Hepatites
· Conjunto de alterações necróticas e inflamatórias que
acometem o fígado de modo difuso e heterogêneo (quase todos os lóbulos hepáticos estarão
comprometidos, em maior ou menor intensidade)
· Essas alterações se expressam clínica e/ou laboratorialmente (alguns
casos são definidos apenas no laboratório).
· Principais causas :
· Infecções
virais
· Tóxico-medicamentosas
· Distúrbios auto-imunes e metabólicos
· Formas clínicas :
· Aguda : anictérica (maioria) ou ictérica; um dos subtipos da ictérica é a
fulminante.
· Crônica : sem ou com progressão para cirrose; a maioria das hepatites crônicas NÃO
progride para cirrose.
Hepatites virais
· A causa mais comum de hepatites é VIRAL; há também as
hepatites tóxico-medicamentosas, auto-imunes e causadas por distúrbios
metabólicos. No mundo, ainda é mais comum a hepatite B.
· Para o organismo só há uma maneira de destruir o vírus
que já infectou o hepatócito: eliminar o hepatócito infectado(necrose ou
apoptose)! Está iniciada a hepatite.
HAV
· Hepatite A = Aguda!
· Vírus de fita única RNA e transmissão fecal-oral
· Infecção geralmente oligo ou assintomática e autolimitada
· Maioria dos casos cursa sem
clínica, ou é subclínico (sintomas de gripe, dor abdominal difusa,...)
· Mais comum em crianças
· Não causa hepatite crônica!
HBV
· Região norte = principal
· Fita dupla de DNA e transmissão parenteral
· Dentro da transmissão
parenteral, a mais importante nesse caso é a sanguínea (risco para usuários de
drogas endovenosas, receptores de sangue, profissionais da saúde)
· Transmissão vertical
acontece nas áreas de alta prevalência
· Transmissão sexual não é tão
importante, mas pode acontecer.
· AgHBs = primeiro marcador de
infecção; quem foi imunizado apresente esse antígeno.
· AgHBc = indicador de
replicação viral ATIVA.
· Maioria das infecções é oligossintomática : 70%
§
Pode haver hepatite fulminante mas é rara (< 1%)
·
Maioria evolui
para cura : até 85%
§ Mas há
cronificação, principalmente
nas áreas endêmicas
·
10 a 15% cronificam,
mas mesmo dentro dessa população que cronificou, a cura é mais “fácil” do que a
da hepatite C.
HCV
· Hepatite C = Crônica!
· Fita única RNA e transmissão parenteral (sangue: usuários de drogas EV,
receptores de sangue – transfusão e hemodiálise -, profissionais da saúde;
transmissões vertical e sexual são mais raras).
· Genoma instável por isso difícil produção de vacina
§
Principais genótipos
no Brasil : 1 (70%) e 3 (28%);
§
O genótipo 1 é o pior
de todos; o genótipo 2 é o que responde melhor ao tratamento, mas representa
apenas 2% dos genótipos no Brasil.
§
Realização de PCR
qualitativo (para identificar o genótipo) e quantitativo (para analisar se o
tratamento está realmente diminuindo a carga viral).
§
A escolha do
tratamento depende do genótipo do vírus.
· Maioria das infecções assintomática : 85%
§
Infecção aguda
geralmente não detectada
· Notório pela
cronificação : até 85%
§
Progressão para cirrose: 20 – 30%
· Cirrose por hepatite C é a principal causa de
transplantes nos países desenvolvidos.
· Cura espontânea é muito rara.
hdv
· Precisa da cápsula do HBV, e, portanto, da infecção
prévia pelo vírus da hepatite B. Consequentemente, também é mais comum na
região Norte.
· Fita única RNA
e transmissão parenteral
· Infecção
apenas se encapsulado por AgHBs
§
Co-infecção ou superinfecção
§ Piora ou reativa hepatite B
Hepatite aguda
O
que define NÃO é a presença de macrófagos.
As
lesões necróticas e inflamatórias predominam no lóbulo
hepático, ou seja, “tudo o que não é espaço porta”. É uma “doença
parenquimatosa”.
Características Histológicas
·
Balonização: degeneração hidrópica de hepatócitos;
hepatócitos ficam com aspecto de balão, devido à desregulação da bomba,
causando degeneração hidrópica (entrada de água na célula). A balonização NÃO é exclusiva da hepatite viral.
·
Focos de necrose lítica de hepatócitos
Necrose focal:
agregados de macrófagos e linfócitos após a ruptura dos hepatócitos
balonizados. É uma necrose lítica, individual... hepatócitos ao redor regeneram
e na maioria dos casos o órgão se recompõe normalmente em algumas semanas.
· Corpúsculos de Councilman : Os hepatócitos também podem sofrer apoptose mediada por linfócitos T
citotóxicos, gerando Corpúsculos de Councilman (que nada mais são do que os
hepatócitos apoptóticos)
· Hiperplasia de
células de Kupffer (especialmente quando há muita necrose, as células de Kupffer ficam
hiperplasiadas)
·
Pode haver colestase (parada de excreção de
bilirrubina) e reação ductular (ductos
proliferam para tentar compensar essa estase de bile); formas mais graves, que
cursam com icterícia.
· Se grave: necrose
em ponte (quando as necroses focais
confluem e conectam lóbulos adjacentes, formam a necrose em ponte).
Hepatite crônica
·
Persistência de
elevação sérica de transaminases ou de marcadores de replicação viral
por pelo menos 6 meses; isso já define hepatite crônica, mesmo que
não haja alterações no órgão.
·
Predominam as lesões portais
e periportais.
·
Necessária biópsia em
todos os pacientes antes do início do tratamento
para confirmar diagnóstico, avaliar estadio e atividade da doença
e definir melhor terapia.
·
Obs.: hepatite aguda
cronifica quando os hepatócitos não “vão embora” do espaço porta.
Características Histológicas
· Inflamação
portal : com predomínio de linfócitos nas hepatites virais
· Inflamação periportal : "necrose em saca-bocados"; os limites dos hepatócitos ficam “borrados”.
Depois, descobriu-se que não é necrose, e sim apoptose.
- Apoptose de hepatócitos periportais mediada
por linfócitos T citotóxicos
- Mais
importante fator indicador de atividade e progressão da hepatite; melhor
fator indicativo de progressão para cirrose.
·
Fibrose : inicialmente portal
§
Evolui com formação de
septos fibrosos conectando
tratos portais entre si e a regiões centrolobulares, formando nódulos de hepatócitos regenerativos e
causando alteração da arquitetura lobular (cirrose).
·
Lesões parenquimatosas menos exuberantes (se comparadas às da hepatite
aguda)
Infiltrado inflamatório persistente no espaço porta
leva à formação de fibrose; essa fibrose pode expandir pelos hepatócitos, e os
espaços porta começam a emitir muitos septos fibrosos (em direção ao outro
espaço porta). Esses septos podem se dirigir à veia centrolobular, delimitando
nódulos nos hepatócitos.
Marcadores Etiológicos
·
Na hepatite B podem ser observados
hepatócitos com citoplasma ricos em AgHBs que ganha aspecto de "vidro fosco"; há também
anisocariose.
·
Na hepatite C podem ser observados agregados
linfóides portais, que podem
inclusive ter centro germinativo; também é possível o aparecimento de
esteatose.
ESTADIAMENTO das Hepatites Crônicas
(SBP/SBH, 2002)
· Centrada na etiologia e reprodutível
Ø
Alterações arquiteturais (0 – 4)
Ø
Alterações necro-inflamatórias :
§
Portais e septais (0 – 4)
§
Periportais e perisseptais (0 – 4)
§
Parenquimatosas (0 – 4)
Hepatite fulminante
· Insuficiência hepática aguda com encefalopatia até 2 semanas após icterícia.
· É rara e imprevisível com alta taxa
de mortalidade sem transplante
Macroscopia hepática: volume e peso reduzidos,
consistência amolecida, cápsula retraída e nódulos regenerativos.
Etiologia
· Vírus (até 50%, principalmente HBV) – apenas metade é causada por vírus! Obs.:
Hepatite E também pode ser fulminante, mas não existe no Brasil, é endêmica do
México.
· Drogas (até 25%, principalmente acetominofeno -
paracetamol)
· Idiopática (até 20%)
Características Histológicas
·
Há
necrose de lóbulos inteiros (necrose submaciça) podendo haver destruição
de grande parte do fígado (necrose maciça). O que define se a pessoas
vive ou não é se a taxa de regeneração é maior ou menor que a de necrose.
·
As
necroses submaciça e maciça levam ao total colapso do arcabouço de
reticulina.
Muita
necrose + colapso do arcabouço de reticulina (onde os hepatócitos estão
“repousados”)
Hepatite
auto-imune
·
Hepatite
crônica (como toda doença auto-imune) associada à presença de auto-anticorpos
séricos (ANA, SMA, LKM-1), manifestações sistêmicas (artrite e
vasculite) e hipergamaglobulinemia.
·
Manifestações são sistêmicas, ou seja, não é um
quadro clínico isolado.
·
Não tem vírus, não bebe, é mulher e tem quadro de
hepatite crônica: pensar em hepatite auto-imune.
Características clínicas
·
Relativamente rara : 10% das
hepatites crônicas
·
Predomínio em mulheres : 80%
Características histológicas
·
Infiltrado portal plasmocitário (em vez de
linfócitos!)
·
Intensa atividade inflamatória
ao diagnóstico
·
Intensa regeneração : formação de rosetas
hepatocitárias
Hepatite tóxico – medicamentosa:
· É subestimada
· Entre as mais comuns reações adversas a drogas
está a hepatite, especialmente agudas e em idosos.
·
Quadros clínico e morfológico variados e
similares a outras doenças mais comuns
·
Histologicamente indistinguível da
hepatite viral (primeiro verificar se não há vírus!!!)
·
Sempre é diagnóstico diferencial de qualquer
hepatite.
Hepatite alcoólica
· Começa aguda, e insidiosamente evolui para crônica,
com fibrose. É uma “entidade à parte”, não sendo chamada de aguda, nem de
crônica.
· Etilismo é a maior causa de doença hepática
gordurosa (fat liver disease)
São
fases evolutivas do mesmo processo:
Exposição
FÍGADO
Exposição
grave
Esteatose
Esteato-hepatite
Exposição
continuada Cirrose Ataques
repetidos
Doença Hepática Gordurosa
· Conjunto de lesões representadas por esteatose e graus variados de inflamação e necrose
hepatocelular e de fibrose. A própria esteatose, por si só, já é uma
manifestação da doença hepática gordurosa.
· Outras causas além do
etilismo: obesidade,
diabete melito e dislipidemias. São as chamadas “esteato-hepatites
não-alcoólicas”; são assintomáticas, e histologicamente idênticas à alcoólica.
· Alterações macroscópicas: volume e peso aumentados;
consistência amolecida; cor amarelada.
· A inflamação é observada na MICRO, e geralmente não dá
sintomas (quando o alcoólatra descobre que tem essa doença, em geral já está
quase cirrótico)
· Ocorre sob 3
formas : ESTEATOSE, ESTEATO-HEPATITE e CIRROSE.
§
Mais do que entidades
separadas, estas 3 formas de lesão
hepática representam etapas
evolutivas de um mesmo processo patológico.
Metabolismo do Álcool
· O álcool é absorvido no estômago (20%) e intestino
(80%). Quase todo o ingerido é metabolizado
no fígado (90-98%) em acetaldeído
(pela álcool- desidrogenase ou ADH) e o restante é eliminado pelos
rins e pulmões (02-10%).
· O acetaldeído é que causa a lesão, e não diretamente o
álcool; o desbalanço NADH/NAD+ que ocorre nessa metabolização também causa
esteatose.
· Aálcool-desidrogenase é a principal enzima que
transforma álcool em acetaldeído
· O acetaldeído POR SI SÓ já é um agente fibrogênico
(DIFERENTE DO VÍRUS!).
· A lesão envolve síntese colágena, liberação de
radicais livres e citocinas, dano mitocondrial e redução do reparo do DNA.
· Predomínio de esteatose MACROVESICULAR.
Fatores de Risco
1.
Dose (quanto de álcool é ingerido)
·
Não há limite seguro e não importa tipo de bebida
· Lesões graves
se consumo intenso (> 60-80 g ao dia)
2.
Tempo (maior
regularidade = maior prejuízo)
· Lesões graves
se consumo contínuo e prolongado (> 10 anos)
3.
Sexo feminino (menor taxa de metabolização
do álcool)
·
Menor massa corporal e
maior alcoolemia por menor % de água corporal
4. Predisposição genética
·
Hereditária e étnica (orientais): polimorfismo para
codificação de isoenzimas da ADH
5.
Hepatites
virais – quem tem hepatite viral NÃO DEVE ingerir álcool!
6.
Estado nutricional
– lembrar que o alcoólatra
por si só já é mal nutrido.
Características Histológicas
·
Balonização
· Esteatose especialmente nas zonas centrolobulares
§ Por alteração de tubulinas e desbalanço NAD/NADH que
leva a maior síntese e menor oxidação de ácidos graxos.
· Corpúsculos de
Mallory (desnaturação de citoqueratinas, que ficam
coaguladas no citoplasma): não são
patognomônicos – mas são altamente sugestivos
· Infiltrado
inflamatório lobular
caracteristicamente de neutrófilos
§ Há peroxidação de lipídeos e proteínas por radicais livres derivados do álcool e
do oxigênio produzidos pela oxidação do etanol.
· Fibrose inicialmente
perivenular (ao redor da veia centrolobular) e perissinusoidal e
pericelular (em tela de galinheiro); estadiamento. É diferente da fibrose
causada pela inflamação viral.
§ Ocorre pela
inflamação e por efeito fibrogênico
direto do acetaldeído
§ Evolui com formação de septos fibrosos conectando veias centrolobulares entre si e
posteriormente a outros espaços-porta, esboçando nódulos regenerativos.
§ Fibrose pode chegar a individualizar CADA hepatócito.
Cirrose
· Todas as hepatites anteriores podem evoluir para
cirrose.
· Substituição difusa da estrutura hepática
normal por nódulos com
hepatócitos em regeneração circundados por tecido fibroso.
Estágio final comum de várias doenças.
· Alteração IMPORTANTE da arquitetura lobular do fígado.
· Fibrose + nódulos espalhados pelo fígado + regeneração
· É um processo heterogêneo, mas DIFUSO (não é possível
“transplantar o pedaço cirrótico”)
·
Nas fases terminais o peso e o volume do fígado estão reduzidos.
·
Classificação:
·
Micronodular : nódulos até 3mm homogêneos e septos delgados.
·
Macronodular : nódulos heterogêneos
e septos grosseiros.
·
Microscopia: subversão da arquitetura lobular pela presença de nódulos
de hepatócitos em regeneração circundados por septos fibrosos.
·
Fenômenos regenerativos – binucleidade, hipercromasia,... não é
malignidade.
1.
Capilarização dos sinusóides
O acetaldeído e as citocinas (liberadas
pelas células de Kupffer) promovem a ativação das células estreladas (ou
células de Ito), que se encontram no espaço de Disse, ao longo dos sinusóides.
As células estreladas ativadas passam a produzir colágeno, tornando-se
verdadeiros miofibroblastos e fazendo com que os sinusóides ganhem lâmina basal
e percam suas fenestrações. Desse modo os sinusóides transformam-se em
capilares, oferecendo resistência ao
fluxo sangüíneo. O Shunt circulatório prejudica a função hepática, mesmo que a
cirrose caminhe com regeneração.
2.
Curtos-circuitos septais
Nos septos conjuntivos fibrosos que
conectam os tratos portais com as veias centrolobulares há também formação de
novos pequenos vasos. Logo, como há
resistência à passagem do sangue pelos sinusóides (que estão capilarizados), o
fluxo sangüíneo é desviado passando dos ramos portais para a veia centrolobular
diretamente pelos vasos neoformados nos septos fibrosos. Isso torna deficiente
a nutrição e oxigenação dos hepatócitos, bem como dificulta a depuração de
metabólitos indesejáveis, podendo então causar insuficiência hepática.
Obs.: As citocinas que estimulam formação de fibrose também estimulam
angiogênese (o nome correto seria “septo fibro-vascular”).
1.
INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA – é bastante
terminal
Perda de mais de 80-90% da capacidade funcional do fígado.
· Icterícia : prurido
· Coagulopatia : hemorragia
· Hipoalbuminemia : edema
· Hiperestrogenismo : ginecomastia e atrofia testicular, eritema
palmar...
· Encefalopatia hepática : por falha na síntese de
uréia a partir de amônia, que se acumula na circulação e pode levar o paciente
a quadros que variam desde confusão mental até o coma (coma hepático) e óbito.
2.
HIPERTENSÃO PORTAL
Com a resistência da passagem do sangue pelo sistema porta (pela
capilarização dos sinusóides e pela fibrose das veias centrolobulares e dos
espaços-porta), ocorre um aumento da pressão no sistema porta, que causa:
· Ascite
· Esplenomegalia
· Curtos-circuitos portossistêmicos :
Conexões vasculares que
normalmente não se encontram pérvias, se abrem no sentido de aliviar a pressão no
sistema porta (são vasos que só se abrem em regime de hipertensão), mas levam a
formação de hemorróidas, cabeças de medusa e varizes esofágicas. Estas últimas
podem levar a hematêmese e choque hipovolêmico: é a mais temida conseqüência da
hipertensão portal.
Obs: as varizes esofágicas
ficam logo abaixo da mucos, por isso rompem-se facilmente.
3.
HEPATOCARCINOMA
(cirrose é fator predisponente importante).
A regeneração de hepatócitos ocorre para repor aqueles destruídos
por necrose, mas às custas de uma alta taxa de proliferação celular, que
leva a uma maior instabilidade genômica, propiciando o desenvolvimento
de câncer hepático.
Outras observações a respeito da cirrose
Etiologia:
·
Intoxicações (álcool, outras drogas)
·
Infecções virais
·
Doenças metabólicas
(EHNA – esteato-hepatite não alcoólica -, hemocromatose, doença de Wilson,
deficiência de A1AT)
·
Obstruções biliares
·
Auto-imunidades
·
Doenças vasculares
(Síndrome de Budd-Chiari, ICC (pode causar “cirrose cardíaca”), DVO)
·
Criptogênica = idiopática ; 10 a 15% dos
casos.
Macroscopia:
·
Peso e volume
reduzidos nas fases terminais
·
Aspectos podem sugerir
etiologia (ex: fígado esverdeado sugerindo alterações nas vias biliares)
·
Micronodular, com
septos delgados; se a regeneração continua, torna-se macronodular, com septos
grosseiros.
·
Cirrose de Leneck:
amarelada, micronodular, aspecto de couro.
Classificação da cirrose é centrada na
ETIOLOGIA, e não na morfologia.
Padrões característicos:
·
Alcoólica: características de
esteato-hepatite
·
Viral: características
de hepatite crônica
·
Biliar: características de obstrução
biliar
1.
O sangue deveria
chegar ao espaço porta, percorre os sinusóides e chegar à veia centro-lobular.
Quando a célula de Ito se transforma em miofibroblasto no espaço de Disse, passa
a produzir colágeno e actina, e há capilarização dos sinusóides (eles deixam de
ser fenestrados).
2.
Fica mais difícil para
o sangue fluir pelos sinusóides, e ele desvia para os shunts portossistêmicos
3.
Hepatócitos deixam de
receber sangue
4.
Há regeneração na
tentativa de superar a falta de oxigenação / nutrientes.
5.
Complicações da
cirrose
· Insuficiência hepática
· Hipertensão portal
· Carcinoma hepatocelular (alta taxa de proliferação
celular; maior instabilidade genômica).
Obs: Não é muito alta a % de
cirróticos que evolui para carcinoma hepatocelular (aproximadamente 10%).
Ácino de Rappaport = menor unidade
funcional do fígado.é dividido em zonas 1,2 e 3, sendo que os hepatócitos da
zona 1 são os mais periportais.
Tumores
hepáticos
Os tumores
benignos mais comuns: hemangioma > hiperplasia nodular focal > adenoma
hepatocelular. Outros menos comuns: cistadenomas, papilomas e adenomas
biliares.
Os tumores
malignos constituem a maioria dos tumores hepáticos: metástases > hepatocarcinoma
> colangiocarcinoma > hepatoblastoma. Outros menos comuns
são: hemangioendotelioma epitelióide e angiossarcomas.
Adenoma hepatocelular
·
95% dos casos em mulher
·
Mais comum em mulheres de 20 a 40 anos.
·
Associado a uso de ACO especialmente
prolongado: 90%.
·
Eventualmente associado a uso de anabolizantes e glicogenose (doença
genética).
·
Geralmente assintomático : diagnóstico incidental.
·
Risco de hemorragia principalmente durante gestação .
· Ocorre em fígado não-cirrótico.
·
Nódulo geralmente único e subcapsular, mais
claro ou esverdeado que o fígado adjacente (por esteatose ou colestase).
·
De 10 a 15 cm de diâmetro.
·
Freqüentemente exibindo sinais de sangramento e colestase.
·
Nódulos
múltiplos (mais raros) geralmente associados ao uso de anabolizantes.
· Lesão
nodular desprovida de arquitetura
lobular (mas pode apresentar arteríolas dispersas, que promovem sua
nutrição) composta de cordões que não ultrapassam 3 hepatócitos de espessura.
·
Possui artérias despareadas e os tratos portais
e veias centrolobulares estão ausentes.
·
Pode haver esteatose ou colestase.
·
Hepatócitos da lesão muitas vezes mais claros que
os não-neoplásicos por acúmulo de glicogênio citoplasmático.
Hiperplasia
nodular focal
·
Nódulo único de hepatócitos que estão
hiperplasiados.
·
Segundo tumor benigno mais comum no fígado.
·
Mais comum em mulheres de 20 a 40 anos.
·
Não causado, mas associado a ACO (menos associado a ACO do que o
adenoma)
·
Geralmente assintomático : diagnóstico incidental.
·
Não causa hemorragia.
·
Ocorre em fígado não-cirrótico.
·
Não é neoplasia!
·
Resposta a hiperperfusão associada a artéria anômala sem
ramos portais.
·
Nódulo geralmente único e subcapsular, mais
claro ou esverdeado que o fígado adjacente.
·
Até 5 cm de diâmetro.
·
Cicatriz
central radiada com traves fibrosas, contendo grandes vasos
arteriais anômalos e intensa proliferação ductular marginal, que delimitam
nódulos hepatocitários: aspecto de nódulo em nódulo (presença de
cicatriz central, onde está a artéria anômala; há emissão de septos fibrosos,
gerando o aspecto de “nódulo em nódulo”).
·
O parênquima ao redor da artéria anômala também não
é normal.
·
Principal
diagnóstico diferencial nos espécimes de biópsia percutânea é a cirrose (mas os nódulos da cirrose são
múltiplos)
·
Não há ductos biliares interlobulares nem veias
portais; pode haver a formação de dúctulos biliares, sem função.
·
Sem sinais de sangramento (não há riscos de
sangramento, nem de malignização).
Hemangioma
·
Tumor benigno mais comum no fígado.
§
5% de todos os tumores hepáticos.
§
Encontrado em até 20% das necrópsias.
·
Geralmente assintomático : diagnóstico incidental.
·
Nódulo solitário
(80%) ou múltiplo, circunscrito,
esponjoso (porque é rico em vasos) e avermelhado.
·
Geralmente < 4 cm de diâmetro : raramente são
maiores
·
Freqüentemente do tipo cavernoso e idênticos
a de outras localizações.
·
Podem conter trombos
·
Lesões antigas podem sofrer substituição por tecido
conjuntivo fibroso : esclerose (intensa conjuntivização – tecido rico em
colágeno)
·
Localização variável
·
Podem ser capilares (bem pequenos) ou cavernosos
(mais comuns)
·
Diagnosticados por imagem (biópsia é evitada,
devido à alta concentração de vasos).
Outras
neoplasias benignas são mais raras.
Tumores malignos:
Hepatocarcinoma ou carcinoma hepatocelular (CHC)
·
Complicação da cirrose
·
5° câncer mais comum : ~ 500 mil casos ao ano | Câncer primário
do fígado mais comum
·
4° câncer mais letal
§
Irressecável ao diagnóstico : 80 a 90%
§
Sobrevida em 5 anos de até 10% | Geralmente óbito
em 1 ano
·
Maior incidência : homens (3:1) e acima
dos 50 anos
·
Distribuição muito heterogênea no mundo:
§
Predomina na Ásia
Oriental e África Central
(relação com hepatite B)
§
Com aumento da hepatite C, sua incidência tem
aumentado no Ocidente.
Fatores de Risco
· Cirrose
: principal
§
3% dos cirróticos evoluem com CHC
§
Brasil: + 66% dos casos | SP: + 90% dos casos
A MINORIA DOS CIRRÓTICOS EVOLUI COM CARCINOMA
HEPATOCELULAR, MAS A MAIORIA DOS CARCINOMAS HEPATOCELULARES OCORRE EM
CIRRÓTICOS.
· Infecções
crônicas por HBV e HCV
· Carcinógenos
químicos
· Distúrbios
metabólicos: antes de causar CHC,
“passam” por cirrose
o
tirosinemia,
hemocromatose, deficiência de A1AT, doença de Wilson ...
· Álcool
· Obesidade
e DM
Obs.: HBV e alguns carcinógenos químicos causam CHC sem “passar” por
cirrose.
Infecção
crônica por HBV
·
Principal causa de CHC nas áreas de alto risco (75%) : risco até 20x maior (200x se
criança)
·
80% dos casos de CHC por
HBV em cirróticos
·
Principal causa de CHC em não-cirróticos
o
Particularmente em áreas
de alto risco que têm maior transmissão vertical e maior cronificação
do que nas áreas de baixo risco
·
Genoma viral integrado ao DNA do hepatócito
o
Não identificados
oncogenes relacionados ao sítio de integração
o
Promove instabilidade
genômica
o
Gene X viral codifica
proteína HBx que ativa proto-oncogenes e inativa genes
supressores de tumor
Infecção
crônica por HCV
·
Papel cada vez maior no Ocidente : risco até 24x maior
§ Alta freqüência de anti-HCV nos CHC
§ 50% dos casos nos EUA (dos outros 50%, maior parte
= álcool)
·
HCV não integra genoma ao do hepatócito : ação carcinogênica direta improvável!!!
·
Associado à cirrose
Álcool
·
Principalmente se
consumo > 60g ao dia
·
Sem ação carcinogênica
direta, aparentemente.
·
Sinergia com HCV : risco 2x maior
Aflatoxina
·
Contaminação de grãos por Aspergillus flavus
(fungo): risco 3x maior
·
Faz mutações no p53 : metabólito alquila DNA
·
Sinergia com HBV : risco 60x maior (sendo que tanto a hepatite B
quanto a contaminação de grãos por esse fungo é maior no Oriente).
Morfologia
· Inicia-se geralmente como nódulos displásicos
· Carcinoma
pequeno (OMS) : < 2 cm
· Quando está menor do que dois centímetros, a
sobrevida da pessoa é maior (ressecção + quimioterapia)
· Inicialmente: bem diferenciado, com margens
indistintas.
· Subitamente: expansivo; menos diferenciado e mais
delimitado.
· Padrões macroscópicos : importantes para planejamento terapêutico
o
Padrão nodular :
mais comum (65%), apresenta melhor prognóstico; esse câncer de padrão nodular é
ressecável, mas como costuma acontecer em cirróticos, a melhor opção é o
transplante.
o
Padrão maciço :
atinge proporções de um lobo hepático.
o
Padrão difuso ou cirroticomimético
: mais raro (12%), apresenta pior prognóstico.
Características histológicas:
· Aumento da concentração nuclear por área (como se
virassem “mini hepatócitos”)
· Há destruição do arcabouço de reticulina (desaparecimento
do arcabouço reticulínico) e os cordões hepáticos transformam-se em macrotrabéculas
(padrão trabecular) ou pseudoácinos (padrão acinar). Obs.:
No padrão histológica
trabecular, os cordões têm espessura de 3 OU MAIS hepatócitos, diferente do
adenoma hepatocelular.
· Outros dois padrões histológicos são: padrão acinar
e s padrão sólido.
· Produção
de bile é PATOGNOMÔNICA, principalmente nas células tumorais mais
diferenciadas.
· Nódulo com padrões diferentes de esteatose, colestase
e siderose em relação ao tecido não-neoplásico.
· Não são raros : corpúsculos de Mallory,
glóbulos de A1AT e AgHBs ...
· Embolização
de ramos portais, e até mesmo invasão
macroscópica da veia porta são muito comuns.
· Nódulos satélites representam origem
multicêntrica ou disseminação intra-hepática.
o
Sítio mais comum de
metástase é o pulmão.
· Elevação
sérica de AFP em 60-80% dos casos.
carcinoma
fibrolamelar
· Variante
do hepatocarcinoma (perfil IHQ similar ao convencional) : < 10%
· Acomete adultos jovens (20-40 anos) de
ambos sexos.
· Não
associado a cirrose, hepatites virais ou
álcool.
· Melhor
prognóstico se ressecável : sobrevida em 5
anos de até 75%.
· Recorrência freqüente.
· Lesão volumosa (> 10cm) solitária (75%),
firme e bem delimitada exibindo cicatriz central com largas
faixas fibrosas em fígado não-cirrótico.
· Células neoplásicas poligonais e eosinofílicas (oncocíticas)
entremeadas por lamelas paralelas de densos feixes de colágeno.
Hepatoblastoma
· Neoplasia
hepática mais comum na infância.
· Predomina no sexo masculino (2:1) e antes dos 5
anos.
· Não associado à cirrose.
· Muitas vezes associado a síndromes e anomalias
congênitas ou outros tumores da infância
o
Polipose adenomatosa familiar , tumor de Wilm's ...
· Pode haver virilização por produção ectópica de
hCG.
· AFP
sérica elevada (> 500 ng/ml).
· Prognóstico bom se ausência de metástase e
tratamento.
· Lesão solitária (70%) bem delimitada com 5 a
20cm de diâmetro, aparência lobulada e extensas áreas de necrose.
· Geralmente são do tipo epitelial (75%)
com componentes embrionário e fetal, mas podem ser do tipo
misto (25%) com componentes mesenquimais como cartilagem e osteóide.
Colangiocarcinoma ou carcinoma colangiocelular
· Relativamente raro: 10% de todos os tumores
hepáticos.
· Mais freqüente no sudeste asiático.
· Mais comum ao redor dos 60 anos.
· Não
associado a hepatite ou cirrose.
· Extremamente agressivo: sobrevida de 6 meses
após diagnóstico.
o
Diagnóstico geralmente
tardio.
o
Metástase para linfondos
regionais muito comum.
Fatores de Risco
· Colangites
de repetição : hepatolitíase
· Parasitas
de vias biliares : clonorquíase e
opistorquíase
· Colangite Esclerosante Primária
· Doença de Caroli
· Dióxido de tório (contraste radiográfico)
Morfologia
·
Lesão esbranquiçada e
firme.
·
Intra-Hepático: de localização periférica,
originado em ductos biliares interlobulares com crescimento mais lento
dando sinais e sintomas mais precocemente e metástases mais tardiamente.
·
Extra-Hepático: de localização central
estendendo-se perifericamente, originado em grandes ductos biliares com
crescimento mais rápido dando metástases mais precocemente. Quando hilar
é denominado tumor de Klatskin.
· Carcinoma
tubular com glândulas malformadas, epitélio
semelhante ao biliar, e freqüentes mitoses.
· As células tumorais não produzem bile.
· Apresentam característico estroma fibroso abundante
e raramente há necrose.
· Invasão
perineural é muito comum.
· Epitélio biliar adjacente geralmente com displasia.
Metástases
· São os
tumores mais comuns no fígado.
· Principais
sítios primários: cólon | mama
| pulmão | pâncreas | estômago,...
· Melanomas metastáticos não são incomuns.
· Relativamente raras nos fígados cirróticos.
· Nódulos geralmente múltiplos de tamanhos
variados, mas bem delimitados.
· Ressecção indicada apenas para nódulos únicos ou
múltiplos do cólon.
Esquistossomose
Epidemiologia
Segunda doença tropical mais prevalente (1ª = Malária)
§ Endêmica em 75 países
§ África e Brasil: 80% dos
casos
§ 200 milhões de infectados
§ 200 mil mortes ao ano
§ Brasil
§ 5 milhões de infectados
§ Áreas hiperendêmicas: PE,
SE, AL, BA e norte de MG
Etiologia
·
Schistosoma : platelminto
trematódeo
§
S. haematobium : África e Oriente Médio; causa câncer de bexiga
§
S. japonicum : Extremo Oriente
§
S. mansoni : África, Oriente Médio e América Latina
·
No Brasil: apenas S. mansoni
Transmissão
Ciclo heteroxênico que
começa com os miracídios na lagoa; cercária infecta o ser humano.
Formas
anátomo-clínicas: enfocaremos as formas crônicas que acometem o fígado, principalmente a forma hepatoesplência.
Formas agudas ou toxêmicas:
· Causadas pelas cercárias e esquistossômulos.
· São autolimitadas e surgem algumas horas após
infecção.
· Maioria das formas agudas passa despercebida.
§
Dermatite cercariana: erupção
urticariforme geralmente dos membros inferiores causada pela
penetração da cercária. Conhecida como coceira do nadador.
§
Febre de Katayama: reação
sistêmica (febres, náuseas, rash
cutâneo, dores articulares,...) com deposição de imunocomplexos por destruição de esquistossômulos.
Formas crônicas:
· Causadas pelos vermes adultos e ovos.
· Muito mais comuns que as agudas e incidem
principalmente em crianças e adultos jovens.
· Complicações da forma hepatoesplênica crônica
acontecem mais ou menos 10 anos após infecção.
· Ovos postos pelos vermes adultos são responsáveis
pelas lesões – forma crônica
Verme
adulto
ü Fuga do sistema
imunológico
ü Teoria do ganho : incorporação
de elementos do hospedeiro
ü Teoria da perda : perda de
antígenos durante desenvolvimento
ü Não causa trombose
: produz inibidor de fator XIIa
ü Migram para ramos
intra-hepáticos do sistema porta, onde acasalam.
ü Fêmea então segue
até veia mesentérica superior para depositar ovos.
· Verme adulto, diretamente, não tem grandes
repercussões clínicas. Não causa trombose, apesar de ficar dentro da veia
porta.
Ovos
ü maduro.
ü
Casca e miracídio isolado não induzem
granuloma. Ovo contendo miracídio –
lesão = granuloma.
ü Provável principal
mediador é IL-13, secretada por linfócitos T auxiliares.
ü Também estimula fibrose
hepática.
ü
IL13 é o
principal mediador para formação de granuloma e fibrose
· Granulomas constituídos por células epitelióides e
gigantes e comumente com halo linfocitário e fibroblastos na periferia, em
arranjo concêntrico, formando uma cápsula. Inicialmente apresentam numerosos
eosinófilos.
·
Podem ser observados
nódulos fibróticos, resultado final da evolução dos granulomas: com o
tempo os eosinófilos e as células epitelióides e gigantes desaparecem, sendo
substituídas por fibroblastos que produzem colágeno.
Granulomas – macrófagos
Inicialmente, há muitos
eosinófilos, que vão desaparecendo; granuloma vai tendo cada vez mais macrófagos
epitelióides, pode haver células gigantes, e há fibrose. Ao redor do granuloma,
também há muito tecido conjuntivo.
Milhares de ovos – muitos granulomas – muita
fibrose
Forma Hepatoesplênica
· Ainda que menos freqüente é a forma mais
importante devido aos transtornos hemodinâmicos potencialmente fatais
que pode causar até 5 a 15 anos depois.
· Mais observada em regiões hiperendêmicas
onde acomete mais adultos jovens expostos a reinfecções sucessivas por altas
cargas parasitárias.
· Forma hepatoesplênica é a forma menos comum dentro das
formas hepáticas, mas é a mais importante. Ao longo dos anos, gera efeitos
vasculares, devido à fibrose. Obs.: Indivíduo vai se reinfectando (banha-se
muitas vezes na lagoa).
Lesões fundamentais
Esquistossomose – lesão
crônica granulomatosa; não costuma causar insuficiência hepática. NÃO há troca
de estruturas normais por nódulos (mesmo que haja fibrose) – NÃO causa cirrose.
o Pileflebite
(inflamação da veia porta) granulomatosa : ovos encalhados nas vênulas portais.
Peripileflebite
(inflamação “próximo” à veia porta – no espaço portal) granulomatosa : ovos
alojados no tecido conjuntivo periportal após atravessar parede vascular. Se
ovos atingem sinusóides há granulomas na intimidade do lóbulo hepático
o Neoformação
conjuntiva portal :
ovo desencadeia liberação de citocinas fibrogênicas
(IL-4 e IL-13)
o
Fibrose de Symmers: característica da esquistossomose em que há
alargamento dos espaços-porta em tom nacarado conferindo clássico aspecto em
haste de cachimbo de barro descrito por Symmers em 1904 no Egito.
o
Não há subversão da
arquitetura lobular !
o Neoformação
vascular portal :
Quando exuberante, na tentativa de restabelecer o
fluxo portal, ganha aspecto angiomatóide.
Proliferação conjuntiva
e vascular (às vezes, é tão intensa que parece um tumor de vasos, sendo chamada
de “aspecto angiomatóide”)
Fibrose ao redor da veia
porta: conjuntivo com um “buraquinho” no meio
Conseqüências
o Hipertensão
portal pré-sinusoidal :
§ Difere da hipertensão portal da cirrose, que é
sinusoidal.
§ Atinge valores maiores do que as da cirrose.
o Complicações:
§ Esplenomegalia com podssível hiperesplenismo ou ruptura.
§ Ascite com possível PBE (peritonite bacteriana
espontânea).
§ Hemorróidas e cabeça de medusa.
§ Varizes
esofágicas, potencialmente fatais.
§
· Fibrose intensa oblitera a luz portal: resistência à
passagem do sangue.
·
O baço é
um órgão mais amolecido, sofre muito com o aumento do fluxo sanguíneo. Em 75% dos casos, ele ultrapassa 400g.
· Ascite pode levar à peritonite bacteriana espontânea,
que é um quadro grave.
Outras formas crônicas:
ü
Intestinal : enterocolítica ou
hiperplásica (inflamatória / pólipos hiperplásicos no intestino).
Profilaxia, tratamento (Praziquantel,..), tratamento cirúrgico das
complicações.
ü Pulmonar : hipertensiva ou cianótica
ü Renal
ü Neuroesquistossomose
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