ESTABILIDADE E INCOMPATIBILIDADE

ESTABILIDADE

Tipo de Recipientes

Os materiais de plástico mais usados na constituição dos recipientes de soluções injectáveis de grande volume são estruturas moleculares, de natureza orgânica e de alto peso molecular obtidos por polimerização. Existem 4 tipos: polietileno (PE), polipropileno (PP), cloreto de polivinilo (PVC), etilenvinilacetato (EVA). Não sendo produtos inertes, podem interactuar com os medicamentos com que são postos em contacto, dando origem a processos relacionados com a permeabilidade, remoção, absorção e/ou adsorção e reacções químicas.
A passagem dos constituintes voláteis de determinadas moléculas de fármaco para o exterior, faz com que ocorram perdas de fármaco. Também pode suceder o inverso, com o oxigénio e outras moléculas que podem passar para o interior do recipiente e causar degradação oxidativa ou de outros tipos com os constituintes susceptíveis. O PVC permite a passagem de moléculas sob a forma de vapor de N2, O2, CO2 e H2O, sendo recomendado os recipientes Viaflex® comercializados com bolsas protectoras de PE, impermeáveis à água, a fim de evitar a concentração dos componentes durante o processo de armazenamento.
Alguns fármacos removem o Dietilhexilftalato e outras partículas materiais dos plásticos podendo posteriormente precipitar. É o que acontece com o Cremophor EL, surfactante usado no Paclitaxel, na Ciclosporina e no Tacrolimus. A quantidade de plastificante extraído, aumenta com o tempo de contacto e com a concentração do medicamento.
Do ponto de vista de reactividade química os actuais produtos plásticos podem, em geral, considerar-se inertes.
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Efeito da temperatura

A temperatura é outra variável primária que afecta a velocidade de degradação. De uma maneira geral, podemos dizer que a cada incremento de 10ºC, corresponde um aumento na velocidade da reacção de 2 a 5 vezes. Embora esta relação seja passível de ser aplicada para muitos fármacos, não deve ser aplicada de forma indiscriminada. A Tabela 2 mostra a percentagem de degradação de Ampicilina Sódica a várias temperaturas, decorridas 4 horas e em solventes distintos.
Tabela 2 - Percentagem de degradação da Ampicilina sódica a várias temperaturas após 4 horas.
Diluente
Temperatura
ºC Glicose a 5% Cloreto de sódio a 0,9%
-20 13,6 1,2
0 6,2 0,4
5 10,1 1,0
27 21,3 1,8

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Exposição à luz

A fotólise ou fotodegradação é uma reacção catalisada pela luz. Uma variedade de mecanismos de decomposição podem ocorrer desde a absorção da radiação energética, sendo mais prejudicial quando a energia concentrada nas ligações químicas é suficiente para decompor ou re-arranjar uma entidade química nova. Entre os fármacos mais susceptíveis de sofrerem fotodegradação incluem-se a Anfotericina B, a Furosemida, a Dacarbazina, o Cloridrato de Doxorrubicina, o Nitroprussiato de Sódio, a Vitamina A, a Vitamina K, as Vitaminas do Complexo B, a Adriamicina, a Cisplatina ou a Daunomicina. A radiação de maior comprimento de onda é a mais deletéria, consequentemente a luz ultravioleta é mais deletéria que a visível e a luz directa é mais prejudicial que a luz fluorescente. O melhor método para evitar este problema, será o uso de papel de alumínio, plástico âmbar ou outro invólucro opaco, revestindo o contentor por forma a impedir a penetração de luz.

Incompatibilidades Físico-Químicas
As incompatibilidades fisico-químicas são reacções que ocorrem, aquando da mistura de dois ou mais medicamentos, ou de um medicamento com um veículo, durante o período de conservação e/ou administração, dando origem a alteração de cor, escurecimento, turbação, precipitação, libertação de gás e formação de espuma.
Em geral, estas reacções são fáceis de detectar e em muitos casos podem ser previstas a partir das características fisico-químicas dos fármacos envolvidos.

A precipitação é sem dúvida, a incompatibilidade mais frequente e, possivelmente a mais perigosa. Para além de ocorrer no recipiente da mistura pode ainda ter lugar no sistema de perfusão. A solubilidade intrínseca e o pH são os factores mais influentes na precipitação. Já o efeito do sal, a complexação, e as características dos excipientes são menos importantes. Exemplos deste tipo de reacções são: a precipitação dos ácidos livres resultante da adição de sais de sódio a ácidos fracos de soluções injectáveis de grande volume com pH ácido, a precipitação de sais de cálcio na presença de bicarbonato de sódio, ou a precipitação de sais ácidos (cloridratos, sulfatos, etc.) quando adicionados a um meio alcalino.

A solubilidade é um factor importante especialmente para fármacos pouco solúveis em água, sendo necessário recorrer muitas vezes ao uso de co-solventes solúveis como o etanol, propilenoglicol, ou o polietilenoglicol para os poder incluir na formulação. Como exemplo temos a digoxina, a fenitoina, o trimetoprim-sulfametoxazol, o etoposido, o teniposido e o diazepam. Contudo, quando são diluídos com água, o fármaco pode "sair" da solução.r>
A alteração de cor numa MIV não implica necessariamente incompatibilidade entre o fármaco e o solvente. Assim a aminofilina ou a dopamina entre outros, adquirem diferentes colorações em glicose a 5%, as quais não implicam degradação química do medicamento. Em outros casos porém a alteração de cor, expressa perda de actividade terapêutica.

A formação de espuma é um processo físico pouco frequente durante a preparação. A sua importância relativa à perda de segurança das MIV não tem sido discutida, já que em geral, o fenómeno desaparece após um curto período de repouso.

A libertação de gás resulta da reacção química entre os carbonatos ou os bicarbonatos e fármacos acídicos. Algumas cefalosporinas como a cefradina ou a ceftazidima, contêm carbonato de sódio ou bicarbonato nas suas formulações e durante a reconstituição forma-se dióxido de carbono podendo originar reacções explosivas na seringa.

Os fenómenos de turbação, passageiros mas pouco perceptíveis para o preparador das MIV, podem ser indicativos de condições inadequadas de misturas. O seu maior inconveniente é a possibilidade de estarem na origem de processos de precipitação mediados pelo tempo e ser fonte de partículas invisíveis (inferiores a 40 mícrones de diâmetro).
Os fenómenos de absorção/adsorção são classificados como incompatibilidades físicas. Os fármacos podem ser adsorvidos à superfície ou absorvidos pela matriz dos recipientes e dos sistemas de perfusão, o que faz com que uma quantidade significativa seja removida da solução. É o caso da nitroglicerina, do diazepam, da varfarina, da vitamina A, da dactinomicina ou da insulina.
Os recipientes de plástico e os sistemas de perfusão, especialmente os constituídos por cloreto de polivinilo (PVC), representam uma fonte de diminuição de fármaco dissolvido, especialmente para moléculas lipossolúveis. Nestes casos dever-se-á recorrer ao uso de plastificantes à base de polietileno ou polipropileno, uma vez que não absorvem este tipo de fármacos.

A complexação é outro fenómeno físico, cujos exemplos representativos são os complexos insolúveis resultantes da mistura das tetraciclinas com iões Al3+, Ca2+, Fe2+, Fe3+ e Mg2+ sob determinadas condições de concentração e pH. A anfotericina B e a eritromicina (gluceptato) formam complexos pouco solúveis com conservantes bacterianos, como por exemplo o álcool benzílico utilizado como bacteriostático na água para preparação de injectáveis.