| H | á mais de cem anos um inglês |
desenvolveu
um meio de administrar medicamentos na forma de comprimidos. Naquele
tempo o processo era artesanal, mas científico, e com facilidade agradou
os pacientes, pois mascarava, ou reduzia de maneira considerável
sabores, quando comparados aos métodos de elaboração tradicionais.
Cientistas
e pesquisadores se interessaram e novas vantagens foram sendo
identificadas no desenvolvimento e na produção de medicamentos na forma
de comprimidos. Entre as novidades estava que fármacos preparados na
forma sólida mantinham por maior tempo certas características de
preservação (estabilidade) e liberação do fármaco, e permitiam uma
produção em certa escala, alterando as indicações de prescrição,
reduzindo a necessidade do retorno do paciente e aumentando os
intervalos de administração.
Obviamente estes aspectos assumiram
relevância e de alguma forma contribuíram no desenvolvimento da
sociedade moderna. Hoje a administração na forma de comprimido é a mais
freqüente e aceita pela população.
Uma das presenças
profissionais mais influentes na minha carreira e que tem larga
experiência na produção de sólidos dizia humildemente que não sabia
fazer um comprimido, querendo demonstrar, e me convencer, o quanto
complexo seria este aprendizado.
Este ponto de vista era
compartilhado por muitos estudiosos que, com apoio financeiro de grandes
empresas, passaram a desenvolver excipientes e princípios ativos
modificados, com características físico-químicas específicas
(granulometria, densidade, fluidez e reatividade, por exemplo), e de
custo adequado para a fabricação de medicamentos sólidos, criando
vantagens relacionadas à facilidade de mistura, homogeneidade,
estabilidade e reprodutibilidade de processo. Paralelamente, novas
tecnologias de produção (para os processos de identificação de
materiais, de pesagem, de granulação, compressão e revestimento) foram
desenvolvidas, resultando em processos de elevado nível de eficiência e
produtividade, o que exigiu também o aprimoramento e a qualificação de
pessoal.
As normas de Boas Práticas de Fabricação
(BPF) definem os critérios da produção com os seguintes objetivos:
Padronização;
Reprodutibilidade.
Para
se obter a reprodutibilidade de processos, as tarefas produtivas devem
ser executadas de forma padronizada. Dentro do contexto de BPF isto
significa cumprir com os requisitos de qualidade, garantindo resultados
dentro de especificações. A padronização das tarefas
define-se por meio da execução da Validação do
Processo, em que se especificam os parâmetros que serão rigorosamente
cumpridos durante a rotina de produção.
Na produção de sólidos, o
processo de compressão é uma etapa posterior ao processo de granulação
ou mistura de pós; então se pode dizer que a formulação de comprimidos
está diretamente relacionada ao desenvolvimento farmacotécnico do
granulado (seleção e concentração dos componentes na fórmula e da
tecnologia aplicada para o processo).
Independente dos processos e
equipamentos utilizados para se promover uma mistura ou granulação dos
pós, o resultado deve ser avaliado quanto à uniformidade do produto
final.
Classificação de processos de produção de sólidos:
Mistura simples - por meio de agentes que permitem a compressão direta;
Granulação via seca - obtida a partir de pré-compressão ou compactação;
Granulação via úmida - obtida a partir de solução granulante e secagem.
Para
se ter melhor compreensão sobre os processos e tecnologias de
granulação, eu recomendo a leitura da Revista Fármacos e Medicamentos,
número 32, janeiro/fevereiro 2005, artigo elaborado por Nilce Tomokane.
O granulado precisa adquirir certas características que vamos denominar de “características compressíveis”.
Obter granulado com características compressíveis significa apresentar:
Resistência frente a ações destrutivas. Por exemplo: processo de
tamisação ou peneiramento, processos de mistura ou alimentação na
compressora;
Uniformidade no tamanho das partículas, com os seguintes impactos no processo:
- Menor aderência nos punções; - Menor tendência de capping ou “descabeçamento” do comprimido;
- Menor risco para o operador frente à exposição ao produto.
Densidade adequada do granulado - importante quando consideramos o
enchimento das câmaras de compressão que definem o peso do comprimido;
Fluidez satisfatória, permitindo a transferência constante de material durante todo o processo de compressão;
Compatibilidade com a tecnologia empregada: observa-se na prática que
um produto apresenta melhor desempenho em determinado equipamento,
necessitando de ajustes (granulometria, por exemplo) quando transferidos
para outra;
Umidade adequada para agregação das partículas, no cumprimento das especificações físico-químicas.
A
compressão é realizada em máquinas circulares, geralmente cabinadas,
para cumprir requisitos de qualidade e segurança, e o processo ocorre
com auxílio de punções (inferiores e superiores), matrizes, guias e
rolos compressores. Equipamentos modernos apresentam a parte funcional
(onde ocorre a alimentação do pó/ granulado e compressão) separada da
parte mecânica (porção inferior da máquina), permitindo que
interferências de manutenção, quando ocorrerem durante o processo de
compressão, aconteçam mantendo as condições de boas práticas, com o
granulado isolado em compartimento protegido.
Para a lubrificação das compressoras são empregados óleos e graxas específicos com grau alimentício.
As máquinas compressoras podem apresentar uma estação de trabalho,
Manufatura identificada visualmente por ter apenas uma calha
de saída ou duas estações de trabalho, com duas calhas de saída. Estas
últimas têm capacidade produtiva, podemos considerar, duplicadas quando
comparada à de uma única estação, e os ajustes de processo são
independentes, como se fossem duas máquinas separadas. A qualificação de
mãode-obra é um dos itens mais importantes para garantir a boa
performance do processo de fabricação de comprimidos; deve estar
comprometida e qualificada para limpar, montar, operar e controlar o
processo, corrigindo eventuais falhas para garantir a qualidade do
produto.
Tecnologia de comprimidos – processo de compressão
No processo de compressão podemos definir 3 fases: 1. Alimentação; 2. Compressão; 3. Ejeção ou expulsão.
Alimentação
O pó/granulado flui do funil de alimentação e enche a câmara formada
pela matriz e pelo punção inferior, denominada de câmara de compressão.
A
partir do ajuste do punção inferior se define o peso do comprimido. A
distribuição do granulado é feita através da grade de distribuição, que
deve ser ajustada de maneira que seja possível passar um calibre entre
ela e o platô (geralmente se aplica 0,15 m). Este espaço é suficiente
para evitar que o pó/ granulado passe e para que não haja atrito entre a
grade e o platô.
O processo de transferência de pó/ granulado ao funil de alimentação da compressora pode ser realizado:
Manualmente, com auxílio de conchas.
Este
processo depende da atenção e acompanhamento permanente do operador,
que observa o nível de granulado no funil para promover o abastecimento.
Para evitar variações é importante definir o nível mínimo de
pó/granulado no funil, alimentando-o de forma que o pó/granulado não
fique compactado, faz-se a transferência lenta e circular preenchendo
toda a superfície interna do funil. Quando adotado deve existir
recursos adequados como escada e plataforma para aliviar o esforço
físico. Devido à dispersão de pó ocasionada, as normas de segurança
devem ser bem avaliadas (presença de coifa de exaustão e máscaras
apropriadas para proteção contra pós);
Por gravidade, com a
instalação de recipientes sobre o funil da máquina. Criam um sistema
fechado com o mínimo de risco para o operador e para o produto. Exigem
que a sala de compressão tenha pé direito adequado para elevação do
recipiente com auxílio de empilhadeira ou coluna. É comum a alimentação
por meio de mezaninos, tendo-se que adotar critérios específicos de
conferência e transferência do material para o piso superior (evitar
erros) e sistema de funil (acoplamentos) que permita a remoção total
para limpeza;
Sistema a vácuo. Exige uso de mangueiras e
filtros dedicados por produto. Criam um sistema fechado com o mínimo de
risco para o operador e para o produto. Alguns produtos sofrem separação
física (pós e granulados) quando transferidos por vácuo; é importante
avaliar o produto antes de adotar este processo.
Compressão
Por
meio de rolos compressores, os punções compactam o granulado formando o
comprimido. A força de compressão define a dureza e a espessura do
comprimido. Resultados de desintegração e dissolução de comprimidos
também estão associados à força de compressão aplicada nesta fase.
Máquinas
compressoras dispõem de dispositivo de pré-compressão (rolete auxiliar
no processo de compressão), que realiza o primeiro impacto de formação
do comprimido, entretanto com força bastante aliviada, com objetivo de
eliminar o ar agregado ao granulado e assim garantir o cumprimento de
requisitos das variáveis físicas do comprimido; por exemplo
friabilidade.
A zona de compressão (porção da matriz em que
ocorre a compressão) pode ser alterada por meio do ajuste de penetração
dos punções. Tal dispositivo permite o reaproveitamento da matriz e é um
dos recursos utilizados na solução de problemas de variáveis físicas do
comprimido.
Ejeção
ou expulsão Através de guias o punção inferior sobe ao nível da mesa ou
platô ejetando/expulsando o comprimido. Com auxílio de um raspador, o
comprimido se desloca e é lançado para fora da máquina.
Após
expulsos, os comprimidos são conduzidos através de calhas, para sistemas
desempoeiradores e detectores de metal, daí para os recipientes de
acondicionamento.
Equipamentos sofisticados, com controle de
processo automático, têm instalado na calha de descarga canais que
selecionam os comprimidos cujas especificações são atendidas daqueles
que não as cumpriram durante o processo.
Tecnologia de comprimidos – regulagem de máquina
Regular
a máquina significa ajustá-la com objetivo de que o pó/granulado se
comprima e adquira, nesta forma, características físicas importantes
para que o medicamento seja seguro e eficaz.
Ajuste de peso;
Ajuste de dureza;
Ajuste de espessura;
Ajuste
de peso O peso é determinado pela massa de pó/ granulado que ocupa a
câmara de compressão, formada pelo punção inferior e matriz.
O
aumento ou diminuição da câmara de compressão depende da regulagem do
punção inferior, que é feita por meio do nivelador de pó.
A estação de altura de enchimento da compressora é formada por: Punção inferior;
Estação dosadora ou guia do nivelador de pó;
Dispositivo de ajuste da estação dosadora.
O
ajuste inicial deve ser feito com o mínimo de pressão na máquina, ou
seja, aquela capaz de produzir fraca compactação do granulado, o
suficiente para que o comprimido possa ser transferido até a balança sem
esfarelar.
Ajuste
de dureza A regulagem de dureza deve ser feita gradualmente depois de
acertado o peso do comprimido e movendo-se a máquina manualmente ou em
baixa velocidade.
A dureza é ajustada por meio do dispositivo de
pressão, que determina a posição do rolo compressor inferior, e garante
maior ou menor intensidade de pressão aplicada ao pó/granulado, e
conseqüentemente maior ou menor dureza ao comprimido.
O
comprimido deve apresentar dureza adequada, pretendendo-se assim evitar
interferências no tempo de desintegração e no teste de dissolução.
Pressões excessivas de compressão comprometem a máquina, causando sua
fadiga.
Questões relacionadas à porosidade de comprimidos estão
diretamente relacionadas com a força de compressão e densidade aparente
do granulado.
Ajuste de espessura A espessura está diretamente
relacionada com a pressão exercida na compressão, sendo assim definida
juntamente com o ajuste de dureza.
A densidade aparente do
granulado interfere na espessura ou altura dos comprimidos, desta forma
poderemos ter necessidade de ajuste de altura entre lotes de mesmo
produto.
Ajuste de desintegração Comprimidos devem desintegrar-se
totalmente de acordo com o tempo e o meio (água, solução para avaliação
de desintegração gástrica ou entérica) especificados no processo.
Ajustados
o peso e a dureza do comprimido, avalie seu tempo de desintegração;
ajuste a desintegração inicialmente reduzindo a pressão de compressão,
sem contudo comprometer as especificações de dureza.
Tecnologia de comprimidos – características de comprimidos
Um comprimido tem de ser: puro, seguro e eficaz.
O
cumprimento de normas e instruções descritas nos Procedimentos
Operacionais Padrão, nas Fichas de Fabricação e nos Manuais Técnicos de
Análise do Controle da Qualidade, associados à qualificação dos
colaboradores envolvidos nestes itens, garantem o teor e a eficácia do
produto. A qualidade do comprimido é resultado do cumprimento de várias
operações que, coordenadas, garantem características adequadas para que
o comprimido seja eficaz : Químicas (pureza e teor);
Microbiológicas (pureza);
Físicas (peso, dureza, friabilidade, desintegração e dissolução).
As
características químicas são garantidas a partir de controles que
evitam contaminações, garantindo a pureza e a segurança do produto.
As
características de qualidade microbiológicas dependem principalmente da
aplicação de normas que envolvem a higiene e a qualificação pessoal,
instalações adequadas e utilidades, condições de armazenamento de
matériasprimas e produtos, e a validação de procedimentos de limpeza e
de processo.
Variáveis físicas de comprimidos Peso;
As variáveis físicas são definidas a partir da formulação do produto e garantem:
Rigidez suficiente para que o comprimido apresente-se íntegro no
acondicionamento e nos processos posteriores, portanto que ele tenha
resistência física;
Que o comprimido desagregue e dissolva o princípio ativo em tempo e local certos para produzir sua ação terapêutica.
Com
exceção do teste de dissolução, as variáveis físicas de peso, dureza,
desintegração, friabilidade e espessura são controladas durante o
processo de compressão a partir de especificações constantes na
documentação de produção.
Em tempos regulares, o operador recolhe
uma amostra suficiente para realizar os testes, e registra os
resultados em formulários denominados de Controle em Processo –
Compressão.
Caberá ao operador da máquina realizar ajustes
durante o processo, a fim de que o produto cumpra as especificações
físicas. Tais especificações encontram-se descritas na documentação do
lote do produto.
Multitest® e Farmatest® determinam, com uma
única amostra, testes de peso, diâmetro, espessura e dureza, e seus
resultados ficam registrados no banco de dados do computador, podendo
ser acessados pelos colaboradores da produção e do controle de
qualidade.
Manufatura
Circuitos
sofisticados que interligam aparelhos de controle à compressora
promovem ajustes automáticos de parâmetros e promove ajuste corretivo
quando observa desvio de processo.
Classificação dos testes
físicos Testes destrutivos (dureza, friabilidade, desintegração,
dissolução): são testes que provocam alteração na forma do comprimido
por desgaste, quebra ou desagregação;
Testes não destrutivos (peso, diâmetro, espessura): o comprimido mantém sua forma após o teste.
Peso
O peso do comprimido garante ao produto a dose terapêutica e, portanto,
a sua eficácia no tratamento. Pesos em desacordo com as especificações
são perigosos, uma vez que geram:
Menor dosagem - o comprimido não produz a ação terapêutica esperada, interferindo no tratamento;
Maior
dosagem - todo medicamento apresenta efeitos colaterais; a
super-dosagem acelera o aparecimento destes efeitos e causam mal estar
ao paciente. É caracterizada como intoxicação medicamentosa, e causa
muitas vezes complicações sérias no estado geral do paciente.
Para
se determinar a massa de comprimido, utiliza-se balanças
semi-analíticas, que por serem aparelhos que apresentam mecanismos
sensíveis, devem ser manuseadas com certos cuidados: não se deve
pesar comprimidos diretamente no prato da balança, use papel ou
recipiente adequado; sempre fazendo a tara antes de realizar a pesagem;
instalar a balança em local seguro, que apresente pouca vibração
(geralmente os balcões em que se instalam as balanças apresentam
dispositivos de amortização de vibrações provenientes do chão e parede);
a balança deve ser mantida limpa, evitando-se o uso de água e
reagentes químicos; aconselha-se usar flanela limpa e pincel de cerdas
sintéticas macias; antes de ligar a balança, confira sua voltagem com a
tomada na qual será ligada.
Para que a balança funcione
adequadamente também é necessário que ela esteja nivelada, que seja
calibrada periodicamente e que esteja sempre limpa.
Dureza Dureza é um teste que determina a resistência mecânica do comprimido ao esmagamento.
O
aparelho para medir a dureza é denominado de durômetro. Este aparelho
submete o comprimido a uma pressão diametral até o ponto de quebrá-lo. A
força para quebrar o comprimido/núcleo é convertida em: unidade strong
cobb (USC), Newton (N) ou quilograma força (Kgf) e é registrada no
mostrador do aparelho.
A dureza em comprimido é importante, pois
garante a integridade física do comprimido, permitindo que ele suporte
os choques mecânicos nos processos de revestimento, drageamento,
envelopamento, emblistagem, embalagem e transporte.
Os limites de
dureza são especificados de acordo com o diâmetro e o peso do
comprimido, e se referem à resistência mínima para que seja retirado da
embalagem (strip ou blíster) sem se quebrar, garantindo o aspecto e a
dosagem do comprimido.
Friabilidade O teste de friabilidade permite avaliar a resistência dos comprimidos ao atrito
mecânico, garantindo que se manterão íntegros
durante os processos de acondicionamento, revestimento, envelopamento,
emblistagem e transporte.
O teste é realizado em aparelho
denominado de friabilômetro que lança os comprimidos em queda livre,
repetidas vezes, durante o movimento giratório do disco, a uma
velocidade de 20 rpm. O friabilômetro deve atender as especificações de
fabricação que se encontram detalhadas na Farmacopéia.
Espessura A
espessura é importante, principalmente para o processo de embalagem,
onde variações excessivas na altura dos comprimidos/ comprimidos
revestidos/drágeas comprometem o desempenho do processo por
encavalamento ou obstrução das guias da emblistadeira.
É realizado com auxílio de paquímetro ou micrômetro devidamente calibrados.
De
uma forma bastante interessante, é possível identificar falhas no
processo de compressão por meio da avaliação da espessura, por exemplo:
Comprimidos mais baixos que os demais podem apresentar dureza excessiva, o que pode comprometer seu tempo de desintegração;
Comprimidos mais baixos que os demais podem apresentar peso menor, comprometendo a dose (teor);
Comprimidos mais altos que os demais podem apresentar dureza mais baixa, sendo mais friáveis e porosos;
Comprimidos mais altos que os demais podem apresentar peso maior, produzindo super-dosagem.
Por este motivo, comprimidos de um mesmo lote devem apresentar variações mínimas de espessura.
Desintegração O teste de desintegração por muito tempo esteve associado aos conceitos que hoje definem o teste de dissolução.
Este
teste se baseia na determinação de tempo em que um comprimido se desfaz
em meio aquoso aquecido a 37°C, num sistema em movimento (ascendente e
descendente), pretendendo produzir os mesmos efeitos sofridos pelo
comprimido após ser ingerido e no trajeto boca, estômago e intestino.
O
aparelho de desintegração e seus acessórios devem atender as
especificações de fabricação que se encontram detalhadas na farmacopéia.
Importante saber: O teste é concluído a partir da observação
visual da desagregação completa da forma sólida; equipamentos mais
sofisticados apresentam circuito de contato eletromagnético que registra
o final do teste;
Comprimidos com tempo de desintegração adequado não necessariamente apresentam dissolução satisfatória;
Manufatura
Comprimidos que não desintegram podem ser eliminados da forma como foram ingeridos, não produzindo o efeito esperado.
Dissolução
O teste de dissolução é realizado em laboratório pelo controle de
qualidade, no equipamento denominado de Aparelho de Dissolução.
As
especificações deste teste estão descritas na Farmacopéia, que define
também a porcentagem mínima de princípio ativo que cada produto deve
apresentar dissolvido num determinado intervalo de tempo.
Com
base nos resultados obtidos in vitro, se estima a capacidade de um
produto sólido liberar seu princípio ativo no organismo, ser absorvido e
produzir o efeito terapêutico esperado.
Interferentes da dissolução: Formulação;
Conclusão
As
tecnologias aplicadas na produção de medicamentos na forma de
comprimidos, sejam elas de materiais ou equipamentos e sistemas de
controle, têm, portanto, contribuído para melhorar o desempenho do
processo de fabricação em concordância com as exigências de qualidade
(pureza, segurança e eficácia) e custos. Fazer um comprimido ficou mais
fácil, não ficou?
