formulação.
Para VOIGT, as incompatibilidades compreendem os efeitos recíprocos entre dois ou mais componentes de uma preparação farmacêutica, com propriedades antagônicas entre si, que frustram ou colocam em dúvida a finalidade para qual foi concebido o medicamento. As incompatibilidades podem prejudicar a atividade, impedir a dosificação exata do medicamento e influir no aspecto da formulação, tornando inaceitável até mesmo do ponto de vista estético.
Quando pensamos em incompatibilidades em farmácia, devemos pensar no sentido amplo da formulação. As incompatibilidades podem se desenvolver entre as substâncias ativas, entre as substâncias coadjuvantes (excipientes) da formulação, entre as bases ativas e as coadjuvantes, ou entre uma ou outra e o material da embalagem ou impurezas.
Segundo a sua origem e manifestação, podem ser classificadas em:
¨ Incompatibilidades físicas;
¨ Incompatibilidades químicas;
¨ Incompatibilidades terapêuticas - farmacológicas;
Devido a extensão do assunto, é interessante nos determos às incompatibilidades químicas de importância e de interesse aos farmacêuticos manipuladores.
As incompatibilidades químicas caracterizam-se pela transformação parcial ou total das substâncias associadas, formando compostos secundários, com novas propriedades químicas e, conseqüentemente novas propriedades farmacodinâmicas. Das classes de incompatibilidades, essa é a que merece maior atenção, não só por ser a mais freqüente, como, também pelos grandes prejuízos que pode acarretar à reputação do médico, ao farmacêutico que prepara o medicamento e, acima de tudo, às condições do paciente. A associação de substâncias quimicamente incompatíveis pode causar acidentes (ex. explosões, vapores tóxicos), formar produtos tóxicos ou acarretar a inativação total ou perda parcial da atividade farmacológica.
As incompatibilidades químicas podem levar a:
¨ Formação de compostos muito pouco solúveis;
¨ Precipitação de ácidos e bases fracas, pouco solúveis, devido à alteração do valor do pH - as precipitações condicionadas pelo pH se originam principalmente pela adição de sais de reação ácida ou básica a soluções medicamentosas. Para predizer e compreender as reações de incompatibilidades, é requerido o conhecimento das condições de pH compatíveis com os componentes da formulação;
¨ Precipitação devido à adição do mesmo íon já presente na formulação - em preparações que se apresentam como solução saturada ou quase-saturada, pode produzir-se precipitação pela adição de sais que contenham um íon comum da formulação, o que diminui a solubilidade do sal. Ex. manipulação de soluções que contenham cloridratos e que devam ser isotonizadas com cloreto de sódio (efeito do íon comum);
¨ Precipitação devido à formação de sais muito pouco solúveis - reação iônica entre os componentes de uma formulação que provoca a formação de um sal insolúvel ou semi-solúvel. Por diminuição da solubilidade do produto resultante, ocorre uma precipitação ou uma turbidez. Freqüentemente, a aparição de um precipitado é imputada a uma reação química.
Exemplos:
¨ Formação de sais alcaloídicos muito pouco solúveis: os alcalóides são normalmente utilizados na forma de cloridratos ou nitratos. A adição de íons de halogênio (ex. íons de iodo ou bromo) levam à precipitação, pois há formação de compostos correspondentes dificilmente solúveis (ex. ioditratos e bromidratos alcaloídicos).
¨ Salicilatos, acetatos, benzoatos, tanatos (taninos), citratos também levam à formação de sais alcaloídicos dificilmente solúveis;
¨ Formação de sais muito pouco solúveis de bases sintéticas nitrogenadas, especialmente misturas de amônia quartenária. Ex. Cloreto de benzalcônio, cloreto de cetilpiridíneo com nitratos, salicilatos e iodetos formando precipitados. Os sais de benzalcônio são incompatíveis com a fluoresceína sódica utilizada no preparo de colírios para diagnóstico com sais de benzilpenicilina e com o lauril-sulfato de sódio;
¨ Formação de compostos muito pouco solúveis com tensoativos aniônicos do tipo lauril sulfato de sódio: este, tal como outros tensoativos aniônicos, é incompatível e forma precipitado insolúveis com substâncias catiônicas, tais como cloridrato de efedrina, fosfato de codeína, cloridrato de procaína, cloridrato de tetracaína e com íons cálcio, bário e de metais pesados.
Reações de Oxidação O número de fármacos sensíveis à oxidação ou à redução é extenso. As reações de oxidação são prejudiciais e causam problemas de estabilidade ao medicamento. Quimicamente, a oxidação envolve a perda de elétrons de um átomo ou de uma molécula. Cada elétron perdido é aceito por algum outro átomo ou molécula, de tal modo a promover a redução do átomo ou molécula recipiente. Em química inorgânica, a oxidação é acompanhada por aumento de valência de um elemento - por exemplo, o íon ferroso (+2) oxidando para íon férrico (+3). Em química orgânica (portanto, para a maioria dos fármacos), oxidação é freqüentemente considerada sinônimo de perda de hidrogênio da molécula (dehidrogenação). O processo oxidativo freqüentemente envolve radicais livres, moléculas ou átomos contendo um ou mais elétrons desemparelhados, assim como o oxigênio molecular [O-2 (O-O-) e hidroxila livre (OH-)]. Esses radicais tendem a formar elétrons de outras substâncias, oxidando-as. O processo oxidativo tem sido descrito como um tipo de reação em cadeia, iniciando com a união do oxigênio com a molécula do fármaco e continuando como radical livre oriundo da molécula oxidada, que, por sua vez, participa da destruição de outra molécula do fármaco. Assim, o processo oxidativo se dá em cascata.
Classe dos fármacos suscetíveis à oxidação:
¨ Catecolaminas: ex. epinefrina.
¨ Substâncias fenólicas: ex. fenilefrina, morfina.
¨ Fenotiazínicos: ex. clorpromazina, prometazina.
¨ Esteróides
¨ Oleofinas (alcenos): compostos alifáticos com duplas ligações.
¨ Tricíclicos: ex. amitriptilina, nortiptilina, maprotilina.
¨ Substâncias com grupo sulfidrila (R-SH): ex. captopril.
¨ Anfotericina B, nitrofurantoína, tetraciclina, furosemida, ergotamina, sulfacetamida e outros.
Fatores que afetam a velocidade de oxidação:
¨ Presença de oxigênio
¨ Luz
¨ Presença de íons de metais pesados
¨ Temperatura
¨ pH
¨ Presença de outras substâncias que podem atuar como agentes oxidantes
Estratégias possíveis para proteger as substâncias e/ou formulações sujeitas à deterioração oxidativa:
¨ Proteção do produto ou fármaco (matéria-prima) contra a ação do oxigênio, utilização de gás inerte de nitrogênio;
¨ Limitação do efeito do oxigênio atmosférico pela utilização de embalagens menores e completamente cheias, sem espaço para o ar;
¨ Proteção contra a luz, com a utilização de embalagens fotorresistentes, como frasco de vidro âmbar;
¨ Utilização de agentes seqüestrantes na formulação, como de quelantes de metais pesados (catalisadores de reações de oxidação), tais como os sais de EDTA;
¨ Adição de antioxidantes: BHT, BHA, acetato de tocoferol (vitamina E), palmitato de ascorbila, propil galato para sistemas oleosos;
¨ Ácido ascórbico (vitamina C), bissulfito de sódio, matabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, cloridrato de cistéina para sistemas aquosos;
¨ Controle da temperatura de armazenamento: Geralmente, a velocidade do processo oxidativo é mais rápida em temperaturas elevadas. O processo pode ser retardado se determinado produto sensível for estocado sob refrigeração;
¨ Controle do pH da formulação: a oxidação é freqüentemente favorecida pelo pH alcalino. Deve-se tomar cuidado ao adicionar alguma substância em uma formulação que contenha algum componente sujeito à oxidação, devendo-se monitorar o pH no final da manipulação da fórmula e efetuar ajustes, se necessário.
à Adicione na formulação substâncias que são facilmente oxidadas separadamente daquelas que são facilmente reduzidas. 1) A cianocobalamina tem compatibilidade limitada com o ácido ascórbico (24 horas), tiamina e niacinamida.
2) O ácido fólico é incompatível com agentes oxidantes, agentes redutores e íons metálicos.
Redução
Uma espécie química (átomo ou molécula) é reduzida quando recebe elétrons, tem importância relativamente menor como fenômenos que originam incompatibilidades. Ex.: formação de prata e mercúrio elementar a partir dos sais correspondentes em presença de agentes redutores inorgânicos.
Hidrólise
A hidrólise é um processo de solvólise (lise pela solvatação), no qual a molécula-droga interage com moléculas de água, decompondo a molécula. Ex.: o ácido acetilsalicílico combina-se com uma molécula de água e se hidrolise em uma molécula de ácido salícilico e uma molécula de ácido acético.
O processo de hidrólise é provavelmente a causa mais importante de decomposição de fármacos, devido ao grande número de ésteres e substância que contem outros grupamentos - tais como amidas substituídas, lactonas e anéis lactânicos, os quais são suscetíveis ao processo hidrolítico - próprios para o uso medicinal.
Classes de fármacos suscetíveis à hidrólise:
¨ Ésteres R-CO-O-R (ex. anestésicos locais, tais como a procaína e a tetracaína, ácido acetilsalicílico, alcalóides da beladona, substâncias com sistemas de anéis do tipo das lactonas);
¨ Amidas R-CO-NH2 e, especialmente, amidas com anéis do tipo lactâmico (ex. penicilina);
¨ Imidas R-CO-NH-CO-R' (ex. barbituratos);
¨ Tioésteres R-CO-S-R'.
Fatores que afetam a velocidade de hidrólise:
¨ Presença de água no veículo, excipiente ou na própria matéria-prima;
¨ pH;
¨ Presença de ácidos e bases (citratos, acetatos, fosfatos), que são freqüentemente usados como tampões;
¨ Concentração da droga;
¨ Temperatura;
¨ Presença de outros componentes que podem catalizar a hidrólise. Ex. dextrose.
Estratégias para manipulação de fármacos sujeitos à hidrólise:
¨ Controle da exposição de fármacos sólidos à umidade com o uso de recipientes hermeticamente fechados e de dessecantes;
¨ Controle do pH de formulações aquosas: checar o pH de todas soluções de fármacos que serão combinadas, bem como do produto final, adequando-as ao pH ideal, se necessário;
¨ Checar referências apropriadas para possíveis efeitos negativos de ácidos e bases em geral sobre os fármacos. Se estes fatores pudrem acelerar o processo de hidrólise, evite a adição de compostos tais como tampões;
¨ Considerar a concentação da droga como um fator. Ex. Ampicilina sódica;
¨ Temperatura de armazenamento: a velocidade de hidrólise é maior em temperaturas elevadas e pode ser retardada através do armazenamento de produtos sensíveis sob refrigeração.
Complexação
Moléculas de um composto ativo podem interagir reversivelmente com excipientes para formar complexos que apresentam propriedades físico-químicas diferentes do composto de origem. A tetraciclina é um exemplo clássico de fármaco que é inativado por complexação.
Essa reação ocorre com íons multivalentes, tais como os de cálcio, magnésio, ferro e alumínio. A tetraciclina não deve ser misturada com outras substâncias que contenham alguns desses íons multivalentes.
Interação Excipiente-Excipiente
Parabenos podem ser inativados em complexos com derivados de polietilenoglicol.
Povidona pode formar complexos com outros excipientes (ex. corantes aniônicos ou catiônicos) ou com determinados fármacos, como, por exemplo, cloridrato de clorpromazina, cloranfenicol.
Amido forma complexos com fármacos ácidos e alguns outros coadjuvantes, como ácido benzóico e ácido salicílico.
Reações de Esterificação e Substituição
Em geral, devido à pequena velocidade desta reação, os produtos da incompatibilidade só são detectáveis analiticamente após certo tempo de armazenamento.
Ex.: Formação de acetato de prednisolona a partir de prednisolona base na presença do ácido acetilsalicílico. Produção de um flicosídeo de procaína (sem atividade anestésica) em solouções de cloridrato de procaína que contenham glicose.
Os bissulfitos, amplamente utilizados como antioxidantes, dão lugar a reações de substituição de menor valor. Originam-se produtos finais sulfonados de escassa atividade fisiológica. Ex.: A adrenalina reage com os íons sulfito originados a partir do bissulfito, perdendo grande parte da sua atividade farmacológica.
Outras Interações Químicas
Liberação de dióxido de carbono (CO2) oriunda das reações devido à mistura de bicarbonatos ou carbonatos com ácidos ou substâncias fortemente ácidas, podendo até causar explosões.
Composições com ácido acetilsalicílico associado à fenilefrina: o ácido acético formado pela hidrólise do ácido acetilsalicílico pode interagir com a fenilefrina formando um composto acetilado; a transacetilação também, pode ocorrer entre o ácido acetilsalicílico e o paracetamol.
Uma incompatibilidade comum, que pode ser exarcebada após o aquecimento a altas temperaturas de formas sólidas, é a Reação de Maillard. Ocorre entre grupos aldeídicos da glicose (ou outros açúcares reduzidos) e aminas primárias e secundárias (ex. aminoácidos, fluoxetina) formando produtos de tons marrom.
Incompatibilidades químicas entre fármacos e alguns excipientes
A estabilidade química de um fármaco pode ser reduzida caso o mesmo seja incorporado em um excipiente inadequado ou que contenha coadjuvantes farmacotécnicos compatíveis.é um assunto complexo, sobretudo na farmácia hospitalar e na magistral, onde se trabalha com inúmeras substâncias e se manipula com maior freqüência suas associações em uma formulação.
Para VOIGT, as incompatibilidades compreendem os efeitos recíprocos entre dois ou mais componentes de uma preparação farmacêutica, com propriedades antagônicas entre si, que frustram ou colocam em dúvida a finalidade para qual foi concebido o medicamento. As incompatibilidades podem prejudicar a atividade, impedir a dosificação exata do medicamento e influir no aspecto da formulação, tornando inaceitável até mesmo do ponto de vista estético.
Quando pensamos em incompatibilidades em farmácia, devemos pensar no sentido amplo da formulação. As incompatibilidades podem se desenvolver entre as substâncias ativas, entre as substâncias coadjuvantes (excipientes) da formulação, entre as bases ativas e as coadjuvantes, ou entre uma ou outra e o material da embalagem ou impurezas.
Segundo a sua origem e manifestação, podem ser classificadas em:
¨ Incompatibilidades físicas;
¨ Incompatibilidades químicas;
¨ Incompatibilidades terapêuticas - farmacológicas;
Devido a extensão do assunto, é interessante nos determos às incompatibilidades químicas de importância e de interesse aos farmacêuticos manipuladores.
As incompatibilidades químicas caracterizam-se pela transformação parcial ou total das substâncias associadas, formando compostos secundários, com novas propriedades químicas e, conseqüentemente novas propriedades farmacodinâmicas. Das classes de incompatibilidades, essa é a que merece maior atenção, não só por ser a mais freqüente, como, também pelos grandes prejuízos que pode acarretar à reputação do médico, ao farmacêutico que prepara o medicamento e, acima de tudo, às condições do paciente. A associação de substâncias quimicamente incompatíveis pode causar acidentes (ex. explosões, vapores tóxicos), formar produtos tóxicos ou acarretar a inativação total ou perda parcial da atividade farmacológica.
As incompatibilidades químicas podem levar a:
¨ Formação de compostos muito pouco solúveis;
¨ Precipitação de ácidos e bases fracas, pouco solúveis, devido à alteração do valor do pH - as precipitações condicionadas pelo pH se originam principalmente pela adição de sais de reação ácida ou básica a soluções medicamentosas. Para predizer e compreender as reações de incompatibilidades, é requerido o conhecimento das condições de pH compatíveis com os componentes da formulação;
¨ Precipitação devido à adição do mesmo íon já presente na formulação - em preparações que se apresentam como solução saturada ou quase-saturada, pode produzir-se precipitação pela adição de sais que contenham um íon comum da formulação, o que diminui a solubilidade do sal. Ex. manipulação de soluções que contenham cloridratos e que devam ser isotonizadas com cloreto de sódio (efeito do íon comum);
¨ Precipitação devido à formação de sais muito pouco solúveis - reação iônica entre os componentes de uma formulação que provoca a formação de um sal insolúvel ou semi-solúvel. Por diminuição da solubilidade do produto resultante, ocorre uma precipitação ou uma turbidez. Freqüentemente, a aparição de um precipitado é imputada a uma reação química.
Exemplos:
¨ Formação de sais alcaloídicos muito pouco solúveis: os alcalóides são normalmente utilizados na forma de cloridratos ou nitratos. A adição de íons de halogênio (ex. íons de iodo ou bromo) levam à precipitação, pois há formação de compostos correspondentes dificilmente solúveis (ex. ioditratos e bromidratos alcaloídicos).
¨ Salicilatos, acetatos, benzoatos, tanatos (taninos), citratos também levam à formação de sais alcaloídicos dificilmente solúveis;
¨ Formação de sais muito pouco solúveis de bases sintéticas nitrogenadas, especialmente misturas de amônia quartenária. Ex. Cloreto de benzalcônio, cloreto de cetilpiridíneo com nitratos, salicilatos e iodetos formando precipitados. Os sais de benzalcônio são incompatíveis com a fluoresceína sódica utilizada no preparo de colírios para diagnóstico com sais de benzilpenicilina e com o lauril-sulfato de sódio;
¨ Formação de compostos muito pouco solúveis com tensoativos aniônicos do tipo lauril sulfato de sódio: este, tal como outros tensoativos aniônicos, é incompatível e forma precipitado insolúveis com substâncias catiônicas, tais como cloridrato de efedrina, fosfato de codeína, cloridrato de procaína, cloridrato de tetracaína e com íons cálcio, bário e de metais pesados.
Reações de Oxidação O número de fármacos sensíveis à oxidação ou à redução é extenso. As reações de oxidação são prejudiciais e causam problemas de estabilidade ao medicamento. Quimicamente, a oxidação envolve a perda de elétrons de um átomo ou de uma molécula. Cada elétron perdido é aceito por algum outro átomo ou molécula, de tal modo a promover a redução do átomo ou molécula recipiente. Em química inorgânica, a oxidação é acompanhada por aumento de valência de um elemento - por exemplo, o íon ferroso (+2) oxidando para íon férrico (+3). Em química orgânica (portanto, para a maioria dos fármacos), oxidação é freqüentemente considerada sinônimo de perda de hidrogênio da molécula (dehidrogenação). O processo oxidativo freqüentemente envolve radicais livres, moléculas ou átomos contendo um ou mais elétrons desemparelhados, assim como o oxigênio molecular [O-2 (O-O-) e hidroxila livre (OH-)]. Esses radicais tendem a formar elétrons de outras substâncias, oxidando-as. O processo oxidativo tem sido descrito como um tipo de reação em cadeia, iniciando com a união do oxigênio com a molécula do fármaco e continuando como radical livre oriundo da molécula oxidada, que, por sua vez, participa da destruição de outra molécula do fármaco. Assim, o processo oxidativo se dá em cascata.
Classe dos fármacos suscetíveis à oxidação:
¨ Catecolaminas: ex. epinefrina.
¨ Substâncias fenólicas: ex. fenilefrina, morfina.
¨ Fenotiazínicos: ex. clorpromazina, prometazina.
¨ Esteróides
¨ Oleofinas (alcenos): compostos alifáticos com duplas ligações.
¨ Tricíclicos: ex. amitriptilina, nortiptilina, maprotilina.
¨ Substâncias com grupo sulfidrila (R-SH): ex. captopril.
¨ Anfotericina B, nitrofurantoína, tetraciclina, furosemida, ergotamina, sulfacetamida e outros.
Fatores que afetam a velocidade de oxidação:
¨ Presença de oxigênio
¨ Luz
¨ Presença de íons de metais pesados
¨ Temperatura
¨ pH
¨ Presença de outras substâncias que podem atuar como agentes oxidantes
Estratégias possíveis para proteger as substâncias e/ou formulações sujeitas à deterioração oxidativa:
¨ Proteção do produto ou fármaco (matéria-prima) contra a ação do oxigênio, utilização de gás inerte de nitrogênio;
¨ Limitação do efeito do oxigênio atmosférico pela utilização de embalagens menores e completamente cheias, sem espaço para o ar;
¨ Proteção contra a luz, com a utilização de embalagens fotorresistentes, como frasco de vidro âmbar;
¨ Utilização de agentes seqüestrantes na formulação, como de quelantes de metais pesados (catalisadores de reações de oxidação), tais como os sais de EDTA;
¨ Adição de antioxidantes: BHT, BHA, acetato de tocoferol (vitamina E), palmitato de ascorbila, propil galato para sistemas oleosos;
¨ Ácido ascórbico (vitamina C), bissulfito de sódio, matabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, cloridrato de cistéina para sistemas aquosos;
¨ Controle da temperatura de armazenamento: Geralmente, a velocidade do processo oxidativo é mais rápida em temperaturas elevadas. O processo pode ser retardado se determinado produto sensível for estocado sob refrigeração;
¨ Controle do pH da formulação: a oxidação é freqüentemente favorecida pelo pH alcalino. Deve-se tomar cuidado ao adicionar alguma substância em uma formulação que contenha algum componente sujeito à oxidação, devendo-se monitorar o pH no final da manipulação da fórmula e efetuar ajustes, se necessário.
à Adicione na formulação substâncias que são facilmente oxidadas separadamente daquelas que são facilmente reduzidas. 1) A cianocobalamina tem compatibilidade limitada com o ácido ascórbico (24 horas), tiamina e niacinamida.
2) O ácido fólico é incompatível com agentes oxidantes, agentes redutores e íons metálicos.
Redução
Uma espécie química (átomo ou molécula) é reduzida quando recebe elétrons, tem importância relativamente menor como fenômenos que originam incompatibilidades. Ex.: formação de prata e mercúrio elementar a partir dos sais correspondentes em presença de agentes redutores inorgânicos.
Hidrólise
A hidrólise é um processo de solvólise (lise pela solvatação), no qual a molécula-droga interage com moléculas de água, decompondo a molécula. Ex.: o ácido acetilsalicílico combina-se com uma molécula de água e se hidrolise em uma molécula de ácido salícilico e uma molécula de ácido acético.
O processo de hidrólise é provavelmente a causa mais importante de decomposição de fármacos, devido ao grande número de ésteres e substância que contem outros grupamentos - tais como amidas substituídas, lactonas e anéis lactânicos, os quais são suscetíveis ao processo hidrolítico - próprios para o uso medicinal.
Classes de fármacos suscetíveis à hidrólise:
¨ Ésteres R-CO-O-R (ex. anestésicos locais, tais como a procaína e a tetracaína, ácido acetilsalicílico, alcalóides da beladona, substâncias com sistemas de anéis do tipo das lactonas);
¨ Amidas R-CO-NH2 e, especialmente, amidas com anéis do tipo lactâmico (ex. penicilina);
¨ Imidas R-CO-NH-CO-R' (ex. barbituratos);
¨ Tioésteres R-CO-S-R'.
Fatores que afetam a velocidade de hidrólise:
¨ Presença de água no veículo, excipiente ou na própria matéria-prima;
¨ pH;
¨ Presença de ácidos e bases (citratos, acetatos, fosfatos), que são freqüentemente usados como tampões;
¨ Concentração da droga;
¨ Temperatura;
¨ Presença de outros componentes que podem catalizar a hidrólise. Ex. dextrose.
Estratégias para manipulação de fármacos sujeitos à hidrólise:
¨ Controle da exposição de fármacos sólidos à umidade com o uso de recipientes hermeticamente fechados e de dessecantes;
¨ Controle do pH de formulações aquosas: checar o pH de todas soluções de fármacos que serão combinadas, bem como do produto final, adequando-as ao pH ideal, se necessário;
¨ Checar referências apropriadas para possíveis efeitos negativos de ácidos e bases em geral sobre os fármacos. Se estes fatores pudrem acelerar o processo de hidrólise, evite a adição de compostos tais como tampões;
¨ Considerar a concentação da droga como um fator. Ex. Ampicilina sódica;
¨ Temperatura de armazenamento: a velocidade de hidrólise é maior em temperaturas elevadas e pode ser retardada através do armazenamento de produtos sensíveis sob refrigeração.
Complexação
Moléculas de um composto ativo podem interagir reversivelmente com excipientes para formar complexos que apresentam propriedades físico-químicas diferentes do composto de origem. A tetraciclina é um exemplo clássico de fármaco que é inativado por complexação.
Essa reação ocorre com íons multivalentes, tais como os de cálcio, magnésio, ferro e alumínio. A tetraciclina não deve ser misturada com outras substâncias que contenham alguns desses íons multivalentes.
Interação Excipiente-Excipiente
Parabenos podem ser inativados em complexos com derivados de polietilenoglicol.
Povidona pode formar complexos com outros excipientes (ex. corantes aniônicos ou catiônicos) ou com determinados fármacos, como, por exemplo, cloridrato de clorpromazina, cloranfenicol.
Amido forma complexos com fármacos ácidos e alguns outros coadjuvantes, como ácido benzóico e ácido salicílico.
Reações de Esterificação e Substituição
Em geral, devido à pequena velocidade desta reação, os produtos da incompatibilidade só são detectáveis analiticamente após certo tempo de armazenamento.
Ex.: Formação de acetato de prednisolona a partir de prednisolona base na presença do ácido acetilsalicílico. Produção de um flicosídeo de procaína (sem atividade anestésica) em solouções de cloridrato de procaína que contenham glicose.
Os bissulfitos, amplamente utilizados como antioxidantes, dão lugar a reações de substituição de menor valor. Originam-se produtos finais sulfonados de escassa atividade fisiológica. Ex.: A adrenalina reage com os íons sulfito originados a partir do bissulfito, perdendo grande parte da sua atividade farmacológica.
Outras Interações Químicas
Liberação de dióxido de carbono (CO2) oriunda das reações devido à mistura de bicarbonatos ou carbonatos com ácidos ou substâncias fortemente ácidas, podendo até causar explosões.
Composições com ácido acetilsalicílico associado à fenilefrina: o ácido acético formado pela hidrólise do ácido acetilsalicílico pode interagir com a fenilefrina formando um composto acetilado; a transacetilação também, pode ocorrer entre o ácido acetilsalicílico e o paracetamol.
Uma incompatibilidade comum, que pode ser exarcebada após o aquecimento a altas temperaturas de formas sólidas, é a Reação de Maillard. Ocorre entre grupos aldeídicos da glicose (ou outros açúcares reduzidos) e aminas primárias e secundárias (ex. aminoácidos, fluoxetina) formando produtos de tons marrom.
Incompatibilidades químicas entre fármacos e alguns excipientes
A estabilidade química de um fármaco pode ser reduzida caso o mesmo seja incorporado em um excipiente inadequado ou que contenha coadjuvantes farmacotécnicos compatíveis.
 2006

Interações medicamentosas



Reproduzido de:
Formulário Terapêutico Nacional 2008: Rename 2006 
[Link Livre para o Documento Original]
Série B. Textos Básicos de Saúde
MINISTÉRIO DA SAÚDE
Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos
Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos
Brasília / DF – 2008
 
Rogério Hoefler

O QUE SÃO INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS?

Interações medicamentosas é evento clínico em que os efeitos de um fármaco são alterados pela presença de outro fármaco, alimento, bebida ou algum agente químico ambiental. Constitui causa comum de efeitos adversos.
Quando dois medicamentos são administrados, concomitantemente, a um paciente, eles podem agir de forma independente ou interagirem entre si, com aumento ou diminuição de efeito terapêutico ou tóxico de um ou de outro.
O desfecho de uma interação medicamentosa pode ser perigoso quando promove aumento da toxicidade de um fármaco. Por exemplo, pacientes que fazem uso de varfarina podem ter sangramentos se passarem a usar um antiinflamatório não-esteróide (AINE) sem reduzir a dose do anticoagulante.
Algumas vezes, a interação medicamentosa reduz a eficácia de um fármaco, podendo ser tão nociva quanto o aumento. Por exemplo, tetraciclina sofre quelação por antiácidos e alimentos lácteos, sendo excretada nas fezes, sem produzir o efeito antimicrobiano desejado.
Há interações que podem ser benéficas e muito úteis, como na co-prescrição deliberada de anti-hipertensivos e diuréticos, em que esses aumentam o efeito dos primeiros por diminuírem a pseudotolerância dos primeiros.
Supostamente, a incidência de problemas é mais alta nos idosos porque a idade afeta o funcionamento de rins e fígado, de modo que muitos fármacos são eliminados muito mais lentamente do organismo.

CLASSIFICAÇÃO DAS INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Interações farmacocinéticas são aquelas em que um fármaco altera a velocidade ou a extensão de absorção, distribuição, biotransformação ou excreção de outro fármaco. Isto é mais comumente mensurado por mudança em um ou mais parâmetros cinéticos, tais como concentração sérica máxima, área sob a curva, concentração-tempo, meia-vida, quantidade total do fármaco excretado na urina etc. Como diferentes representantes de mesmo grupo farmacológico possuem perfil farmacocinético diferente, as interações podem ocorrer com um fármaco e não obrigatoriamente com outro congênere. As interações farmacocinéticas podem ocorrer pelos mecanismos:

Na Absorção

      Alteração no pH gastrintestinal.
      Adsorção, quelação e outros mecanismos de complexação.
      Alteração na motilidade gastrintestinal.
      Má absorção causada por fármacos.

Na Distribuição

      Competição na ligação a proteínas plasmáticas.
      Hemodiluição com diminuição de proteínas plasmáticas.

Na Biotransformação

      Indução enzimática (por barbituratos, carbamazepina, glutetimida, fenitoína, primidona, rifampicina e tabaco).
      Inibição enzimática (alopurinol, cloranfenicol, cimetidina, ciprofloxacino, dextropropoxifeno, dissulfiram, eritromicina, fluconazol, fluoxetina, idrocilamida, isoniazida, cetoconazol, metronidazol, fenilbutazona e verapamil).

Na Excreção

      Alteração no pH urinário.
      Alteração na excreção ativa tubular renal.
      Alteração no fluxo sangüíneo renal.
      Alteração na excreção biliar e ciclo êntero-hepático.

Interações farmacodinâmicas ocorrem nos sítios de ação dos fármacos, envolvendo os mecanismos pelos quais os efeitos desejados se processam. O efeito resulta da ação dos fármacos envolvidos no mesmo receptor ou enzima. Um fármaco pode aumentar o efeito do agonista por estimular a receptividade de seu receptor celular ou inibir enzimas que o inativam no local de ação. A diminuição de efeito pode dever-se à competição pelo mesmo receptor, tendo o antagonista puro maior afinidade e nenhuma atividade intrínseca. Um exemplo de interação sinérgica no mecanismo de ação é o aumento do espectro bacteriano de trimetoprima e sulfametoxazol que atuam em etapas diferentes de mesma rota metabólica.

Interações de efeito ocorrem quando dois ou mais fármacos em uso concomitante têm ações farmacológicas similares ou opostas. Podem produzir sinergias ou antagonismos sem modificar farmacocinética ou mecanismo de ação dos fármacos envolvidos. Por exemplo, álcool reforça o efeito sedativo de hipnóticos e anti-histamínicos.

Interações farmacêuticas, também chamadas de incompatibilidade medicamentosa, ocorrem in vitro, isto é, antes da administração dos fármacos no organismo, quando se misturam dois ou mais deles numa mesma seringa, equipo de soro ou outro recipiente. Devem-se a reações fisicoquímicas que resultam em

      Alterações organolépticas – evidenciadas como mudanças de cor, consistência (sólidos), opalescência, turvação, formação de cristais, floculação, precipitação, associadas ou não a mudança de atividade farmacológica.
      Diminuição da atividade de um ou mais dos fármacos originais.
      Inativação de um ou mais fármacos originais.
      Formação de novo composto (ativo, inócuo, tóxico).
      Aumento da toxicidade de um ou mais dos fármacos originais.

A ausência de alterações macroscópicas não garante a inexistência de interação medicamentosa.

INTERPRETAÇÃO E INTERVENÇÃO

É freqüentemente difícil detectar uma interação medicamentosa, sobretudo pela variabilidade observada entre pacientes. Não se sabe muito sobre os fatores de predisposição e de proteção que determinam se uma interação ocorre ou não, mas na prática ainda é muito difícil predizer o que acontecerá quando um paciente individual faz uso de dois fármacos que potencialmente interagem entre si.
Uma solução para esse problema prático é selecionar um fármaco que não produza interação (ex: substituição de cimetidina por outro antagonista H2), contudo, se não houver esta alternativa, é freqüentemente possível administrar os medicamentos que interagem entre si sob cuidados apropriados. Se os efeitos são bem monitorados, muitas vezes a associação pode ser viabilizada pelo simples ajuste de doses.
Muitas interações são dependentes de dose, nesses casos, a dose do medicamento indutor da interação poderá ser reduzida para que o efeito sobre o outro medicamento seja minimizado. Por exemplo, isoniazida aumenta as concentrações plasmáticas de fenitoína, particularmente nos indivíduos que são acetiladores lentos de isoniazida, e as concentrações podem se elevar até nível tóxico. Se as concentrações de fenitoína sérica são monitoradas e as doses reduzidas adequadamente, as mesmas podem ser mantidas dentro da margem terapêutica.
A incidência de reações adversas causadas por Interações medicamentosas é desconhecida. Em muitas situações, em que são administrados medicamentos que interagem entre si, os pacientes necessitam apenas serem monitorados com o conhecimento dos potenciais problemas causados pela interação.
O médico deve ser informado sobre combinações potencialmente perigosas de medicamentos (clinicamente significativas) e o paciente pode ser alertado para observar sinais e sintomas que denotem um efeito adverso.
Os medicamentos mais associados à ocorrência de efeitos perigosos quando sua ação é significativamente alterada são aqueles com baixo índice terapêutico (ex.: digoxina, fenitoína, carbamazepina, aminoglicosídeos, varfarina, teofilina, lítio e ciclosporina) e os que requerem controle cuidadoso de dose (ex.: anticoagulantes, anti-hipertensivos ou antidiabéticos). Além de serem usados cronicamente, muitos desses são biotransformados pelo sistema enzimático do fígado.
Muitos pacientes podem fazer uso concomitante de medicamentos que interagem entre si sem apresentarem evidência de efeito adverso. Não é possível distinguir claramente quem irá ou não experimentar uma interação medicamentosa adversa. Possivelmente, pacientes com múltiplas doenças, com disfunção renal ou hepática, e aqueles que fazem uso de muitos medicamentos são os mais suscetíveis. A população idosa freqüentemente se enquadra nesta descrição, portanto, muitos dos casos relatados envolvem indivíduos idosos em uso de vários medicamentos.
Muitas Interações medicamentosas não apresentam conseqüências sérias e muitas que são potencialmente perigosas ocorrem apenas em uma pequena proporção de pacientes. Uma interação conhecida não necessariamente ocorrerá na mesma intensidade em todos pacientes.

ORIENTAÇÕES GERAIS

Os profissionais de saúde devem estar atentos às informações sobre Interações medicamentosas e devem ser capazes de descrever o resultado da potencial interação e sugerir intervenções apropriadas. Também é responsabilidade dos profissionais de saúde aplicar a literatura disponível para uma situação e de individualizar recomendações com base nos parâmetros específicos de um paciente.
É quase impossível lembrar de todas as Interações medicamentosas conhecidas e de como elas ocorrem, por isso, foram inseridas neste Formulário, para uma rápida consulta, aquelas que a literatura especializada classifica como clinicamente relevantes e que estejam bem fundamentadas. Além disso, há princípios gerais que requerem pouco esforço para memorização:

      Esteja alerta com quaisquer medicamentos que tenham baixo índice terapêutico ou que necessitem manter níveis séricos específicos (ex.: glicosídeos, digitálicos, fenitoína, carbamazepina, aminoglicosídeos, varfarina, teofilina, lítio, imunossupressores, anticoagulantes, citotóxicos, anti-hipertensivos, anticonvulsivantes, antiinfecciosos ou antidiabéticos etc.).
      Lembre-se daqueles medicamentos que são indutores enzimáticos (ex.: barbituratos, carbamazepina, glutetimida, fenitoína, primidona, rifampicina, tabaco etc.) ou inibidores enzimáticos (ex.: alopurinol, cloranfenicol, cimetidina, ciprofloxacino, dextropropoxifeno, dissulfiram, eritromicina, fluconazol, fluoxetina, idrocilamida, isoniazida, cetoconazol, metronidazol, fenilbutazona e verapamil).
      Analise a farmacologia básica dos medicamentos considerando problemas óbvios (depressão aditiva do Sistema Neural Central, por exemplo) que não sejam dominados, e tente imaginar o que pode acontecer se medicamentos que afetam os mesmos receptores forem usados concomitantemente.
      Considere que os idosos estão sob maior risco devido à redução das funções hepática e renal, que interferem na eliminação dos fármacos.
      Tenha em mente que interações que modificam os efeitos de um fármaco também podem envolver medicamentos de venda sem prescrição, fitoterápicos (ex. contendo Hypericum perforatum, conhecida no Brasil como erva-de-são-joão), assim como certos tipos de alimentos, agentes químicos não-medicinais e drogas sociais, tais como álcool e tabaco. As alterações fisiológicas em pacientes individuais, causadas por fatores como idade e gênero, também influenciam a predisposição a reações adversas a medicamentos resultantes de Interações medicamentosas.

EFEITO DE ALIMENTOS SOBRE A ABSORÇÃO DE MEDICAMENTOS

Alimentos atrasam o esvaziamento gástrico e reduzem a taxa de absorção de muitos fármacos; a quantidade total absorvida de fármaco pode ser ou não reduzida. Contudo, alguns fármacos são preferencialmente administrados com alimento, seja para aumentar a absorção ou para diminuir o efeito irritante sobre o estômago.

INCOMPATIBILIDADES QUÍMICAS ENTRE FÁRMACOS E FLUIDOS INTRAVENOSOS

As reações físico-químicas que ocorrem quando fármacos são misturados em fluidos intravenosos, causando precipitação ou inativação, são denominadas “incompatibilidades químicas”.
Como precaução geral, os medicamentos não devem ser adicionados a sangue, soluções de aminoácidos ou emulsões lipídicas. Certos fármacos, quando adicionados a fluidos intravenosos, podem ser inativados por alteração do pH, por precipitação ou por reação química. A benzilpenicilina e a ampicilina perdem potência 6 a 8 horas após serem adicionadas a soluções de glicose devido à acidez destas. Alguns fármacos se ligam a recipientes plásticos e equipos, por exemplo, diazepam e insulina. Aminoglicosídeos são incompatíveis com penicilinas e heparina. Hidrocortisona é incompatível com heparina, tetraciclina e cloranfenicol.

REFERÊNCIAS

1.    Stockley IH. Drug Interactions. 5th. ed. London: Pharmaceutical Press; 2002.
2.    Tatro DS. Drug Interaction Facts. Saint Louis: Facts and Comparisons; 2002.
3.    World Health Organization. WHO Model Formulary 2006. Geneva: World Health Organization; 2006. [CD-ROM]

Fonte:  site MedicinaNet 

4.25.2007

O Haver: Vinicius de Moraes

O haver

..Resta essa faculdade incoercível de sonhar.

De transfigurar a realidade, dentro dessa incapacidade

De aceitá-la tal como é, e essa visão

Ampla dos acontecimentos, e essa impressionante

E desnecessária presciência, e essa memória anterior

De mundos inexistentes, e esse heroísmo

Estático, e essa pequenina luz indecifrável

A que às vezes os poetas dão o nome de esperança.

...Resta esse constante esforço para caminhar dentro do labirinto

Esse eterno levantar-se depois de cada queda

Essa busca de equilíbrio no fio da navalha

Essa terrível coragem diante do grande medo, e esse medo

Infantil de ter pequenas coragens.

O haver: Vinícius de Moraes (1962)

TERCEIRIZAÇAO DE MEDICAMENTOS (RES.25/2007)

RESOLUÇÃO DA DIRETORIA COLEGIADA - RDC Nº. 25, DE 29 DE MARÇO DE 2007.

Dispõe sobre a Terceirização de etapas de produção, de análise de controle de qualidade e de armazenamento de medicamentos.
A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da atribuição que lhe confere o inciso IV do art. 11 do Regulamento aprovado pelo Decreto nº. 3.029, de 16 de abril de 1999, e tendo em vista o disposto no inciso II e nos §§ 1º e 3º do art. 54 do Regimento Interno aprovado nos termos do Anexo I da Portaria nº. 354 da ANVISA, de 11 de agosto de 2006, republicada no DOU de 21 de agosto de 2006, em reunião realizada em 28 de março 2007, e
considerando a necessidade de fixar normas relativas à terceirização de processos industriais, controle de qualidade e de armazenamento de medicamentos;
considerando a MERCOSUL/GMC/Res. nº. 61/00, internalizada pela Resolução -RDC/ANVISA nº. 210, de 4 de agosto de 2003,
considerando o disposto na MERCOSUL/GMC/Res nº. 50/02;
considerando o disposto no Decreto nº. 3961, de 10 de outubro de 2001;
considerando o disposto na Lei 8078, de 11 de setembro de 1190;
considerando o constante no inciso VI do Art. 16 e arts. 75 a 78, especialmente seu parágrafo único, da Lei 6.360, de 23 de setembro de 1976; e
considerando o constante no inciso VI do Art. 18, §3º do art. 75 e dos §§ 2º e 3º do artigo 138 do Decreto nº. 79.094 de 5 de janeiro de 1977,
adota a seguinte Resolução de Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente, determino a sua publicação:
Art. 1º Instituir novas regras para a Terceirização de Etapas de Produção, de Análises de Controle de Qualidade e de Armazenamento de Medicamentos.
Das Definições
Art. 2º Para efeito desta resolução adotam-se as seguintes definições:
Empresa contratante: empresa que contrata serviços de terceiros, responsável por todos os aspectos legais e técnicos vinculados com o produto ou processo objeto da terceirização.
Empresa contratada: empresa que realiza o serviço de terceirização, co-responsável pelos aspectos técnicos e legais, inerentes à atividade objeto da terceirização.
Contrato de Terceirização: Documento cujo conteúdo é mutuamente acordado e controlado entre as partes estabelecendo claramente as atribuições e responsabilidades de contratante e contratado.
Controle de Qualidade: Conjunto de medidas destinadas a verificar a qualidade de cada lote de medicamentos, objetivando verificar se satisfazem as normas de atividade, pureza, eficácia e segurança.
Armazenamento: Guarda, manuseio e conservação segura de produtos farmacêuticos.
Fabricante: Detentor da Autorização de Funcionamento de Empresa (AFE) para fabricação de medicamentos expedida pelo órgão competente do Ministério da Saúde, conforme previsto na legislação sanitária vigente.
Produção: Todas as operações envolvidas no preparo de determinado produto farmacêutico, desde o recebimento dos materiais do almoxarifado, passando pelo processamento e embalagem, até a obtenção do produto terminado;
Produto Semi-elaborado: substância ou mistura de substâncias que requeira posteriores processos de produção, a fim de converter-se em produto a granel.
Produto a granel: Material processado que se encontra em sua forma definitiva, e que só requeira ser acondicionado ou embalado antes de converte-se em produto terminado. Os injetáveis na sua embalagem primária são considerados produto a granel.
Produto Acabado: Produto que tenha passado por todas as fases de produção e acondicionamento, pronto para venda.
Terceirização: é a prestação de serviços de terceiros para a execução de etapas de produção, análises de controle de qualidade ou armazenamento de produtos farmacêuticos.
Titular de Registro: Pessoa jurídica que possui registro de um produto, detentora de direitos sobre ele, responsável pelo produto até o consumidor final.
Disposições Gerais
Art. 3º Todos os estabelecimentos fabricantes, importadores, armazenadores e laboratórios de controle de qualidade de medicamentos, devem cumprir com as diretrizes e exigências sanitárias para a realização de Terceirização de Etapas de Produção, Análises de Controle de Qualidade ou Armazenamento de Medicamentos contidos nesta Resolução.
Parágrafo único. Em se tratando de empresas do mesmo grupo econômico (tidas como coligadas) dentro do território nacional, que possuam o mesmo sistema de qualidade, não se caracterizam terceirização as atividades realizadas entre si.
Art. 4º A contratada deve possuir instalações, equipamentos, conhecimento adequado, além de experiência e pessoal competente para desempenhar satisfatoriamente o serviço solicitado pelo contratante, atendendo os requisitos estabelecidos nos Regulamentos Técnicos correspondentes.
Art. 5º A contratante só poderá requerer da contratada a terceirização
de etapas de produção, controle de qualidade ou armazenamento de produtos farmacêuticos com registro vigente junto à autoridade sanitária no Brasil.
Parágrafo único. O registro previsto no caput deste artigo não se aplica no caso de produção de lotes piloto, produtos utilizados em pesquisa clínica e placebos, devidamente documentados de acordo com a legislação específica vigente.
Art. 6º Os estabelecimentos das empresas CONTRATANTE e CONTRATADA, devem cumprir com os regulamentos vigentes nos Estados Partes do Mercosul, bem como dispor da seguinte documentação:
a) Contrato entre a Empresa Titular de Registro de produtos farmacêuticos no Estado Parte Produtor e a Empresa Representante no Estado Parte Receptor.
b) Contar com os respectivos certificados de Boas Práticas de Fabricação.
Art. 7º Cada contrato de terceirização, deve definir com clareza as etapas de produção, as análises de controle de qualidade ou o armazenamento de medicamentos, assim como, qualquer aspecto técnico e operacional acordado a respeito do objeto do contrato.
Art. 8º As partes devem garantir o cumprimento das Boas Práticas de Fabricação, (Produção, Controle de Qualidade ou Armazenamento, conforme o caso) na execução do contrato.
Art. 9º A CONTRATADA não poderá sub-contratar, em todo ou em parte, o objeto do contrato.
Art. 10 A CONTRATANTE deve fornecer à CONTRATADA todas as informações necessárias para que a mesma realize as operações contratadas de acordo com o registro junto a autoridade sanitária competente, bem como qualquer outra exigência legal.
Art. 11 Os contratos firmados entre as partes deverão estar disponíveis a qualquer momento para apresentação às autoridades sanitárias.
Art. 12 Todas as alterações PÓS-REGISTRO DECORRENTES DE TERCEIRIZAÇÃO previstas na legislação em vigor deverão ser peticionadas à área de registro competente da ANVISA.
Das Responsabilidades
Art. 13 O contrato deve definir as responsabilidades e atribuições específicas do contratante e do contratado e deve ser assinado pelos respectivos representantes legais e responsáveis técnicos.
Art. 14 No contrato de terceirização de etapas da produção ou de controle de qualidade deve constar a forma pela qual a CONTRATANTE vai exercer sua responsabilidade quanto a aprovação de cada lote de produto para a venda ou quanto à emissão de certificado de análise de qualidade.
Art. 15 Em todos os casos a empresa CONTRATADA, é solidariamente responsável perante as autoridades sanitárias, juntamente com a contratante, pelos aspectos técnicos, operacionais e legais inerentes à atividade objeto da terceirização.
Art. 16 A CONTRATANTE deve assegurar que a CONTRATADA seja informada de qualquer problema associado ao produto, serviços ou ensaios, que possam pôr em risco a qualidade do produto, bem como as instalações da contratada, seus equipamentos, seu pessoal, demais materiais, ou outros produtos.
Art. 17 A responsabilidade do produto a ser liberado para consumo é do detentor do registro independente de alguma etapa da sua produção, controle de qualidade ou armazenamento ter sido efetuada em terceiros, porém a contratada é co-responsável no que lhe compete o objeto do contrato.
Da terceirização de etapas de produção
Art. 18 No caso de terceirização de etapas de produção a CONTRATANTE também deverá possuir Autorização de Funcionamento de Empresa para a atividade “fabricar”.
Art.19 A CONTRATANTE e a CONTRATADA devem assegurar que todos os materiais e produtos processados cumpram com suas especificações.
Art. 20 É vedada a terceirização de todas as etapas de produção de um mesmo medicamento, salvo nos casos em que a produção de formas farmacêuticas específicas necessite de tecnologias especiais na linha de produção, será permitida a terceirização de todas as etapas de produção, respeitando a proibição de terceirização de etapas da produção de todos os medicamento registrados da CONTRATANTE.
§1º. Nos casos de terceirização de todas as etapas de produção e controle de qualidade de um mesmo medicamento, a empresa contratante deve apresentar à área competente pelo registro de medicamentos na Autoridade Sanitária, a documentação prevista na legislação vigente.
§2º. A ANVISA disponibilizará quais são as formas farmacêuticas que serão consideradas específicas para a aplicação do caput deste artigo.
§3º. A empresa CONTRATANTE não será eximida da responsabilidade pelo Controle de Qualidade do produto, excetuando-se aquele inerente ao processo de produção.
Art. 21 A empresa CONTRATADA deve contar com laboratório de controle de qualidade próprio, devidamente equipado para realizar todos os controles necessários ao processo de produção.
Art. 22 É vedado à empresa Contratante terceirizar etapas de produção de todos os seus produtos registrados, bem como, terceirizar as etapas de produção de um mesmo produto com mais de uma CONTRATADA.
Parágrafo único. As etapas mencionadas no caput deste artigo não compreendem as etapas de embalagem.
Art. 23 Não será permitido terceirizar etapas da Produção ou parte do Controle de Qualidade concomitantemente do mesmo produto.
Art. 24 A terceirização de etapas de produção de produtos farmacêuticos implica na realização, pela contratada, dos controles em processo e da validação (validação de processo produtivo; validação de limpeza; validação de metodologia analítica) inerentes a cada atividade os quais devem estar devidamente registrados e documentados.
Parágrafo único. nos casos das validações mencionadas no caput deste artigo, a empresa CONTRATADA deve contar com o suporte técnico e/ou operacional da empresa CONTRATANTE ou de empresa especializada nessa atividade.
Art. 25 A contratada deve informar à CONTRATANTE sempre que houver produtos rejeitados (matérias primas, produtos intermediários, a granel e/ou produtos terminados).
Parágrafo único. A estocagem e o descarte dos produtos rejeitados mencionados no caput deste artigo são de responsabilidade da empresa contratante e devem observar os procedimentos por ela estabelecidos e documentados.
Da terceirização de Controle de Qualidade
Art. 26 Na terceirização de análises de controle de qualidade a CONTRATAda deve realizar a validação de métodos analíticos, nos casos onde o método utilizado não for farmacopêico.
Art. 27 É proibida a terceirização do “controle de processo” de forma dissociada da “produção”.
Art. 28 É vedado a terceirização do controle de qualidade de um mesmo produto com mais de uma contratada.
Art. 29 A terceirização do controle de qualidade de matérias-primas e produtos terminados somente será facultada nos seguintes casos:
I - quando a periculosidade ou o grau de complexidade da análise laboratorial tornar necessária a utilização de equipamentos ou recursos humanos altamente especializados;
II - quando a freqüência com a qual se efetuam certas análises seja tão baixa que se faça injustificável a aquisição de equipamentos de alto custo.
Parágrafo único. A empresa CONTRATANTE deverá justificar a terceirização das análises de Controle de Qualidade, bem como, a CONTRATADA deverá comprovar ser habilitada para tal.
Art. 30 A Contratada escolhida para realização de terceirização de Controle de Qualidade deve estar habilitada junto a REBLAS para os ensaios contratados ou quando se tratar de fabricante de medicamentos, a mesma deve estar na condição satisfatória e com inspeção atualizada.
Parágrafo único Para os estabelecimentos localizados nos demais Estados Partes do Mercosul, as empresas contratantes e contratadas devem cumprir com as Boas Práticas vigentes e contar com os respectivos certificados de cumprimento que corresponda.
Art. 31 É vedada a terceirização de controle de qualidade, às empresas que não disponham de laboratório de Controle de Qualidade próprio.
Da terceirização do Armazenamento
Art. 32 A empresa contratada para terceirização de armazenamento deverá possuir a Autorização de Funcionamento de Empresa vigente para esta atividade.
Art. 33 Na terceirização de armazenamento, os produtos farmacêuticos aprovados devem estar com o registro vigente junto à autoridade sanitária competente.
Parágrafo Único Somente será permitida a terceirização de armazenamento de produtos farmacêuticos liberados para a comercialização pela Garantia da Qualidade, ou setor equivalente, da parte contratante.
Art. 34 É vedada a terceirização de armazenamento às empresas que não disponham de local de armazenamento próprio.
Da Notificação de Terceirização
Art. 35. A empresa contratante deverá peticionar por meio de Notificação à ANVISA quando realizar contrato de terceirização de Etapas de Produção, Controle de Qualidade e/ou Armazenamento de Medicamentos.
§ 1º. A empresa deverá enviar para a ANVISA a seguinte documentação:
a) Formulário de Autorização de Terceirização (Fato Gerador: 7179) constante do site da Anvisa;
b) Taxa de vigilância sanitária.
§ 2º. A empresa deverá notificar à ANVISA 30(trinta) dias antes do início das atividades/serviços de terceirização.
§ 3º A ANVISA manifestará no prazo de 30 (trinta) dias quando as notificações de contrato de terceirização não atenderem integralmente o disposto neste regulamento. Neste caso, a referida notificação perderá a eficácia.
Art. 36 Na notificação deve constar claramente o(s) número(s) de registro(s), forma(s) farmacêutica(s), substância(s) ativa(s) dos medicamentos a serem terceirizados, conforme formulários presentes no site da ANVISA.
Parágrafo único. O número de registro previsto no caput deste artigo não se aplica no caso de produção de lotes piloto, produtos utilizados em pesquisa clínica e placebos, devidamente documentados de acordo com a legislação específica vigente.
Art. 37 Todas as etapas de produção, análises de controle de qualidade ou armazenamento a serem terceirizados devem estar claramente definidos no formulário de peticionamento, bem como as responsabilidades de cada empresa (Contratante e Contratada).
Art. 38 No momento da notificação a última inspeção sanitária da CONTRATANTE e da CONTRATADA deverão ter ocorrido há menos de 02 (dois) anos.
Art. 39 A empresa Contratada deve estar satisfatória no banco de dados da ANVISA ou com Certificado de Boas Práticas válido, no momento da notificação e durante toda a vigência do contrato para as linhas produtivas/classes terapêuticas peticionadas.
Parágrafo único. Caso a empresa contratada perca a condição de satisfatoriedade durante a vigência do contrato, este não será mais válido perante esta Autoridade Sanitária e uma nova notificação deverá ser peticionada após o restabelecimento da sua condição de satisfatoriedade.
Art. 40 Deve ser protocolada uma nova notificação sempre que ocorrerem as seguintes situações:
I. Alteração de empresa Contratada;
II. Alterações da empresa Contratante;
III. Inclusão ou exclusão de produtos e/ou apresentações;
IV. Alteração dos tipos de ensaios e/ou metodologia analítica;
V. Alterações de etapas da produção.
Parágrafo único. Não será necessário realizar renovação das petições vigentes, caso não haja alterações conforme descrito no caput deste artigo.
Art. 41 No caso de rescisão de Contratos de Terceirização de Etapas de Produção, Controle de Qualidade de Medicamentos ou de armazenamento de Medicamentos, a empresa contratante deve imediatamente comunicar a ANVISA.
Das Disposições finais
Art.42 Os contratos vigentes na data da publicação desta Resolução continuarão válidos, cabendo novo peticionamento somente na ocorrência de quaisquer das situações previstas no artigo 40.
Art. 43 As empresas que até o momento da publicação desta norma possuam terceirização de armazenamento (contratante e contratada) terão o prazo de 120 (cento e vinte) dias para adequar-se às exigências de que trata esta Resolução, a contar da data da sua publicação.
Art. 44 A inobservância do disposto nesta Resolução configura infração de natureza sanitária, sujeitando os infratores às penalidades previstas na legislação vigente.
Art. 45 Esta Resolução de Diretoria Colegiada entra em vigor na data de sua publicação.
Art. 46 Revogam-se as Portarias nº. 106, de 24 de julho de 1996 e a Portaria nº. 59, de 26 de abril de 1996.
DIRCEU RAPOSO DE MELLO

RECEITA A NÃO SER SEGUIDA (Medicamento Abortivo)

RECEITA A NÃO SER SEGUIDA (Medicamento Abortivo)
Atendentes de farmácia na Taquara, Jacarepaguá, vendem remédio afirmando ser abortivo. Medicamento fornecido, na verdade, não leva ao aborto, mas pode provocar anomalias no feto. Rio - O perigo da venda ilegal de medicamentos considerados abortivos não se limita às ruas, onde o Cytotec, remédio abortivo proibido no País, pode ser comprado, como O DIA mostrou ontem. Pior: mesmo em farmácias, quem deveria alertar para os riscos acaba fornecendo supostas soluções que ameaçam mulheres que desejam interromper a gravidez. Com uma câmera escondida, equipe de O DIA flagrou um vendedor de uma farmácia em Jacarepaguá recomendando o uso de um remédio supostamente abortivo. O medicamento, segundo a bula, é contra-indicado para grávidas no primeiro trimestre de gestação. O produto não provoca aborto, mas pode causar anormalidades genitais no feto. Não foi essa, no entanto, a informação que a “cliente” recebeu. “Não é tão forte como esse outro (o Cytotec), mas é uma tentativa. Todo dia, toma um comprimido. E para resolver tem que vir a menstruação. Se não vier é porque não resolveu”, disse o vendedor B. Na véspera, outro atendente também havia vendido o remédio. B. forneceu uma caixa de medicamento — um hormônio usado no tratamento de sangramento uterino devido a desequilíbrio hormonal e para reposição hormonal — com tarja vermelha e que, portanto, só poderia ser vendido com prescrição médica. Ao ser perguntado se havia riscos, ele foi enfático. “Não”, disse. “É coisa mais leve (comparando com o Cytotec). Às vezes, em certos casos, resolve”, afirmou. O vendedor admitiu ainda que poderia obter Cytotec. Segundo B., o medicamento, que tem fabricação e venda proibidas no Brasil, seria repassado por uma clínica em Copacabana. O produto, no entanto, não estava disponível na farmácia. “Só daqui a 20 dias talvez deva chegar alguma coisa. Mas ele também não confirmou certo, não. Quanto tempo tem?”, questionou. Ao ouvir da “cliente” que ela procurava o abortivo para uma amiga com quase três meses de gravidez, B. ofereceu o outro remédio e sugeriu ainda que ela procurasse um médico em Madureira para “solucionar o problema de vez”. “É de confiança. Resolve na hora. Liga para cá às 18h que meu irmão tem o endereço. Antigamente, ficava aqui o cartão. Não sei onde ele colocou”, afirmou. Alternativas arriscadas como essa deixam traumas. Há 12 anos, Cláudia, 27, fez um aborto: “Engravidei no início da minha vida sexual. Minha mãe me levou num homem que acho que era médico. Ele atendia na Rocinha, num lugar que oficialmente era consultório dentário. Não gosto de lembrar. Acho que ninguém deve passar por isso”. No Brasil, o aborto é permitido apenas quando a gestação é resultado de estupro ou causa risco de vida. Em casos de anencefalia, (feto sem cérebro), depende de autorização judicial. MAIOR DRAMA ENVOLVE ADOLESCENTES - Um quarto das adolescentes que tiveram filhos em hospitais públicos e privados do Rio, em 2001, tinha tentado abortar a criança, segundo pesquisa da Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz). Durante o levantamento, foram entrevistadas 10 mil mulheres com idade entre 12 e 50 anos, nas primeiras 48 horas após o parto. A pesquisa mostrou ainda que, entre as mulheres que tiveram seus filhos nos hospitais do Sistema Único de Saúde (SUS) ou conveniados, 7% das entrevistadas admitiram ter tentado abortar a criança que havia nascido. Já entre as mães que tiveram seus bebês na rede privada, o índice verificado caiu para 1%. “Os números são muito altos e é preciso ressaltar que eles se referem a tentativas frustradas de aborto. Ou seja, o número de quem faz aborto é maior do que 7% entre as atendidas na rede pública e maior do que 1% na rede privada”, diz a médica e pesquisadora Maria do Carmo Leal, da Escola Nacional de Saúde Pública da Fiocruz. Para ela, a diferença entre os índices nas redes pública e privada se deve não ao menor número de abortos, mas ao insucesso. Ela acredita que, na rede privada, quem não quis ter o filho tentou o aborto e conseguiu porque pôde pagar por melhores condições. “Já aquelas que freqüentam o SUS têm menos recursos e, apesar de tentar abortar, nem sempre conseguem. Para quem tem condição de pagar, o aborto é proibido, mas as casas de aborto existem. Já aquelas de classe social mais baixa, ficam à mercê de compra de Cytotec no mercado negro, usam objetos para provocar o aborto ou se arriscam em aborteiras. Quando a mulher é pobre, a situação é mais dramática, e a sociedade brasileira tem que olhar para isso”, diz Maria. Foi o que ocorreu com Ana (nome fictício), 29 anos. “Fui numa ‘curiosa’ (aborteira) e paguei dois salários mínimos. Ela nem usou anestesia. Várias pessoas que conheço também abortaram com ela. Tive hemorragia a noite toda”, lembra Ana, com lágrimas nos olhos. A pesquisadora defende educação sexual para as adolescentes e o direito de a mulher optar pelo aborto. “O aborto é o último recurso, mas quando a mulher precisar, acho que deve caber a ela decidir. E que esse direito, de fazer aborto com segurança, seja para todas as classes sociais”. - Pâmela Oliveira - Fonte: O DIA 16/04 - Atendentes de farmácia na Taquara, Jacarepaguá, vendem remédio afirmando ser abortivo. Medicamento fornecido, na verdade, não leva ao aborto, mas pode provocar anomalias no feto. Rio - O perigo da venda ilegal de medicamentos considerados abortivos não se limita às ruas, onde o Cytotec, remédio abortivo proibido no País, pode ser comprado, como O DIA mostrou ontem. Pior: mesmo em farmácias, quem deveria alertar para os riscos acaba fornecendo supostas soluções que ameaçam mulheres que desejam interromper a gravidez. Com uma câmera escondida, equipe de O DIA flagrou um vendedor de uma farmácia em Jacarepaguá recomendando o uso de um remédio supostamente abortivo. O medicamento, segundo a bula, é contra-indicado para grávidas no primeiro trimestre de gestação. O produto não provoca aborto, mas pode causar anormalidades genitais no feto. Não foi essa, no entanto, a informação que a “cliente” recebeu. “Não é tão forte como esse outro (o Cytotec), mas é uma tentativa. Todo dia, toma um comprimido. E para resolver tem que vir a menstruação. Se não vier é porque não resolveu”, disse o vendedor B. Na véspera, outro atendente também havia vendido o remédio. B. forneceu uma caixa de medicamento — um hormônio usado no tratamento de sangramento uterino devido a desequilíbrio hormonal e para reposição hormonal — com tarja vermelha e que, portanto, só poderia ser vendido com prescrição médica. Ao ser perguntado se havia riscos, ele foi enfático. “Não”, disse. “É coisa mais leve (comparando com o Cytotec). Às vezes, em certos casos, resolve”, afirmou. O vendedor admitiu ainda que poderia obter Cytotec. Segundo B., o medicamento, que tem fabricação e venda proibidas no Brasil, seria repassado por uma clínica em Copacabana. O produto, no entanto, não estava disponível na farmácia. “Só daqui a 20 dias talvez deva chegar alguma coisa. Mas ele também não confirmou certo, não. Quanto tempo tem?”, questionou. Ao ouvir da “cliente” que ela procurava o abortivo para uma amiga com quase três meses de gravidez, B. ofereceu o outro remédio e sugeriu ainda que ela procurasse um médico em Madureira para “solucionar o problema de vez”. “É de confiança. Resolve na hora. Liga para cá às 18h que meu irmão tem o endereço. Antigamente, ficava aqui o cartão. Não sei onde ele colocou”, afirmou. Alternativas arriscadas como essa deixam traumas. Há 12 anos, Cláudia, 27, fez um aborto: “Engravidei no início da minha vida sexual. Minha mãe me levou num homem que acho que era médico. Ele atendia na Rocinha, num lugar que oficialmente era consultório dentário. Não gosto de lembrar. Acho que ninguém deve passar por isso”. No Brasil, o aborto é permitido apenas quando a gestação é resultado de estupro ou causa risco de vida. Em casos de anencefalia, (feto sem cérebro), depende de autorização judicial. MAIOR DRAMA ENVOLVE ADOLESCENTES - Um quarto das adolescentes que tiveram filhos em hospitais públicos e privados do Rio, em 2001, tinha tentado abortar a criança, segundo pesquisa da Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz). Durante o levantamento, foram entrevistadas 10 mil mulheres com idade entre 12 e 50 anos, nas primeiras 48 horas após o parto. A pesquisa mostrou ainda que, entre as mulheres que tiveram seus filhos nos hospitais do Sistema Único de Saúde (SUS) ou conveniados, 7% das entrevistadas admitiram ter tentado abortar a criança que havia nascido. Já entre as mães que tiveram seus bebês na rede privada, o índice verificado caiu para 1%. “Os números são muito altos e é preciso ressaltar que eles se referem a tentativas frustradas de aborto. Ou seja, o número de quem faz aborto é maior do que 7% entre as atendidas na rede pública e maior do que 1% na rede privada”, diz a médica e pesquisadora Maria do Carmo Leal, da Escola Nacional de Saúde Pública da Fiocruz. Para ela, a diferença entre os índices nas redes pública e privada se deve não ao menor número de abortos, mas ao insucesso. Ela acredita que, na rede privada, quem não quis ter o filho tentou o aborto e conseguiu porque pôde pagar por melhores condições. “Já aquelas que freqüentam o SUS têm menos recursos e, apesar de tentar abortar, nem sempre conseguem. Para quem tem condição de pagar, o aborto é proibido, mas as casas de aborto existem. Já aquelas de classe social mais baixa, ficam à mercê de compra de Cytotec no mercado negro, usam objetos para provocar o aborto ou se arriscam em aborteiras. Quando a mulher é pobre, a situação é mais dramática, e a sociedade brasileira tem que olhar para isso”, diz Maria. Foi o que ocorreu com Ana (nome fictício), 29 anos. “Fui numa ‘curiosa’ (aborteira) e paguei dois salários mínimos. Ela nem usou anestesia. Várias pessoas que conheço também abortaram com ela. Tive hemorragia a noite toda”, lembra Ana, com lágrimas nos olhos. A pesquisadora defende educação sexual para as adolescentes e o direito de a mulher optar pelo aborto. “O aborto é o último recurso, mas quando a mulher precisar, acho que deve caber a ela decidir. E que esse direito, de fazer aborto com segurança, seja para todas as classes sociais”. - Pâmela Oliveira - Fonte: O DIA