Substitutivo elimina obrigação da indústria em fracionar Medicamentos
O projeto de lei do governo federal que torna o fracionamento de remédios compulsório corre o risco de naufragar. Por pressão da indústria farmacêutica e do setor de farmácias, uma comissão no Congresso aprovou um substitutivo ao projeto que elimina a obrigatoriedade. A proposta deve passar por outras duas comissões até ir a plenário para votação.
No projeto original, enviado à Câmara em maio de 2006, os laboratórios eram obrigados a fabricar fracionados, sob pena de perderem o registro (autorização) para produzir outros remédios. A obrigatoriedade foi uma das alternativas que o governo encontrou para ver decolar a política de fracionamento, lançada em janeiro de 2005.
O programa ainda não saiu do papel. As farmácias e drogarias do país não têm os produtos sob alegação de que não há procura. Embora o registro de fracionados tenha triplicado no último ano – de 167 para 500 -, a maioria dos laboratórios não os fabrica. Dizem que não há demanda.
Na semana passada, o Ministério da Saúde propôs mudanças no texto do substitutivo. O fracionamento continuaria compulsório, mas a Anvisa (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) teria poder de livrar a empresa da obrigatoriedade quando ela já oferecer medicamentos na quantidade compatível com o tratamento.
A proposta do governo poderá ou não ser incorporada ao substitutivo que está na Comissão de Desenvolvimento Econômico, Indústria e Comércio na Câmara. O atual texto, que elimina a obrigatoriedade, já foi aprovado na Comissão de Defesa do Consumidor.
O relator do projeto, deputado Albano Franco (PSDB-SE), defende o fim da obrigatoriedade do fracionamento. “É uma coisa muito importante para a sociedade, mas eu não posso prejudicar as pequenas e médias empresas [farmacêuticas] nacionais, que não têm condições de comprar equipamentos. Elas estão apavoradas”.
Em audiência pública na Câmara no mês passado, pelo menos outros cinco deputados da comissão de indústria e comércio defenderam o fim da obrigatoriedade do fracionamento. A única voz parlamentar dissonante foi a do deputado Miguel Corrêa Jr. (PT-MG). “Se o substitutivo for aprovado dessa forma [sem a obrigatoriedade], o fracionamento naufraga”.
Ciro Mortella, presidente da Febrafarma (Federação Brasileira da Indústria Farmacêutica), discorda. “A obrigatoriedade do fracionamento é extremamente equivocada. Ela parte do pressuposto de que, se impuser tudo para todo mundo, vai funcionar. A indústria faz o que tem demanda. E não há demanda para fracionados”.
Para ele, a alegação de que o fim da obrigatoriedade acabará com o fracionamento é uma “visão distorcida da realidade do mercado farmacêutico”.
“Se for bem regulamentado, vai funcionar sim. As indústrias vão fabricar, e os consumidores vão procurar. Toda vez que alguém quer impor alguma coisa, usa esse argumento: ou eu imponho ou não acontece. Isso não é verdade. Se fosse verdade, o genérico não existiria. E não foi imposto para ninguém”.
O presidente da ABCFarma (Associação Brasileira do Comércio Farmacêutico), Pedro Zidoi, diz que as farmácias não estão comprando fracionados porque não há procura.
“Os médicos não estão prescrevendo, os consumidores não procuram e as farmácias não estão comprando. Se comprar, fica na prateleira, vence a data de validade e o prejuízo é total da farmácia. O fabricante não troca o produto vencido”.
Na avaliação do diretor de assistência farmacêutica do ministério, Dirceu Barbano, da forma como o medicamento é vendido hoje, a compra não-fracionada acaba sendo compulsória para o usuário. “Às vezes, o comprador precisa só de 15 comprimidos, mas é obrigado a comprar 30”.
Uma pesquisa realizada pelo Ministério da Saúde em 2005 revelou que 86% dos entrevistados são favoráveis à venda de medicamentos fracionados.
Os compostos farmacêuticos no meio ambiente: Investigação
Destaques: Os compostos farmacêuticos no meio ambiente
Índia no centro das preocupações dos investigadores
Nem tudo são rosas para a indústria farmacêutica indiana. Uma investigação da Universidade de Gotemburgo, na Suécia, acusa o sector de estar a libertar para o meio ambiente quantidades substancialmente preocupantes de compostos farmacêuticos activos. O estudo, publicado no “Journal of Hazardous Materials”, coloca a Ciprofloxacina no topo das substâncias presentes nas águas em maior abundância.
Os resultados levaram os investigadores suecos a pedir “investigações aprofundadas acerca da qualidade das águas residuais, incluindo sobre a libertação de compostos farmacêuticos activos a partir de instalações de produção em diferentes regiões do mundo”. Até porque, há o risco de que o problema detectado em solo indiano seja apenas a ponta do icebergue.
“O estudo demonstra que existem unidades de produção que libertam quantidades substanciais de medicamentos no meio aquático”, afirmam os cientistas que, até ao momento, dizem não possuir informações suficientes para determinar a extensão do problema.
A equipa de investigadores testou os níveis de compostos farmacêuticos activos presentes nas águas residuais provenientes de uma estação de tratamento de águas residuais que serve cerca de 90 farmacêuticas localizada em Patancheru, perto de Hyderabad, um local privilegiado de produção de medicamentos genéricos que fornece o mercado mundial.
Na análise feita às amostras de água provenientes da Índia, os investigadores procuraram a presença de 59 substâncias farmacêuticas, observando que 21 das quais estavam presentes em concentrações superiores a 1μg/L (microgramas por litro). Até então, os níveis detectados nas águas residuais situavam-se entre 1ng/L (nanogramas por litro) e algumas μg/L.
O laboratório quantificou também os níveis das 11 substâncias presentes em maior abundância e realizou testes de toxicidade padrão que demonstraram que os níveis da presença desses medicamentos eram superiores a 100μg/L.
Entre os culpados estão o antibiótico Ciprofloxacina, com níveis entre os 28,000 e os 31, 000μg/L; o Losartan, um antagonista do receptor (tipo AT1) da angiotensina II, com níveis entre os 2,400 e os 2,500μg/L; o anti-histamínico Cetirizina, presente em níveis entre 1,300 e 1,400μg/L; o beta-bloqueador Metoprolol, presente em 800 a 950 μg/L; o antibiótico Enrofloxacin acusou níveis entre 780 e 900μg/L; o Citalopram, um antidepressivo inibidor selectivo da recaptação de serotonina, com 770 a 840μg/L; e dois antibióticos, a Norfloxacina e a Lomefloxacina, com níveis de 390-420μg/L e 50-300μg/L respectivamente.
“Daquilo que temos conhecimento, as concentrações destes 11 medicamentos eram superiores aos valores mais altos alguma vez registados em quaisquer efluentes de esgotos”, escrevem os autores da pesquisa, acrescentando que não têm conhecimento que tal informação tenha sido divulgada em nenhum outro artigo.
Os responsáveis deixam clara a intenção de salientar a “concentração de fluoroquinolonas detectadas, em particular da Ciprofloxacina – um antibiótico produzido por várias empresas da região”.
Para transmitir uma ideia mais concreta relativamente ao significado destes valores, os cientistas referem que “a descarga de Ciprofloxacina corresponde aproximadamente a 45 kg de compostos farmacêuticos activos por dia, o que equivale à quantidade total consumida na Suécia (com nove milhões de habitantes) durante um período de cinco dias”.
Índia no centro das preocupações dos investigadores
Nem tudo são rosas para a indústria farmacêutica indiana. Uma investigação da Universidade de Gotemburgo, na Suécia, acusa o sector de estar a libertar para o meio ambiente quantidades substancialmente preocupantes de compostos farmacêuticos activos. O estudo, publicado no “Journal of Hazardous Materials”, coloca a Ciprofloxacina no topo das substâncias presentes nas águas em maior abundância.
Os resultados levaram os investigadores suecos a pedir “investigações aprofundadas acerca da qualidade das águas residuais, incluindo sobre a libertação de compostos farmacêuticos activos a partir de instalações de produção em diferentes regiões do mundo”. Até porque, há o risco de que o problema detectado em solo indiano seja apenas a ponta do icebergue.
“O estudo demonstra que existem unidades de produção que libertam quantidades substanciais de medicamentos no meio aquático”, afirmam os cientistas que, até ao momento, dizem não possuir informações suficientes para determinar a extensão do problema.
A equipa de investigadores testou os níveis de compostos farmacêuticos activos presentes nas águas residuais provenientes de uma estação de tratamento de águas residuais que serve cerca de 90 farmacêuticas localizada em Patancheru, perto de Hyderabad, um local privilegiado de produção de medicamentos genéricos que fornece o mercado mundial.
Na análise feita às amostras de água provenientes da Índia, os investigadores procuraram a presença de 59 substâncias farmacêuticas, observando que 21 das quais estavam presentes em concentrações superiores a 1μg/L (microgramas por litro). Até então, os níveis detectados nas águas residuais situavam-se entre 1ng/L (nanogramas por litro) e algumas μg/L.
O laboratório quantificou também os níveis das 11 substâncias presentes em maior abundância e realizou testes de toxicidade padrão que demonstraram que os níveis da presença desses medicamentos eram superiores a 100μg/L.
Entre os culpados estão o antibiótico Ciprofloxacina, com níveis entre os 28,000 e os 31, 000μg/L; o Losartan, um antagonista do receptor (tipo AT1) da angiotensina II, com níveis entre os 2,400 e os 2,500μg/L; o anti-histamínico Cetirizina, presente em níveis entre 1,300 e 1,400μg/L; o beta-bloqueador Metoprolol, presente em 800 a 950 μg/L; o antibiótico Enrofloxacin acusou níveis entre 780 e 900μg/L; o Citalopram, um antidepressivo inibidor selectivo da recaptação de serotonina, com 770 a 840μg/L; e dois antibióticos, a Norfloxacina e a Lomefloxacina, com níveis de 390-420μg/L e 50-300μg/L respectivamente.
“Daquilo que temos conhecimento, as concentrações destes 11 medicamentos eram superiores aos valores mais altos alguma vez registados em quaisquer efluentes de esgotos”, escrevem os autores da pesquisa, acrescentando que não têm conhecimento que tal informação tenha sido divulgada em nenhum outro artigo.
Os responsáveis deixam clara a intenção de salientar a “concentração de fluoroquinolonas detectadas, em particular da Ciprofloxacina – um antibiótico produzido por várias empresas da região”.
Para transmitir uma ideia mais concreta relativamente ao significado destes valores, os cientistas referem que “a descarga de Ciprofloxacina corresponde aproximadamente a 45 kg de compostos farmacêuticos activos por dia, o que equivale à quantidade total consumida na Suécia (com nove milhões de habitantes) durante um período de cinco dias”.
8.30.2007
Dissolução e a absorção de fármacos. Equivalência/ Bioequivalência/ Formas Farmacêuticas
A equivalência farmacêutica entre dois medicamen-
tos relaciona-se à comprovação de que ambos contêm o
mesmo fármaco (mesma base, sal ou éster da mesma molé-
cula terapeuticamente ativa), na mesma dosagem e forma
farmacêutica, o que pode ser avaliado por meio de testes in
vitro (Shargel & Yu, 1999; WHO, 1999). Portanto, pode ser
considerada como um indicativo da bioequivalência entre
os medicamentos em estudo, sem, contudo, garanti-la.
A legislação brasileira, tendo como base a regula-
mentação técnica e a experiência de diversos países na área
de medicamentos genéricos, estabelece que, para um medi-
camento ser registrado como genérico, é necessário que se
comprove sua equivalência farmacêutica e bioequivalência
(mesma biodisponibilidade) em relação ao medicamento de
referência indicado pela Anvisa (Brasil, 2003a).
Tal fato, aliado ao cumprimento das Boas Práticas de
Fabricação e Controle de Qualidade (BPFC), fornece as ba-
ses técnicas e científicas para a intercambialidade entre o
genérico e seu medicamento de referência, uma vez que,
nesse caso, ambos podem ser considerados equivalentes
terapêuticos, ou seja, medicamentos que apresentam a mes-
ma eficácia clínica e o mesmo potencial para gerar efeitos
adversos (Marzo & Balant, 1995; Meredith, 1996; WHO,
1996; Benet, 1999; Marzo, 1999; Meyer, 1999).
O medicamento de referência é, geralmente, o inova-
dor cuja biodisponibilidade foi determinada, durante o desen-
volvimento do produto, e que teve sua eficácia e segurança
comprovadas por meio de ensaios clínicos, antes da obten-
ção do registro para comercialização. Nesse caso, a empresa
fabricante desenvolveu a formulação e a forma farmacêutica
adequadas à via de administração e ao objetivo terapêutico
do medicamento, estabelecendo e validando os processos de
fabricação, bem como as especificações que deverão ser re-
produzidas posteriormente, lote a lote (Storpirtis, 1999).
Para o medicamento genérico, o fabricante deve in-
vestir no desenvolvimento farmacotécnico de um produto
que cumpra com as mesmas especificações in vitro, em rela-
ção ao medicamento de referência. Entretanto, aceita-se que
a formulação e o processo de fabricação não sejam idênti-
cos, o que geralmente ocorre devido aos diferentes equipa-
mentos e fornecedores de matérias-primas empregados por
distintos fabricantes, desde que essas diferenças não com-
prometam a bioequivalência entre os produtos (Dighe, 1999).
Nesse contexto, é fundamental ressaltar que diferen-
ças em relação a características físicas e físico-químicas do
fármaco e demais componentes da formulação, bem como
nos processos de fabricação, podem gerar diferenças na
biodisponibilidade que, no caso do genérico, podem com-
prometer a bioequivalência e, consequentemente, a inter-
cambialidade. Entretanto, tal fato pode ser evitado realizan-
do-se o desenvolvimento farmacotécnico do produto de
forma adequada (Storpirtis et al., 1999).
Assim sendo, merecem atenção especial as formas
farmacêuticas em que o fármaco está presente na forma só-
lida, cuja dissolução pode ser afetada significativamente
pelas características inerentes ao próprio fármaco, bem como
pela presença de excipientes que favorecem ou dificultam a
dissolução, além das técnicas de fabricação empregadas
(Gibaldi, 1991). Portanto, formas farmacêuticas sólidas de
uso oral, de liberação imediata ou modificada, são aquelas
que, potencialmente, podem apresentar problemas em rela-
ção à biodisponibilidade e à bioequivalência (Abdou, 1989;
Arancíbia, 1991; Banakar, 1992).
Essa constatação torna-se clara quando se conside-
ra os casos de isenção de testes de bioequivalência para o
registro de determinados medicamentos genéricos, como,
por exemplo, as soluções aquosas injetáveis por via intra-
venosa. Nessas formas farmacêuticas, o fármaco já está dis-
solvido e toda a dose será administrada diretamente na cor-
rente circulatória do paciente, o que implica em 100% de
biodisponibilidade. Para um genérico desse tipo, a compro-
vação da equivalência farmacêutica e das BPFC é suficiente
para garantir a intercambialidade com o medicamento de
referência (Brasil, 2003b).
Outro exemplo de isenção corresponde a determina-
das soluções aquosas de administração oral, que também
apresentam o fármaco já dissolvido, e em condições de ser
absorvido pelo organismo. Para tais medicamentos, a expe-
riência internacional demonstrou que não é necessário re-
querer a comprovação da bioequivalência do genérico em
relação ao referência para fins de registro, uma vez que a
bioinequivalência é altamente improvável, desde que a for-
mulação do genérico não contenha qualquer substância que
possa alterar a absorção do fármaco, em relação à formula-
ção do medicamento de referência (Brasil, 2003b).
Portanto, as preocupações em termos de biodispo-
nibilidade, bioequivalência e intercambialidade recaem so-
bre medicamentos apresentados sob formas farmacêuticas
para as quais existem muitos fatores que podem alterar a
liberação, a dissolução e a absorção do fármaco no organis-
mo. Tais fatores devem ser amplamente estudados durante
o desenvolvimento farmacotécnico do produto, o que, no
entanto, não exclui a necessidade da realização do teste de
bioequivalência (Banakar, 1992; Manadas et al., 2002).
Desse modo, o teste de bioequivalência realizado,
de acordo com as Boas Práticas de Clínica (BPC) e de Labo-
ratório (BPL), empregando-se voluntários sadios, é funda-
mental para garantir que dois medicamentos que comprova-
ram a equivalência farmacêutica apresentarão o mesmo de-
sempenho no organismo em relação à biodisponibilidade,
expressa em termos da quantidade absorvida do fármaco, a
partir da forma farmacêutica administrada, e da velocidade
do processo de absorção (Storpirtis & Consiglieri, 1995;
Shargel & Yu, 1999; Storpirtis, 1999; Consiglieri & Storpir-
tis, 2000).
Fatores que afetam a dissolução e a absorção de fármacos
O processo de absorção pode ser modulado pela
velocidade de dissolução do fármaco nos líquidos do trato
gastrintestinal (Shargel & Yu, 1999). Entre os fatores que
podem alterar a desagregação da forma farmacêutica e a
dissolução do fármaco destacam-se:
1. Processo de obtenção do fármaco e suas propri-
edades físico-químicas
A existência de polimorfismopode influ-
enciar a biodisponibilidade, a estabilidade quími-
ca e física do fármaco e ter implicações no desen-
volvimento e estabilidade da forma farmacêutica,
levando-se em consideração as alterações ocor-
ridas nas características dos cristais (Arancíbia
& Pezoa, 1992).
Define-se polimorfismo como a proprie-
dade que certas substâncias apresentam de cris-
talizar sob distintas formas cristalinas, quimica-
mente idênticas, mas com diferentes proprieda-
des físicas (ponto de fusão, solubilidade). Tal fato
decorre das condições empregadas na síntese e
purificação da substância, dependendo, por exem-
plo, do tipo de solvente utilizado e da temperatu-
ra da reação (Cárcamo, 1992; Ritschel & Kearns,
1999; Ansel et al., 2000; Martin & Viladrosa, 2000;
Vippagunta et al., 2000).
Dois polimorfos de um mesmo composto
podem ser tão diferentes em estrutura cristalina e
propriedades como dois compostos distintos,
sendo que essas diferenças manifestam-se en-
quanto o fármaco está em estado sólido, ou seja,
uma vez obtida a solução as diferentes formas
não podem mais ser distinguidas (Martin & Vila-
drosa, 2000; Vippagunta et al., 2000).
Portanto, podem ser esperadas diferen-
ças na ação do fármaco, em termos farmacológi-
cos e terapêuticos devido à presença de polimor-
fos em formas farmacêuticas sólidas, assim como
em suspensões líquidas (Ansel et al., 2000; Mar-
tin & Viladrosa, 2000). Outro fator importante é
que o polimorfo menos estável tende a se trans-
formar no polimorfo mais estável (transição poli-
mórfica), o que pode ocorrer em função do tempo
e da temperatura de armazenamento, do tipo de
processo de compressão utilizado e da redução
do tamanho de partículas (Shargel & Yu, 1999;
Ansel et al., 2000)
Caso, no momento da formulação, não
seja verificado qual será o polimorfo utilizado,
pode-se obter um produto ineficaz, devido ao
comprometimento da dissolução do fármaco e,
conseqüentemente, de sua biodisponibilidade.
Outro aspecto a ser considerado, e que
enfatiza a importância do controle da rota de sín-
tese de substâncias de interesse farmacológico,
é o comportamento estereoquímico das molécu-
las. Grande parte das moléculas biológicas é qui-
ral, sendo isoladas normalmente como um único
estereoisômero (Shargel & Yu, 1999).
Quirais são moléculas de composição
química idêntica, mas que não são sobreponí-
veis com sua imagem no espelho. A maior parte
das rotas de síntese empregadas atualmente dá
origem a racematos, ou seja, uma mistura de este-
reoisômeros, pelo fato de serem rotas menos com-
plexas em termos tecnológicos. Aparentemente,
essa diferença é irrelevante. Entretanto, tais com-
postos podem apresentar atividades biológicas
distintas ou diferenças significativas em relação
à intensidade da ação farmacológica (Lima, 1997).
Outros fatores ligados às propriedades
físico-químicas do fármaco também devem ser
considerados:
tamanho das partículas: com a redução
do tamanho das partículas do fármaco ob-
tém-se maior área superficial do sólido em
contato com o meio de dissolução, resul-
tando em maior velocidade de dissolução
(Ansel et al., 2000; Martin & Viladrosa,
2000).
Higroscopicidade: as formas anidras dos
fármacos apresentam atividade termodi-
nâmica maior em relação aos seus hidra-
tos correspondentes e, conseqüentemen-
te, maior solubilidade e velocidade de dis-
solução em relação às formas hidratadas
(Abdou, 1989).
solubilidade: somente o fármaco dissol-
vido nos líquidos do trato gastrintestinal
pode ser absorvido, o que requer deter-
minada hidrossolubilidade; entretanto, o
fármaco deve apresentar também certa li-
possolubilidade para atravessar as mem-
branas biológicas que são de natureza
lipo-protéica; os compostos relativamen-
te insolúveis têm absorção incompleta ou
irregular (Shargel & Yu, 1999).
2. Natureza dos excipientes que
compõem a formulação
Os excipientes presentes em uma formu-
lação farmacêutica podem afetar a dissolução do
fármaco e, conseqüentemente, a velocidade e
quantidade pelas quais o mesmo estará disponí-
vel para ser absorvido (Gibaldi, 1991). Tal fato
ressalta a importância da avaliação do impacto
das alterações efetuadas na formulação, após o
registro do medicamento como genérico, em rela-
ção ao perfil de dissolução do fármaco contido
em formas farmacêuticas sólidas, o que, muitas
vezes, pode requerer a realização de novo teste
de bioequivalência (Brasil, 2003c).
Cabe ressaltar que, em relação aos excipi-
entes, a RDC 135 de 29 de maio de 2003, atual-
mente em vigor para o registro de medicamentos
genéricos, estabelece que os excipientes empre-
gados na formulação desses medicamentos po-
dem ou não ser idênticos aos empregados na for-
mulação de seus respectivos medicamentos de
referência (Brasil, 2003a). Dessa forma, é possí-
vel que dois produtos sejam considerados equi-
valentes farmacêuticos, mas apresentem formu-
lações diferentes em relação à composição quali
e quantitativa dos excipientes (Dighe, 1999).
Alguns componentes das formulações,
como amido e outros desintegrantes tendem a
favorecer a dissolução. Outros como o talco e o
estearato de magnésio, que atuam como lubrifi-
cante e deslizante, respectivamente, dificultam a
dissolução e devem ser adicionados em quanti-
dades mínimas (Gibaldi, 1991).
Também, são importantes, no caso de
comprimidos revestidos e drágeas, as diferenças
no tipo e composição do revestimento, uma vez
que há vários polímeros atualmente disponíveis
comercialmente e empregados para exercer dis-
tintas funções, desde a gastro-resistência até a
formação de matrizes que modulam a liberação
do fármaco. Esses fatores afetam diretamente os
processos de desagregação do medicamento nos
líquidos do trato gastrintestinal, influenciando a
dissolução e, conseqüentemente, a absorção do
fármaco (Storpirtis & Rodrigues, 1998; Manadas
et al., 2002).
3. Tecnologia de fabricação
Os processos envolvidos na fabricação
dos medicamentos também podem influenciar a
dissolução e a biodisponibilidade. Comprimidos
obtidos por compressão direta, granulação via
seca ou via úmida podem apresentar comporta-
mentos in vitro e in vivo diferentes. Aspectos
como forma e condições de secagem do granula-
do, tempo de mistura ou agitação, velocidade e
força de compressão também podem alterar sig-
nificativamente o desempenho da forma farma-
cêutica no organismo (Manadas et al., 2002).
Nesse sentido, torna-se relevante desta-
car que com o aparecimento no mercado de exci-
pientes com características especiais de compres-
sibilidade, as empresas tendem a substituir o pro-
cesso de granulação via úmida pela compressão
direta. Entretanto, no caso de medicamentos já
registrados e comercializados, essa alteração deve
ser cuidadosamente avaliada quanto ao possível
impacto nas características de dissolução e bio-
disponibilidade (Shargel & Yu, 1999).
Relação entre desenvolvimento farmacotécnico,
perfil de dissolução e biodisponibilidade
Considerando-se que os medicamentos sólidos de
uso oral são aqueles que podem apresentar maiores proble-
mas em relação a biodisponibilidade, torna-se imperativo
avaliar o impacto desses fatores sobre a dissolução do fár-
maco, a partir da forma farmacêutica, realizando teste in vi-
tro que permita visualizar como a dissolução ocorre em fun-
ção do tempo (Arancíbia et al., 1992).
Esse teste, conhecido como perfil de dissolução, de-
rivou-se do teste de dissolução de um único ponto incluído
na maioria das farmacopéias, e tem sido utilizado como fer-
ramenta no desenvolvimento de formulações, uma vez que
evidencia diferenças na dissolução causadas por fatores
ligados ao fármaco, aos excipientes e à técnica de fabrica-
ção empregada (Del Comune et al., 1996; Yugue et al., 1996;
Storpirtis et al., 1998).
Para obter se o perfil de dissolução, deve-se realizar
várias coletas do meio de dissolução, em tempos adequa-
dos, determinando-se a porcentagem de fármaco dissolvi-
do a cada tempo. É importante empregar método para quan-
tificação do fármaco previamente desenvolvido e validado.
A partir da curva resultante, pode-se determinar a cinética
do processo de dissolução, bem como calcular diversos
parâmetros, tais como o tempo de latência da forma farmacêutica
(tempo para o início do processo de desagregação)
e a eficiência de dissolução (Cárcamo, 1992; Ferraz et al.,
1998; Porta et al., 2002).
Durante o desenvolvimento de um medicamento ge-
nérico na forma farmacêutica sólida, a empresa deve buscar
reproduzir, a partir de seu produto, o mesmo perfil de disso-
lução obtido com o medicamento de referência, adotando
como critério de semelhança entre os perfis o fator f2, cujo
resultado deverá estar entre 50 e 100 (Liu et al., 1997; Shah
et al., 1998).
Entretanto, o fato de obter a semelhança entre os
perfis de dissolução (in vitro) não garante que os produtos
serão bioequivalentes. Em alguns casos, o candidato a ge-
nérico pode ter comprovado a equivalência farmacêutica
em relação ao de referência, apresentar perfil de dissolução
considerado semelhante ao referência e, mesmo assim, não
passar pelo teste de bioequivalência (in vivo), o que motiva
muitas empresas a realizarem um teste piloto in vivo, com
menor número de voluntários (seis, por exemplo), para ava-
liar o comportamento da formulação que está sendo desen-
volvida, antes de submetê-la ao teste de bioequivalência
(Marques, M.R.C. – Information and Standards Develop-
ment Department, US Pharmacopoeia – Comunicação pes-
soal, 2004).
Desenvolvimento de especificações farmacopéicas
para dissolução formas farmacêuticas sólidas
No caso do medicamento inovador, o método e as
especificações relativos à dissolução são estabelecidos, de-
finitivamente, após a realização do ensaio que determina
sua biodisponibilidade absoluta (fração da dose adminis-
trada efetivamente absorvida por via extravascular, tendo
como referência, quando possível, a mesma dose adminis-
trada por via intravenosa) e dos ensaios clínicos que com-
provam a eficácia clinica e a segurança do medicamento
(Storpirtis & Consiglieri, 1995).
Desse modo, otimiza-se e se valida o teste que será
empregado no controle de qualidade rotineiro, lote a lote,
após registro e autorização de comercialização do produto,
e que deverá ser discriminativo para qualquer alteração que
ocorra e que possa afetar a dissolução do fármaco (Mar-
ques & Brown, 2002; Skoug et al., 1996).
Em muitos casos, especialmente para formas farma-
cêuticas sólidas de liberação modificada, a empresa pode
ainda investir mais recursos na tentativa de obter uma cor-
relação entre parâmetros derivados da dissolução (in vitro)
e da absorção (biodisponibilidade absoluta) determinada in
vivo (Manadas et al., 2002).
Tal investimento justifica-se, quando se obtém uma
correlação in vitro-in vivode nível A, para a qual as curvas de
porcentagem de fármaco dissolvido versus tempo e de por-
centagem de fármaco absorvido versustempo podem ser des-
critas pela mesma equação matemática, o que implica em que
as curvas se sobrepõem (Storpirtis & Consiglieri, 1995).
Esse tipo de correlação de dados permite que altera-
ções de formulação ou de processo de fabricação, posterio-
res ao registro do medicamento, possam ser justificadas
pelo fabricante, sendo avaliadas e aceitas pela autoridade
regulatória, quando pertinente, sem a necessidade de reali-
zar novo teste de bioequivalência, desde que se comprove
que as formulações pré e pós alteração geram perfis de dis-
solução comparáveis (Uppoor, 2001).
Na Farmacopéia Americana, o teste de dissolução
que consta da monografia do produto é aquele que foi de-
senvolvido pela empresa inovadora. Em alguns casos, será
incluído, posteriormente, outro teste de dissolução para o
medicamento genérico, desde que a empresa fabricante com-
prove que, apesar de seu produto ser bioequivalente ao
inovador, o teste de dissolução que consta da referida mo-
nografia não é adequado para controlar a qualidade do seu
produto. Como a bioequivalência é soberana, aceita-se que
seja empregado outro teste de dissolução, desde que devi-
damente justificado e validado (Marques, M.R.C. – Infor-
mation and Standards Development Department, US Phar-
macopoeia – Comunicação pessoal, 2004).
Teste de equivalência farmacêutica (medicamento
teste comparado ao referência) versuslaudo
analítico do medicamento teste (cumprimento
de especificações farmacopéicas)
O teste de equivalência farmacêutica implica na exe-
cução de testes físicos e físico-químicos comparativos en-
tre o candidato a genérico e seu respectivo medicamento de
referência, realizado por centro prestador de serviço em equi-
valência farmacêutica (EQFAR) devidamente habilitado pela
Rede Brasileira de Laboratórios Analíticos em Saúde (Re-
blas – Anvisa).
Essa exigência baseia-se em:
• Por razões de caráter ético, não se deve expor
seres humanos a testes de bioequivalência, sem
a garantia prévia de que os lotes dos medicamen-
tos a serem utilizados no estudo cumprem com
os requisitos de qualidade normatizados pelas
BPFC vigentes no país.
• Nem todos os medicamentos dispõem de mono-
grafias descritas em compêndios oficiais, o que
requer que o fabricante do genérico estabeleça
os testes a serem realizados e valide os métodos
analíticos a serem utilizados (os métodos serão
covalidados posteriormente pelo EQFAR, caso a
empresa não disponha de laboratório habilitado
para execução desses testes).
• A constatação de que o teste de bioequivalência
será realizado entre medicamentos cujo teor de fár-
maco não apresente diferença maior do que 5% e
que tenham sido fabricados preferencialmente até
6 meses antes da data do teste, aliada à validação
dos processos de fabricação e ao cumprimento das
BPFC vigentes, é fundamental para assegurar que
a intercambialidade entre o genérico e o referência
será mantida durante todo o período em que os
mesmos se mantiverem no mercado.
No caso de medicamentos isentos de bioequivalên-
cia, a equivalência farmacêutica passa a ser o princi-
pal requisito que sustenta a intercambialidade.
Fatores relacionados ao ensaio in vivo que afetam a
conclusão sobre a bioequivalência entre medicamentos
Além dos fatores relacionados anteriormente, pode
haver falha em demonstrar a bioequivalência entre dois me-
dicamentos considerados equivalentes farmacêuticos de-
vido a fatores relacionados diretamente à natureza do teste
de bioequivalência. Entre eles, destacam-se:
1. Características de absorção do fármaco
Existem fármacos que apresentam maior
variabilidade em relação a parâmetros relaciona-
dos à absorção, o que dificulta o estabelecimen-
to da bioequivalência entre produtos ou até mes-
mo entre dois lotes de um mesmo produto (Bo-
ddy et al., 1995; Shah et al., 1996; Tothfalusi et
al., 2001).
Quanto maior a variabilidade, maior deverá
ser o número de voluntários sadios empregado no
teste de bioequivalência, sendo que o cálculo do
número adequado de voluntários a serem incluí-
dos no estudo deve ser realizado com base em
dados de coeficiente de variação (CV) dos parâme-
tros de absorção a serem considerados, constan-
tes na literatura, ou derivados de estudos prévios
(Chow & Liu, 1992; Brasil, 2003d).
2. Planejamento do estudo de bioequivalência
A realização do teste de bioequivalência
deve ser precedida, necessariamente, pela reali-
zação do teste de equivalência farmacêutica. A
comparação dos perfis de dissolução do fárma-
co, a partir dos medicamentos em estudo, antes
da realização do teste de bioequivalência, tam-
bém, é necessária e recomendável. Entretanto,
como abordado anteriormente, a demonstração
da semelhança entre os perfis de dissolução per
se não qualifica os produtos como bioequivalen-
tes (Shargel & Yu, 1999).
Para que o estudo de bioequivalência apre-
sente resultados confiáveis é necessário que o
mesmo seja bem planejado e conduzido. Esse pla-
nejamento envolve todas as etapas: clínica, ana-
lítica e estatística (Storpirtis & Consiglieri, 1995;
Consiglieri & Storpirtis, 2000).
Na etapa clínica, devem ser estabelecidos
o cronograma de coleta das amostras, de acordo
com o tipo de forma farmacêutica (liberação ime-
diata ou modificada) e a meia-vida de eliminação
do fármaco. Os critérios de inclusão e exclusão
de voluntários do estudo devem ser suficientes
para selecionar voluntários saudáveis, evitando
que características fisiológicas dos indivíduos
interfiram nos resultados. A forma pela qual as
amostras serão coletadas, processadas, armaze-
nadas e transportadas também faz parte do pla-
nejamento da etapa clínica (Shargel & Yu, 1999).
A etapa analítica é aquela em que o fárma-
co é quantificado nas amostras e deve, por essa
razão, ser realizada de forma a não deixar dúvidas
sobre os resultados obtidos. Durante o planeja-
mento da etapa analítica devem ser estabeleci-
dos o analito a ser quantificado (fármaco inalte-
rado, metabólito ou pró-fármaco), a matriz bioló-
gica utilizada (sangue total, plasma, soro ou uri-
na) e o método analítico adequado. O método de
quantificação deve ser específico para cada ana-
lito, exato e relativamente simples, de modo a mi-
nimizar os erros. Toda a metodologia deve estar
devidamente validada antes da realização do es-
tudo, apresentando todos os parâmetros de vali-
dação previamente estabelecidos (Bressole et al.,
1996; Causon, 1997).
A etapa estatística começa, na realidade,
antes do início do estudo, com o cálculo do núme-
ro adequado de voluntários para o fármaco em ques-
tão e a elaboração da lista de randomização. Tam-
bém faz parte do planejamento da etapa estatística,
o tratamento a que serão submetidos os dados
gerados na etapa analítica (Shargel & Yu, 1999).
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Na última década, a evolução dos aspectos técnicos
da regulamentação brasileira na área de medicamentos, ten-
do como base princípios científicos, é inquestionável. A
implantação dos medicamentos genéricos tem colaborado
para o aprimoramento da fabricação e garantia de qualidade
dos medicamentos no país, introduzindo conceitos tais
como equivalência farmacêutica, biodisponibilidade e bioe-
quivalência.
Nesse processo, a qualificação profissional tem sido
fundamental, bem como a interação e o debate envolvendo
autoridades e pesquisadores pertencentes à agência regu-
latória, ao setor regulado e às universidades. O processo de
análise e registro de medicamentos tem sido otimizado, bem
como o intercâmbio com instituições internacionais.
Além disso, as perspectivas reais de consolidação
dos mecanismos de transformação do mercado farmacêuti-
co nacional, nos próximos anos, requerem atitudes concre-
tas e participação de todos os segmentos envolvidos como
forma de garantir à população o acesso a medicamentos de
qualidade assegurada a custos compatíveis.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
ABDOU, H.M. - Dissolution, Bioavailability & Bioequivalence.
Easton: Mack Publishing Company, 1989. 554p.
ANSEL, H.C.; POPOVICH, N. G.; ALLEN, L. V. - Farmacotécni-
ca - Formas Farmacêuticas & Sistemas de Liberação de Fár-
macos. 6ª. ed. São Paulo: Editorial Premier, 2000, 568p.
ARANCÍBIA, A. – Calidad biofarmacéutica. Estúdios in vitro y
in vivo. Acta Farm. Bonaerense, Buenos Aires, v. 10, n.2, p.
123-133, 1991.
ARANCÍBIA, A. & PEZOA, R. – Biodisponibilidad de Medica-
mentos – Simpósio Internacional I. Santiago. Editorial Uni-
versitária. Universidad de Chile. 1992. 309p.
ARANCÍBIA, A.; GAI, M.N.; MELLA, F. – Biodisponibilidad
de Medicamentos – Simpósio Internacional II. Santiago: Edi-
torial Universitária. Universidad de Chile. 1992. 273p.
BANAKAR, U.K. - Pharmaceutical Dissolution Testing. New
York: Marcel Dekker Inc., 1992. 437p.
BENET, L. Z. – Understanding bioequivalence testing. Trans-
plant. Proc., New York, v.31, suppl. 3ª, p.75-95, 1999.
BODDY, A. W.; SNIKERIS, F. C.; KRINGLE, R. O.; WEY, G. C.
G.; OPPERMANN, J. A.; MIDHA, K. K. – An approach
for widening the bioequivalence acceptance limits in the case
on highly variable drugs. Pharm. Res., New York, v.12, n.12,
p. 1865-68, 1995.
BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. RDC n.135, de
29 de maio de 2003. Regulamento técnico para medicamen-
tos genéricos. Diário Oficial da União, Brasília, 02 jun. 2003a.
BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. RE n.897, de
29 de maio de 2003. Guia para isenção e substituição de
estudos de bioequivalência. Diário Oficial da União, Brasília,
02 jun. 2003b.
BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Legislação. RE
n.893, de 29 de maio de 2003. Guia para realização de altera-
ções, inclusões e notificações pós-registro de medicamentos.
Diário Oficial da União, Brasília, 02 jun. 2003c.
BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Legislação. RE
n.898, de 29 de maio de 2003. Guia para planejamento e
realização da etapa estatística de estudos de biodisponibili-
dade relativa/bioequivalência. Diário Oficial da União, Brasí-
lia, 02 de jun. 2003d.
BRESSOLE, F.; BROMET-PETIT, M.; AUDRAN, M. – Valida-
tion of liquid chromatographic and gas chromatographic me-
thods: applications to pharmacokinetics. J. Chromatogr., B:
Biomed. Sci. Appl., Amsterdam, v.686, n.1, p. 3-10, 1996.
CÁRCAMO, C.E. - Control de calidad biofarmaceutico de medi-
camentos. Santiago: Balgraf, 1992. 302 p.
CAUSON, R. – Validation of chromatographic methods in biome-
dical analysis: view point and discussion. J. chromatogr., B:
Biom. Appl., Amsterdam, v. 689, n.1, p. 175-180, 1997.
CHOW, S. C.; LIU, J. P. – Power and sample size determination.
In: Design and Analysis of Biovailability and Bioequivalen-
ce Studies. Chow, S. C.; LIU, J. P. (eds.). Marcel Dekker:
New York, p. 126-61, 1992.
DIGHE, S. V. – A review of the safety of generic drugs. Trans-
plant. Proc., New York, v.31, suppl. 3A, p.235-245, 1999.
GIBALDI, M. - Biopharmaceutics and Clinical Pharmacokine-
tics. 4ª. ed. Phladelphia: Lea & Febiger, 1991. 406p.
LIMA, V.L.E. - Os fármacos e a quiralidade: uma breve aborda-
gem. Química Nova, v. 20, n.6, p. 657-663, 1997.
MARQUES, M.R.C. & BROWN, W. – Desenvolvimento e vali-
dação de métodos de dissolução para formas farmacêuticas
sólidas orais. Rev. Analytica, n.1, p.48-51, 2002.
MARTÍN, I.D.; VILADROSA J.L.- Liberación: factores fisico-
químicos. In: BERROZPE, J.D.; LANAO, J.M.; DELFI-
NA, J.M.P. Biofarmacia y Farmacocinética. Madrid: Edito-
rial Sintesis, 2000. Vol II. Cap. 13. p. 276-292.
MARZO, A. – Open questions on bioequivalence: some proble-
ms and some solutions. Pharm. Res. New York, v.40, n.4, p.
357-368, 1999.
MARZO, A.; BALANT, L. P. – Bioequivalence: an updated rea-
ppraisal addressed to applications o interchangeable multi-
sorce pharmaceutical products. Arzneim. – Forsch./Drug Res.,
Aulendorf, v. 45, n.2, p. 109-115, 1995.
MEREDITH, P. A. – Generic drugs: therapeutic equivalence. Drug
Saf., Auckland, v.15, n.4, p.233-242, 1996.
MEYER, G. F. – History and regulatory issues of generic drugs.
Transplant. Proc. Ney York, v.31, suppl. 3A, p.105-125,
1999.
PORTA, V.; YAMAMICHI, E.; STORPIRTIS, S. – Avaliação
biofarmacêutica in vitro de cápsulas de fluconazol. Rev. Bras.
Cienc. Farm., São Paulo, v.38, n.3, p.333-343, 2002.
RITSCHEL, W.A., KEARNS, G.L. - Handbook of basic pharma-
cokinetics – including clinical applications. 5 ed. Washing-
ton: American Pharmaceutical Association, 1999.
SHAH, V. P.; YACOBI, A.; BARR, W.H.; BENET, L. Z.; BREI-
MER, D. – Evaluation of orally administered highly variable
drugs and drug formulations. Pharm. Res., New York, v.13,
p.1590-1595, 1996.
SHARGEL, L. & YU, A.B.C. – Applied biopharmaceutics and
pharmacokinetics. 4a. ed. Stamford: Appleton & Lange, 1999.
768p.
SKOUG, J.W.; HALSTEAD, G.W.; THEIS, D.L.; FREEMAN,
J.E.; FAGAM, D.T.; ROHRS, B.R. – Strategy for the deve-
lopment and validation of dissolution tests for solid oral
dosage forms. Pharm. Tech., Duluth, v.20, n.5,p.58-72, 1996.
STORPIRTIS, S. – Biofarmacotécnica: Fundamentos de biodis-
ponibilidade, bioequivalência, dissolução e intercambialida-
de de medicamentos genéricos. São Paulo: [s.n.], 1999. 78p.
STORPIRTIS, S.; KIMURA, C. M. R. E.; REZENDE, K. R.;
PALUDETTI, L. A.; MORI, A. L. P. M. – Estudo compara-
tivo da cinética de dissolução de ibuprofeno em comprimi-
dos de liberação imediata comercializados no Brasil. Rev.
Bras. Cien. Farm., São Paulo, v.35, n.2, p.281-288, 1999.
STORPIRTIS, S.; OLIVEIRA, P.G.; RODRIGUES, D.; MARA-
NHO, D. - Considerações biofarmacotécnicas relevantes na
fabricação de medicamentos genéricos: fatores que afetam a
dissolução e a absorção de fármacos. Rev. Bras. Cien. Farm.,
São Paulo, v.35, n.1, p.1-16, 1999.
STORPIRTIS, S.; RODRIGUES, D.; – In vitro evaluation of
dissolution properties and degradation products of omepra-
zole in enteric-coated pellets. Drug Dev. Ind. Pharm., New
York, v.24, n.11, p.1101-1107, 1998.
TOTHFALUSI, I.; ENDRENYI, L.; MIDHA, K. K.; RAWSON,
M. J.; HUBBARD, D. – Evaluation of the bioequivalence on
highly-variable drugs and drug products. Pharm. Res., New
York, v.18, n.6, p. 728-33, 2001.
UPPOOR, V..R..S. – Regulatory perspectives on in vitro (dissolu-
tion)/in vivo (bioavailability) correlations. J. Controlled Re-
lease, Shannon, v.72, p.127-132, 2001.
VIPPAGUNTA, S.; BRITTAIN, H. G.; GRANT, D. J. W. - Crys-
talline solids. Advanced Drug Delivery Reviews, v.48, p. 3-
26, 2000.
WORLD HEALTH ORGANIZATION – Expert Committee on
Specification for Pharmaceutical Preparation. 34 report.
Geneva: WHO, 1996. 46p.
WORLD HEALTH ORGANIZATION – Marketing authorizati-
on of pharmaceutical products with special reference to
multisource (generic) products: a manual for a drug regula-
tory authority. Geneva: [s.n.], 1999.
YUGUE, R. T.; FERRAZ, H. G.; YUGUE, S. C.; FERNANDES,
E.; STORPIRTIS, S. – Perfil de dissolução do cloridrato de
diltiazem a partir de formas farmacêuticas sólidas de ação
prolongada comercializadas no Brasil. Rev. Farm. Bioquim.
Univ. São Paulo, São Paulo, v.32, n.2, p.77-80, 1996.
tos relaciona-se à comprovação de que ambos contêm o
mesmo fármaco (mesma base, sal ou éster da mesma molé-
cula terapeuticamente ativa), na mesma dosagem e forma
farmacêutica, o que pode ser avaliado por meio de testes in
vitro (Shargel & Yu, 1999; WHO, 1999). Portanto, pode ser
considerada como um indicativo da bioequivalência entre
os medicamentos em estudo, sem, contudo, garanti-la.
A legislação brasileira, tendo como base a regula-
mentação técnica e a experiência de diversos países na área
de medicamentos genéricos, estabelece que, para um medi-
camento ser registrado como genérico, é necessário que se
comprove sua equivalência farmacêutica e bioequivalência
(mesma biodisponibilidade) em relação ao medicamento de
referência indicado pela Anvisa (Brasil, 2003a).
Tal fato, aliado ao cumprimento das Boas Práticas de
Fabricação e Controle de Qualidade (BPFC), fornece as ba-
ses técnicas e científicas para a intercambialidade entre o
genérico e seu medicamento de referência, uma vez que,
nesse caso, ambos podem ser considerados equivalentes
terapêuticos, ou seja, medicamentos que apresentam a mes-
ma eficácia clínica e o mesmo potencial para gerar efeitos
adversos (Marzo & Balant, 1995; Meredith, 1996; WHO,
1996; Benet, 1999; Marzo, 1999; Meyer, 1999).
O medicamento de referência é, geralmente, o inova-
dor cuja biodisponibilidade foi determinada, durante o desen-
volvimento do produto, e que teve sua eficácia e segurança
comprovadas por meio de ensaios clínicos, antes da obten-
ção do registro para comercialização. Nesse caso, a empresa
fabricante desenvolveu a formulação e a forma farmacêutica
adequadas à via de administração e ao objetivo terapêutico
do medicamento, estabelecendo e validando os processos de
fabricação, bem como as especificações que deverão ser re-
produzidas posteriormente, lote a lote (Storpirtis, 1999).
Para o medicamento genérico, o fabricante deve in-
vestir no desenvolvimento farmacotécnico de um produto
que cumpra com as mesmas especificações in vitro, em rela-
ção ao medicamento de referência. Entretanto, aceita-se que
a formulação e o processo de fabricação não sejam idênti-
cos, o que geralmente ocorre devido aos diferentes equipa-
mentos e fornecedores de matérias-primas empregados por
distintos fabricantes, desde que essas diferenças não com-
prometam a bioequivalência entre os produtos (Dighe, 1999).
Nesse contexto, é fundamental ressaltar que diferen-
ças em relação a características físicas e físico-químicas do
fármaco e demais componentes da formulação, bem como
nos processos de fabricação, podem gerar diferenças na
biodisponibilidade que, no caso do genérico, podem com-
prometer a bioequivalência e, consequentemente, a inter-
cambialidade. Entretanto, tal fato pode ser evitado realizan-
do-se o desenvolvimento farmacotécnico do produto de
forma adequada (Storpirtis et al., 1999).
Assim sendo, merecem atenção especial as formas
farmacêuticas em que o fármaco está presente na forma só-
lida, cuja dissolução pode ser afetada significativamente
pelas características inerentes ao próprio fármaco, bem como
pela presença de excipientes que favorecem ou dificultam a
dissolução, além das técnicas de fabricação empregadas
(Gibaldi, 1991). Portanto, formas farmacêuticas sólidas de
uso oral, de liberação imediata ou modificada, são aquelas
que, potencialmente, podem apresentar problemas em rela-
ção à biodisponibilidade e à bioequivalência (Abdou, 1989;
Arancíbia, 1991; Banakar, 1992).
Essa constatação torna-se clara quando se conside-
ra os casos de isenção de testes de bioequivalência para o
registro de determinados medicamentos genéricos, como,
por exemplo, as soluções aquosas injetáveis por via intra-
venosa. Nessas formas farmacêuticas, o fármaco já está dis-
solvido e toda a dose será administrada diretamente na cor-
rente circulatória do paciente, o que implica em 100% de
biodisponibilidade. Para um genérico desse tipo, a compro-
vação da equivalência farmacêutica e das BPFC é suficiente
para garantir a intercambialidade com o medicamento de
referência (Brasil, 2003b).
Outro exemplo de isenção corresponde a determina-
das soluções aquosas de administração oral, que também
apresentam o fármaco já dissolvido, e em condições de ser
absorvido pelo organismo. Para tais medicamentos, a expe-
riência internacional demonstrou que não é necessário re-
querer a comprovação da bioequivalência do genérico em
relação ao referência para fins de registro, uma vez que a
bioinequivalência é altamente improvável, desde que a for-
mulação do genérico não contenha qualquer substância que
possa alterar a absorção do fármaco, em relação à formula-
ção do medicamento de referência (Brasil, 2003b).
Portanto, as preocupações em termos de biodispo-
nibilidade, bioequivalência e intercambialidade recaem so-
bre medicamentos apresentados sob formas farmacêuticas
para as quais existem muitos fatores que podem alterar a
liberação, a dissolução e a absorção do fármaco no organis-
mo. Tais fatores devem ser amplamente estudados durante
o desenvolvimento farmacotécnico do produto, o que, no
entanto, não exclui a necessidade da realização do teste de
bioequivalência (Banakar, 1992; Manadas et al., 2002).
Desse modo, o teste de bioequivalência realizado,
de acordo com as Boas Práticas de Clínica (BPC) e de Labo-
ratório (BPL), empregando-se voluntários sadios, é funda-
mental para garantir que dois medicamentos que comprova-
ram a equivalência farmacêutica apresentarão o mesmo de-
sempenho no organismo em relação à biodisponibilidade,
expressa em termos da quantidade absorvida do fármaco, a
partir da forma farmacêutica administrada, e da velocidade
do processo de absorção (Storpirtis & Consiglieri, 1995;
Shargel & Yu, 1999; Storpirtis, 1999; Consiglieri & Storpir-
tis, 2000).
Fatores que afetam a dissolução e a absorção de fármacos
O processo de absorção pode ser modulado pela
velocidade de dissolução do fármaco nos líquidos do trato
gastrintestinal (Shargel & Yu, 1999). Entre os fatores que
podem alterar a desagregação da forma farmacêutica e a
dissolução do fármaco destacam-se:
1. Processo de obtenção do fármaco e suas propri-
edades físico-químicas
A existência de polimorfismopode influ-
enciar a biodisponibilidade, a estabilidade quími-
ca e física do fármaco e ter implicações no desen-
volvimento e estabilidade da forma farmacêutica,
levando-se em consideração as alterações ocor-
ridas nas características dos cristais (Arancíbia
& Pezoa, 1992).
Define-se polimorfismo como a proprie-
dade que certas substâncias apresentam de cris-
talizar sob distintas formas cristalinas, quimica-
mente idênticas, mas com diferentes proprieda-
des físicas (ponto de fusão, solubilidade). Tal fato
decorre das condições empregadas na síntese e
purificação da substância, dependendo, por exem-
plo, do tipo de solvente utilizado e da temperatu-
ra da reação (Cárcamo, 1992; Ritschel & Kearns,
1999; Ansel et al., 2000; Martin & Viladrosa, 2000;
Vippagunta et al., 2000).
Dois polimorfos de um mesmo composto
podem ser tão diferentes em estrutura cristalina e
propriedades como dois compostos distintos,
sendo que essas diferenças manifestam-se en-
quanto o fármaco está em estado sólido, ou seja,
uma vez obtida a solução as diferentes formas
não podem mais ser distinguidas (Martin & Vila-
drosa, 2000; Vippagunta et al., 2000).
Portanto, podem ser esperadas diferen-
ças na ação do fármaco, em termos farmacológi-
cos e terapêuticos devido à presença de polimor-
fos em formas farmacêuticas sólidas, assim como
em suspensões líquidas (Ansel et al., 2000; Mar-
tin & Viladrosa, 2000). Outro fator importante é
que o polimorfo menos estável tende a se trans-
formar no polimorfo mais estável (transição poli-
mórfica), o que pode ocorrer em função do tempo
e da temperatura de armazenamento, do tipo de
processo de compressão utilizado e da redução
do tamanho de partículas (Shargel & Yu, 1999;
Ansel et al., 2000)
Caso, no momento da formulação, não
seja verificado qual será o polimorfo utilizado,
pode-se obter um produto ineficaz, devido ao
comprometimento da dissolução do fármaco e,
conseqüentemente, de sua biodisponibilidade.
Outro aspecto a ser considerado, e que
enfatiza a importância do controle da rota de sín-
tese de substâncias de interesse farmacológico,
é o comportamento estereoquímico das molécu-
las. Grande parte das moléculas biológicas é qui-
ral, sendo isoladas normalmente como um único
estereoisômero (Shargel & Yu, 1999).
Quirais são moléculas de composição
química idêntica, mas que não são sobreponí-
veis com sua imagem no espelho. A maior parte
das rotas de síntese empregadas atualmente dá
origem a racematos, ou seja, uma mistura de este-
reoisômeros, pelo fato de serem rotas menos com-
plexas em termos tecnológicos. Aparentemente,
essa diferença é irrelevante. Entretanto, tais com-
postos podem apresentar atividades biológicas
distintas ou diferenças significativas em relação
à intensidade da ação farmacológica (Lima, 1997).
Outros fatores ligados às propriedades
físico-químicas do fármaco também devem ser
considerados:
tamanho das partículas: com a redução
do tamanho das partículas do fármaco ob-
tém-se maior área superficial do sólido em
contato com o meio de dissolução, resul-
tando em maior velocidade de dissolução
(Ansel et al., 2000; Martin & Viladrosa,
2000).
Higroscopicidade: as formas anidras dos
fármacos apresentam atividade termodi-
nâmica maior em relação aos seus hidra-
tos correspondentes e, conseqüentemen-
te, maior solubilidade e velocidade de dis-
solução em relação às formas hidratadas
(Abdou, 1989).
solubilidade: somente o fármaco dissol-
vido nos líquidos do trato gastrintestinal
pode ser absorvido, o que requer deter-
minada hidrossolubilidade; entretanto, o
fármaco deve apresentar também certa li-
possolubilidade para atravessar as mem-
branas biológicas que são de natureza
lipo-protéica; os compostos relativamen-
te insolúveis têm absorção incompleta ou
irregular (Shargel & Yu, 1999).
2. Natureza dos excipientes que
compõem a formulação
Os excipientes presentes em uma formu-
lação farmacêutica podem afetar a dissolução do
fármaco e, conseqüentemente, a velocidade e
quantidade pelas quais o mesmo estará disponí-
vel para ser absorvido (Gibaldi, 1991). Tal fato
ressalta a importância da avaliação do impacto
das alterações efetuadas na formulação, após o
registro do medicamento como genérico, em rela-
ção ao perfil de dissolução do fármaco contido
em formas farmacêuticas sólidas, o que, muitas
vezes, pode requerer a realização de novo teste
de bioequivalência (Brasil, 2003c).
Cabe ressaltar que, em relação aos excipi-
entes, a RDC 135 de 29 de maio de 2003, atual-
mente em vigor para o registro de medicamentos
genéricos, estabelece que os excipientes empre-
gados na formulação desses medicamentos po-
dem ou não ser idênticos aos empregados na for-
mulação de seus respectivos medicamentos de
referência (Brasil, 2003a). Dessa forma, é possí-
vel que dois produtos sejam considerados equi-
valentes farmacêuticos, mas apresentem formu-
lações diferentes em relação à composição quali
e quantitativa dos excipientes (Dighe, 1999).
Alguns componentes das formulações,
como amido e outros desintegrantes tendem a
favorecer a dissolução. Outros como o talco e o
estearato de magnésio, que atuam como lubrifi-
cante e deslizante, respectivamente, dificultam a
dissolução e devem ser adicionados em quanti-
dades mínimas (Gibaldi, 1991).
Também, são importantes, no caso de
comprimidos revestidos e drágeas, as diferenças
no tipo e composição do revestimento, uma vez
que há vários polímeros atualmente disponíveis
comercialmente e empregados para exercer dis-
tintas funções, desde a gastro-resistência até a
formação de matrizes que modulam a liberação
do fármaco. Esses fatores afetam diretamente os
processos de desagregação do medicamento nos
líquidos do trato gastrintestinal, influenciando a
dissolução e, conseqüentemente, a absorção do
fármaco (Storpirtis & Rodrigues, 1998; Manadas
et al., 2002).
3. Tecnologia de fabricação
Os processos envolvidos na fabricação
dos medicamentos também podem influenciar a
dissolução e a biodisponibilidade. Comprimidos
obtidos por compressão direta, granulação via
seca ou via úmida podem apresentar comporta-
mentos in vitro e in vivo diferentes. Aspectos
como forma e condições de secagem do granula-
do, tempo de mistura ou agitação, velocidade e
força de compressão também podem alterar sig-
nificativamente o desempenho da forma farma-
cêutica no organismo (Manadas et al., 2002).
Nesse sentido, torna-se relevante desta-
car que com o aparecimento no mercado de exci-
pientes com características especiais de compres-
sibilidade, as empresas tendem a substituir o pro-
cesso de granulação via úmida pela compressão
direta. Entretanto, no caso de medicamentos já
registrados e comercializados, essa alteração deve
ser cuidadosamente avaliada quanto ao possível
impacto nas características de dissolução e bio-
disponibilidade (Shargel & Yu, 1999).
Relação entre desenvolvimento farmacotécnico,
perfil de dissolução e biodisponibilidade
Considerando-se que os medicamentos sólidos de
uso oral são aqueles que podem apresentar maiores proble-
mas em relação a biodisponibilidade, torna-se imperativo
avaliar o impacto desses fatores sobre a dissolução do fár-
maco, a partir da forma farmacêutica, realizando teste in vi-
tro que permita visualizar como a dissolução ocorre em fun-
ção do tempo (Arancíbia et al., 1992).
Esse teste, conhecido como perfil de dissolução, de-
rivou-se do teste de dissolução de um único ponto incluído
na maioria das farmacopéias, e tem sido utilizado como fer-
ramenta no desenvolvimento de formulações, uma vez que
evidencia diferenças na dissolução causadas por fatores
ligados ao fármaco, aos excipientes e à técnica de fabrica-
ção empregada (Del Comune et al., 1996; Yugue et al., 1996;
Storpirtis et al., 1998).
Para obter se o perfil de dissolução, deve-se realizar
várias coletas do meio de dissolução, em tempos adequa-
dos, determinando-se a porcentagem de fármaco dissolvi-
do a cada tempo. É importante empregar método para quan-
tificação do fármaco previamente desenvolvido e validado.
A partir da curva resultante, pode-se determinar a cinética
do processo de dissolução, bem como calcular diversos
parâmetros, tais como o tempo de latência da forma farmacêutica
(tempo para o início do processo de desagregação)
e a eficiência de dissolução (Cárcamo, 1992; Ferraz et al.,
1998; Porta et al., 2002).
Durante o desenvolvimento de um medicamento ge-
nérico na forma farmacêutica sólida, a empresa deve buscar
reproduzir, a partir de seu produto, o mesmo perfil de disso-
lução obtido com o medicamento de referência, adotando
como critério de semelhança entre os perfis o fator f2, cujo
resultado deverá estar entre 50 e 100 (Liu et al., 1997; Shah
et al., 1998).
Entretanto, o fato de obter a semelhança entre os
perfis de dissolução (in vitro) não garante que os produtos
serão bioequivalentes. Em alguns casos, o candidato a ge-
nérico pode ter comprovado a equivalência farmacêutica
em relação ao de referência, apresentar perfil de dissolução
considerado semelhante ao referência e, mesmo assim, não
passar pelo teste de bioequivalência (in vivo), o que motiva
muitas empresas a realizarem um teste piloto in vivo, com
menor número de voluntários (seis, por exemplo), para ava-
liar o comportamento da formulação que está sendo desen-
volvida, antes de submetê-la ao teste de bioequivalência
(Marques, M.R.C. – Information and Standards Develop-
ment Department, US Pharmacopoeia – Comunicação pes-
soal, 2004).
Desenvolvimento de especificações farmacopéicas
para dissolução formas farmacêuticas sólidas
No caso do medicamento inovador, o método e as
especificações relativos à dissolução são estabelecidos, de-
finitivamente, após a realização do ensaio que determina
sua biodisponibilidade absoluta (fração da dose adminis-
trada efetivamente absorvida por via extravascular, tendo
como referência, quando possível, a mesma dose adminis-
trada por via intravenosa) e dos ensaios clínicos que com-
provam a eficácia clinica e a segurança do medicamento
(Storpirtis & Consiglieri, 1995).
Desse modo, otimiza-se e se valida o teste que será
empregado no controle de qualidade rotineiro, lote a lote,
após registro e autorização de comercialização do produto,
e que deverá ser discriminativo para qualquer alteração que
ocorra e que possa afetar a dissolução do fármaco (Mar-
ques & Brown, 2002; Skoug et al., 1996).
Em muitos casos, especialmente para formas farma-
cêuticas sólidas de liberação modificada, a empresa pode
ainda investir mais recursos na tentativa de obter uma cor-
relação entre parâmetros derivados da dissolução (in vitro)
e da absorção (biodisponibilidade absoluta) determinada in
vivo (Manadas et al., 2002).
Tal investimento justifica-se, quando se obtém uma
correlação in vitro-in vivode nível A, para a qual as curvas de
porcentagem de fármaco dissolvido versus tempo e de por-
centagem de fármaco absorvido versustempo podem ser des-
critas pela mesma equação matemática, o que implica em que
as curvas se sobrepõem (Storpirtis & Consiglieri, 1995).
Esse tipo de correlação de dados permite que altera-
ções de formulação ou de processo de fabricação, posterio-
res ao registro do medicamento, possam ser justificadas
pelo fabricante, sendo avaliadas e aceitas pela autoridade
regulatória, quando pertinente, sem a necessidade de reali-
zar novo teste de bioequivalência, desde que se comprove
que as formulações pré e pós alteração geram perfis de dis-
solução comparáveis (Uppoor, 2001).
Na Farmacopéia Americana, o teste de dissolução
que consta da monografia do produto é aquele que foi de-
senvolvido pela empresa inovadora. Em alguns casos, será
incluído, posteriormente, outro teste de dissolução para o
medicamento genérico, desde que a empresa fabricante com-
prove que, apesar de seu produto ser bioequivalente ao
inovador, o teste de dissolução que consta da referida mo-
nografia não é adequado para controlar a qualidade do seu
produto. Como a bioequivalência é soberana, aceita-se que
seja empregado outro teste de dissolução, desde que devi-
damente justificado e validado (Marques, M.R.C. – Infor-
mation and Standards Development Department, US Phar-
macopoeia – Comunicação pessoal, 2004).
Teste de equivalência farmacêutica (medicamento
teste comparado ao referência) versuslaudo
analítico do medicamento teste (cumprimento
de especificações farmacopéicas)
O teste de equivalência farmacêutica implica na exe-
cução de testes físicos e físico-químicos comparativos en-
tre o candidato a genérico e seu respectivo medicamento de
referência, realizado por centro prestador de serviço em equi-
valência farmacêutica (EQFAR) devidamente habilitado pela
Rede Brasileira de Laboratórios Analíticos em Saúde (Re-
blas – Anvisa).
Essa exigência baseia-se em:
• Por razões de caráter ético, não se deve expor
seres humanos a testes de bioequivalência, sem
a garantia prévia de que os lotes dos medicamen-
tos a serem utilizados no estudo cumprem com
os requisitos de qualidade normatizados pelas
BPFC vigentes no país.
• Nem todos os medicamentos dispõem de mono-
grafias descritas em compêndios oficiais, o que
requer que o fabricante do genérico estabeleça
os testes a serem realizados e valide os métodos
analíticos a serem utilizados (os métodos serão
covalidados posteriormente pelo EQFAR, caso a
empresa não disponha de laboratório habilitado
para execução desses testes).
• A constatação de que o teste de bioequivalência
será realizado entre medicamentos cujo teor de fár-
maco não apresente diferença maior do que 5% e
que tenham sido fabricados preferencialmente até
6 meses antes da data do teste, aliada à validação
dos processos de fabricação e ao cumprimento das
BPFC vigentes, é fundamental para assegurar que
a intercambialidade entre o genérico e o referência
será mantida durante todo o período em que os
mesmos se mantiverem no mercado.
No caso de medicamentos isentos de bioequivalên-
cia, a equivalência farmacêutica passa a ser o princi-
pal requisito que sustenta a intercambialidade.
Fatores relacionados ao ensaio in vivo que afetam a
conclusão sobre a bioequivalência entre medicamentos
Além dos fatores relacionados anteriormente, pode
haver falha em demonstrar a bioequivalência entre dois me-
dicamentos considerados equivalentes farmacêuticos de-
vido a fatores relacionados diretamente à natureza do teste
de bioequivalência. Entre eles, destacam-se:
1. Características de absorção do fármaco
Existem fármacos que apresentam maior
variabilidade em relação a parâmetros relaciona-
dos à absorção, o que dificulta o estabelecimen-
to da bioequivalência entre produtos ou até mes-
mo entre dois lotes de um mesmo produto (Bo-
ddy et al., 1995; Shah et al., 1996; Tothfalusi et
al., 2001).
Quanto maior a variabilidade, maior deverá
ser o número de voluntários sadios empregado no
teste de bioequivalência, sendo que o cálculo do
número adequado de voluntários a serem incluí-
dos no estudo deve ser realizado com base em
dados de coeficiente de variação (CV) dos parâme-
tros de absorção a serem considerados, constan-
tes na literatura, ou derivados de estudos prévios
(Chow & Liu, 1992; Brasil, 2003d).
2. Planejamento do estudo de bioequivalência
A realização do teste de bioequivalência
deve ser precedida, necessariamente, pela reali-
zação do teste de equivalência farmacêutica. A
comparação dos perfis de dissolução do fárma-
co, a partir dos medicamentos em estudo, antes
da realização do teste de bioequivalência, tam-
bém, é necessária e recomendável. Entretanto,
como abordado anteriormente, a demonstração
da semelhança entre os perfis de dissolução per
se não qualifica os produtos como bioequivalen-
tes (Shargel & Yu, 1999).
Para que o estudo de bioequivalência apre-
sente resultados confiáveis é necessário que o
mesmo seja bem planejado e conduzido. Esse pla-
nejamento envolve todas as etapas: clínica, ana-
lítica e estatística (Storpirtis & Consiglieri, 1995;
Consiglieri & Storpirtis, 2000).
Na etapa clínica, devem ser estabelecidos
o cronograma de coleta das amostras, de acordo
com o tipo de forma farmacêutica (liberação ime-
diata ou modificada) e a meia-vida de eliminação
do fármaco. Os critérios de inclusão e exclusão
de voluntários do estudo devem ser suficientes
para selecionar voluntários saudáveis, evitando
que características fisiológicas dos indivíduos
interfiram nos resultados. A forma pela qual as
amostras serão coletadas, processadas, armaze-
nadas e transportadas também faz parte do pla-
nejamento da etapa clínica (Shargel & Yu, 1999).
A etapa analítica é aquela em que o fárma-
co é quantificado nas amostras e deve, por essa
razão, ser realizada de forma a não deixar dúvidas
sobre os resultados obtidos. Durante o planeja-
mento da etapa analítica devem ser estabeleci-
dos o analito a ser quantificado (fármaco inalte-
rado, metabólito ou pró-fármaco), a matriz bioló-
gica utilizada (sangue total, plasma, soro ou uri-
na) e o método analítico adequado. O método de
quantificação deve ser específico para cada ana-
lito, exato e relativamente simples, de modo a mi-
nimizar os erros. Toda a metodologia deve estar
devidamente validada antes da realização do es-
tudo, apresentando todos os parâmetros de vali-
dação previamente estabelecidos (Bressole et al.,
1996; Causon, 1997).
A etapa estatística começa, na realidade,
antes do início do estudo, com o cálculo do núme-
ro adequado de voluntários para o fármaco em ques-
tão e a elaboração da lista de randomização. Tam-
bém faz parte do planejamento da etapa estatística,
o tratamento a que serão submetidos os dados
gerados na etapa analítica (Shargel & Yu, 1999).
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Na última década, a evolução dos aspectos técnicos
da regulamentação brasileira na área de medicamentos, ten-
do como base princípios científicos, é inquestionável. A
implantação dos medicamentos genéricos tem colaborado
para o aprimoramento da fabricação e garantia de qualidade
dos medicamentos no país, introduzindo conceitos tais
como equivalência farmacêutica, biodisponibilidade e bioe-
quivalência.
Nesse processo, a qualificação profissional tem sido
fundamental, bem como a interação e o debate envolvendo
autoridades e pesquisadores pertencentes à agência regu-
latória, ao setor regulado e às universidades. O processo de
análise e registro de medicamentos tem sido otimizado, bem
como o intercâmbio com instituições internacionais.
Além disso, as perspectivas reais de consolidação
dos mecanismos de transformação do mercado farmacêuti-
co nacional, nos próximos anos, requerem atitudes concre-
tas e participação de todos os segmentos envolvidos como
forma de garantir à população o acesso a medicamentos de
qualidade assegurada a custos compatíveis.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
ABDOU, H.M. - Dissolution, Bioavailability & Bioequivalence.
Easton: Mack Publishing Company, 1989. 554p.
ANSEL, H.C.; POPOVICH, N. G.; ALLEN, L. V. - Farmacotécni-
ca - Formas Farmacêuticas & Sistemas de Liberação de Fár-
macos. 6ª. ed. São Paulo: Editorial Premier, 2000, 568p.
ARANCÍBIA, A. – Calidad biofarmacéutica. Estúdios in vitro y
in vivo. Acta Farm. Bonaerense, Buenos Aires, v. 10, n.2, p.
123-133, 1991.
ARANCÍBIA, A. & PEZOA, R. – Biodisponibilidad de Medica-
mentos – Simpósio Internacional I. Santiago. Editorial Uni-
versitária. Universidad de Chile. 1992. 309p.
ARANCÍBIA, A.; GAI, M.N.; MELLA, F. – Biodisponibilidad
de Medicamentos – Simpósio Internacional II. Santiago: Edi-
torial Universitária. Universidad de Chile. 1992. 273p.
BANAKAR, U.K. - Pharmaceutical Dissolution Testing. New
York: Marcel Dekker Inc., 1992. 437p.
BENET, L. Z. – Understanding bioequivalence testing. Trans-
plant. Proc., New York, v.31, suppl. 3ª, p.75-95, 1999.
BODDY, A. W.; SNIKERIS, F. C.; KRINGLE, R. O.; WEY, G. C.
G.; OPPERMANN, J. A.; MIDHA, K. K. – An approach
for widening the bioequivalence acceptance limits in the case
on highly variable drugs. Pharm. Res., New York, v.12, n.12,
p. 1865-68, 1995.
BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. RDC n.135, de
29 de maio de 2003. Regulamento técnico para medicamen-
tos genéricos. Diário Oficial da União, Brasília, 02 jun. 2003a.
BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. RE n.897, de
29 de maio de 2003. Guia para isenção e substituição de
estudos de bioequivalência. Diário Oficial da União, Brasília,
02 jun. 2003b.
BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Legislação. RE
n.893, de 29 de maio de 2003. Guia para realização de altera-
ções, inclusões e notificações pós-registro de medicamentos.
Diário Oficial da União, Brasília, 02 jun. 2003c.
BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Legislação. RE
n.898, de 29 de maio de 2003. Guia para planejamento e
realização da etapa estatística de estudos de biodisponibili-
dade relativa/bioequivalência. Diário Oficial da União, Brasí-
lia, 02 de jun. 2003d.
BRESSOLE, F.; BROMET-PETIT, M.; AUDRAN, M. – Valida-
tion of liquid chromatographic and gas chromatographic me-
thods: applications to pharmacokinetics. J. Chromatogr., B:
Biomed. Sci. Appl., Amsterdam, v.686, n.1, p. 3-10, 1996.
CÁRCAMO, C.E. - Control de calidad biofarmaceutico de medi-
camentos. Santiago: Balgraf, 1992. 302 p.
CAUSON, R. – Validation of chromatographic methods in biome-
dical analysis: view point and discussion. J. chromatogr., B:
Biom. Appl., Amsterdam, v. 689, n.1, p. 175-180, 1997.
CHOW, S. C.; LIU, J. P. – Power and sample size determination.
In: Design and Analysis of Biovailability and Bioequivalen-
ce Studies. Chow, S. C.; LIU, J. P. (eds.). Marcel Dekker:
New York, p. 126-61, 1992.
DIGHE, S. V. – A review of the safety of generic drugs. Trans-
plant. Proc., New York, v.31, suppl. 3A, p.235-245, 1999.
GIBALDI, M. - Biopharmaceutics and Clinical Pharmacokine-
tics. 4ª. ed. Phladelphia: Lea & Febiger, 1991. 406p.
LIMA, V.L.E. - Os fármacos e a quiralidade: uma breve aborda-
gem. Química Nova, v. 20, n.6, p. 657-663, 1997.
MARQUES, M.R.C. & BROWN, W. – Desenvolvimento e vali-
dação de métodos de dissolução para formas farmacêuticas
sólidas orais. Rev. Analytica, n.1, p.48-51, 2002.
MARTÍN, I.D.; VILADROSA J.L.- Liberación: factores fisico-
químicos. In: BERROZPE, J.D.; LANAO, J.M.; DELFI-
NA, J.M.P. Biofarmacia y Farmacocinética. Madrid: Edito-
rial Sintesis, 2000. Vol II. Cap. 13. p. 276-292.
MARZO, A. – Open questions on bioequivalence: some proble-
ms and some solutions. Pharm. Res. New York, v.40, n.4, p.
357-368, 1999.
MARZO, A.; BALANT, L. P. – Bioequivalence: an updated rea-
ppraisal addressed to applications o interchangeable multi-
sorce pharmaceutical products. Arzneim. – Forsch./Drug Res.,
Aulendorf, v. 45, n.2, p. 109-115, 1995.
MEREDITH, P. A. – Generic drugs: therapeutic equivalence. Drug
Saf., Auckland, v.15, n.4, p.233-242, 1996.
MEYER, G. F. – History and regulatory issues of generic drugs.
Transplant. Proc. Ney York, v.31, suppl. 3A, p.105-125,
1999.
PORTA, V.; YAMAMICHI, E.; STORPIRTIS, S. – Avaliação
biofarmacêutica in vitro de cápsulas de fluconazol. Rev. Bras.
Cienc. Farm., São Paulo, v.38, n.3, p.333-343, 2002.
RITSCHEL, W.A., KEARNS, G.L. - Handbook of basic pharma-
cokinetics – including clinical applications. 5 ed. Washing-
ton: American Pharmaceutical Association, 1999.
SHAH, V. P.; YACOBI, A.; BARR, W.H.; BENET, L. Z.; BREI-
MER, D. – Evaluation of orally administered highly variable
drugs and drug formulations. Pharm. Res., New York, v.13,
p.1590-1595, 1996.
SHARGEL, L. & YU, A.B.C. – Applied biopharmaceutics and
pharmacokinetics. 4a. ed. Stamford: Appleton & Lange, 1999.
768p.
SKOUG, J.W.; HALSTEAD, G.W.; THEIS, D.L.; FREEMAN,
J.E.; FAGAM, D.T.; ROHRS, B.R. – Strategy for the deve-
lopment and validation of dissolution tests for solid oral
dosage forms. Pharm. Tech., Duluth, v.20, n.5,p.58-72, 1996.
STORPIRTIS, S. – Biofarmacotécnica: Fundamentos de biodis-
ponibilidade, bioequivalência, dissolução e intercambialida-
de de medicamentos genéricos. São Paulo: [s.n.], 1999. 78p.
STORPIRTIS, S.; KIMURA, C. M. R. E.; REZENDE, K. R.;
PALUDETTI, L. A.; MORI, A. L. P. M. – Estudo compara-
tivo da cinética de dissolução de ibuprofeno em comprimi-
dos de liberação imediata comercializados no Brasil. Rev.
Bras. Cien. Farm., São Paulo, v.35, n.2, p.281-288, 1999.
STORPIRTIS, S.; OLIVEIRA, P.G.; RODRIGUES, D.; MARA-
NHO, D. - Considerações biofarmacotécnicas relevantes na
fabricação de medicamentos genéricos: fatores que afetam a
dissolução e a absorção de fármacos. Rev. Bras. Cien. Farm.,
São Paulo, v.35, n.1, p.1-16, 1999.
STORPIRTIS, S.; RODRIGUES, D.; – In vitro evaluation of
dissolution properties and degradation products of omepra-
zole in enteric-coated pellets. Drug Dev. Ind. Pharm., New
York, v.24, n.11, p.1101-1107, 1998.
TOTHFALUSI, I.; ENDRENYI, L.; MIDHA, K. K.; RAWSON,
M. J.; HUBBARD, D. – Evaluation of the bioequivalence on
highly-variable drugs and drug products. Pharm. Res., New
York, v.18, n.6, p. 728-33, 2001.
UPPOOR, V..R..S. – Regulatory perspectives on in vitro (dissolu-
tion)/in vivo (bioavailability) correlations. J. Controlled Re-
lease, Shannon, v.72, p.127-132, 2001.
VIPPAGUNTA, S.; BRITTAIN, H. G.; GRANT, D. J. W. - Crys-
talline solids. Advanced Drug Delivery Reviews, v.48, p. 3-
26, 2000.
WORLD HEALTH ORGANIZATION – Expert Committee on
Specification for Pharmaceutical Preparation. 34 report.
Geneva: WHO, 1996. 46p.
WORLD HEALTH ORGANIZATION – Marketing authorizati-
on of pharmaceutical products with special reference to
multisource (generic) products: a manual for a drug regula-
tory authority. Geneva: [s.n.], 1999.
YUGUE, R. T.; FERRAZ, H. G.; YUGUE, S. C.; FERNANDES,
E.; STORPIRTIS, S. – Perfil de dissolução do cloridrato de
diltiazem a partir de formas farmacêuticas sólidas de ação
prolongada comercializadas no Brasil. Rev. Farm. Bioquim.
Univ. São Paulo, São Paulo, v.32, n.2, p.77-80, 1996.
VIGILÂNCIA SANITÁRIA DE MEDICAMENTOS
Por:Jussara Calmon Soares
A Lei Orgânica de Saúde - que é na realidade o conjunto formado pelas Leis nº 8.080/90 e nº 8.142/90 - regula, em todo o país, as ações e serviços de saúde. O Sistema Único de Saúde (SUS) é definido como "o conjunto de ações e serviços de saúde, prestados por órgãos e instituições públicas federais, estaduais e municipais, da administração direta e indireta e das fundações mantidas pelo Poder Público " (Lei nº 8.080/90, Art.4°).
É essa mesma Lei que define Vigilância Sanitária:
"um conjunto de ações capaz de eliminar, diminuir ou prevenir riscos à saúde e de intervir nos problemas sanitários decorrentes do meio ambiente, da produção e circulação de bens e da prestação de serviços de interesse da saúde, abrangendo:
I - o controle de bens de consumo que, direta ou indiretamente, se relacionem com a saúde, compreendidas todas as etapas e processos, da produção ao consumo; e
II - o controle da prestação de serviços que se relacionam direta ou indiretamente com a saúde. " (Art.6°, § 1°; grifo nosso)
Portanto, dentro do SUS, cabe à Vigilância Sanitária principalmente as funções de regulação e controle, que são de responsabilidade exclusiva do Estado. O Código de Defesa do Consumidor (Lei nº 8.078/90) também traz importante suporte jurídico à atuação da vigilância sanitária.
Depois de quase uma década de SUS, em 1999 foi promulgada a Lei nº 9.782/99, em que se definiu o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária e se criou a Agência Nacional de Vigilância Sanitária, a ANVISA.
O Sistema Nacional de Vigilância Sanitária compreende, então, o conjunto de ações definido pelo § 1º do art. 6º (citado acima) e pelos arts. 15 a 18 da Lei nº 8.080, de 19 de setembro de 1990, executado por instituições da Administração Pública direta e indireta da União, dos Estados, do Distrito Federal e dos Municípios, que exerçam atividades de regulação, normatização, controle e fiscalização na área de vigilância sanitária.
No Art. 2º da Lei nº 9.782/99 são definidas as competências da União no âmbito do Sistema Nacional de Vigilância Sanitária:
“I - definir a política nacional de vigilância sanitária;
II - definir o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária;
III - normatizar, controlar e fiscalizar produtos, substâncias e serviços de interesse para a saúde;
IV - exercer a vigilância sanitária de portos, aeroportos e fronteiras, podendo essa atribuição ser supletivamente exercida pelos Estados, pelo Distrito Federal e pelos Municípios;
V - acompanhar e coordenar as ações estaduais, distrital e municipais de vigilância sanitária;
VI - prestar cooperação técnica e financeira aos Estados, ao Distrito Federal e aos Municípios;
VII - atuar em circunstâncias especiais de risco à saúde; e
VIII - manter sistema de informações em vigilância sanitária, em cooperação com os Estados, o Distrito Federal e os Municípios.”
O Capítulo II trata da criação e da competência da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, uma autarquia sob regime especial, vinculada ao Ministério da Saúde, com sede e foro no Distrito Federal, prazo de duração indeterminado e atuação em todo território nacional, caracterizada pela independência administrativa, estabilidade de seus dirigentes e autonomia financeira.
No Art. 6º define-se a sua finalidade institucional: “promover a proteção da saúde da população, por intermédio do controle sanitário da produção e da comercialização de produtos e serviços submetidos à vigilância sanitária, inclusive dos ambientes, dos processos, dos insumos e das tecnologias a eles relacionados, bem como o controle de portos, aeroportos e de fronteiras.”
Para cumpri-la, a ANVISA deverá: coordenar o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária; fomentar e realizar estudos e pesquisas no âmbito de suas atribuições; estabelecer normas, propor, acompanhar e executar as políticas, as diretrizes e as ações de vigilância sanitária; estabelecer normas e padrões sobre limites de contaminantes, resíduos tóxicos, desinfetantes, metais pesados e outros que envolvam risco à saúde; autorizar o funcionamento de empresas de fabricação, distribuição e importação dos produtos sob sua responsabilidade; conceder registros de produtos, conceder e cancelar o certificado de cumprimento de boas práticas de fabricação; entre tantas outras atribuições.
Além disso, a Agência poderá delegar aos Estados, ao Distrito Federal e aos Municípios a execução de algumas atribuições que lhe são próprias.
As atividades de vigilância epidemiológica e de controle de vetores relativas a portos, aeroportos e fronteiras serão executadas pela Agência, sob orientação técnica e normativa do Ministério da Saúde.
Incumbe, ainda, à Agência, respeitada a legislação em vigor, regulamentar, controlar e fiscalizar os produtos e serviços que envolvam risco à saúde pública:
I - medicamentos de uso humano, suas substâncias ativas e demais insumos, processos e tecnologias;
II - alimentos, inclusive bebidas, águas envasadas, seus insumos, suas embalagens, aditivos alimentares, limites de contaminantes orgânicos, resíduos de agrotóxicos e de medicamentos veterinários;
III - cosméticos, produtos de higiene pessoal e perfumes;
IV - saneantes destinados à higienização, desinfecção ou desinfestação em ambientes domiciliares, hospitalares e coletivos;
V - conjuntos, reagentes e insumos destinados a diagnóstico;
VI - equipamentos e materiais médico-hospitalares, odontológicos e hemoterápicos e de diagnóstico laboratorial e por imagem;
VII - imunobiológicos e suas substâncias ativas, sangue e hemoderivados;
VIII - órgãos, tecidos humanos e veterinários para uso em transplantes ou reconstituições;
IX - radioisótopos para uso diagnóstico in vivo e radiofármacos e produtos radioativos utilizados em diagnóstico e terapia;
X - cigarros, cigarrilhas, charutos e qualquer outro produto fumígero, derivado ou não do tabaco;
XI - quaisquer produtos que envolvam a possibilidade de risco à saúde, obtidos por engenharia genética, por outro procedimento ou ainda submetidos a fontes de radiação.
Os serviços submetidos ao controle e fiscalização sanitária pela Agência são aqueles voltados para a atenção ambulatorial, seja de rotina ou de emergência, os realizados em regime de internação, os serviços de apoio diagnóstico e terapêutico, bem como aqueles que impliquem a incorporação de novas tecnologias.
Mas há diversos conflitos relativos à concepção e operacionalização do Sistema Nacional de Vigilância Sanitária, como mostra o Relatório Final da I Conferência Nacional de Vigilância Sanitária, realizada em Brasília, de 26 a 30 de novembro de 2001. Estes, entretanto, não serão objeto de análise aqui.
Portanto, como dito na Apresentação, a Vigilância Sanitária de Medicamentos - tema dessa apostila - é apenas uma das categorias de produtos sob regime de controle sanitário; a área de vigilância de produtos é, por sua vez, apenas uma das quatro grandes áreas de abrangência da vigilância sanitária. Mas os medicamentos formam uma categoria muito importante, merecendo toda a nossa atenção e interesse. É fundamental tornarmo-nos críticos e ativos em relação ao uso dos medicamentos não apenas como profissionais do setor saúde mas, também, como consumidores e, principalmente, cidadãos.
No site da ANVISA - www.anvisa.gov.br - pode-se acompanhar o que vem sendo proposto e implementado pela Agência em todas as suas áreas de atuação. No site encontra-se também o Sistema de Legislação em Vigilância Sanitária – Anvisalegis – com acesso rápido, atualizado e interativo às leis que regulamentam essa área.
O QUE É O MEDICAMENTO
A Lei 5991/73, que dispõe sobre o controle sanitário do comércio de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos, em seu Art. 4° define medicamento como: produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico.
Mas o medicamento é muito mais que um produto farmacêutico; ele deve ser compreendido dentro do contexto histórico, socio-econômico e cultural no qual está inserido e que condiciona a sua utilização.
Assim, nas economias de mercado - como é a nossa - o medicamento é também mercadoria, o que traz uma série de implicações ao seu uso. Dentro do modelo de assistência à saúde excessivamente medicalizado e mercantilizado que se desenvolveu no mundo ocidental moderno, os medicamentos passaram a ocupar um espaço importante no processo saúde/doença, sendo praticamente impossível pensar a prática médica ou a relação médico/paciente hoje, sem a presença desses produtos.
O uso “irracional” dos medicamentos no mundo, agravado nos países sub-desenvolvidos pelas condições sócio-econômicas, pode ser mais bem compreendido pela análise da dimensão simbólica e ideológica do medicamento. São as funções simbólicas, sociais e culturais atribuídas aos medicamentos – talvez mais que suas funções farmacológicas - que os tornam tão populares, tanto entre leigos como entre profissionais da saúde.
Por serem tão largamente consumidos, e considerando-se que o seu uso inadequado ou incorreto pode acarretar até mesmo a morte - uma vez que estes produtos têm atividade farmacológica, toxicidade e efeitos colaterais - é fundamental garantir a sua qualidade, eficácia e segurança, dentro do contexto em que se inserem e na sua dimensão enquanto mercadoria simbólica.
Assim, do ponto de vista social e sanitário, a divulgação de informações sobre os medicamentos - não apenas sobre conhecimentos farmacológicos mas, também, visando à desmistificação de suas representações - tanto para os profissionais quanto para a população em geral, consumidora em potencial, é tão importante quanto a garantia de sua segurança e eficácia, na oferta de produtos de qualidade.
Do ponto de vista da vigilância epidemiológica, o medicamento é um ótimo indicador da situação de saúde de uma população. Esta questão será detalhada no item sobre a Farmacovigilância, mais adiante.
A CADEIA DE VIDA DOS MEDICAMENTOS
Além de trabalhar com uma conceito mais ampliado de medicamento, a Vigilância Sanitária de Medicamentos deve exercer suas atividades de forma mais integradora, considerando todos os aspectos qualitativos e quantitativos relacionados à oferta e ao consumo de medicamentos. Assim, pode-se pensar no medicamento dentro de uma cadeia composta por diversos elos que se articulam e se influenciam:
PESQUISA & DESENVOLVIMENTO (P&D)
PRÉ-REGISTRO
REGISTRO
FABRICAÇÃO
TRANSPORTE, ARMAZENAMENTO E DISTRIBUIÇÃO
PRESCRIÇÃO
DISPENSAÇÃO E COMERCIALIZAÇÃO
USO
P & D
O processo de desenvolvimento de um novo medicamento é muito longo - em média, 10 anos -, complexo e caro. Em geral, entre milhares de moléculas estudadas, apenas uma apresenta potencial para tornar-se um medicamento. Atualmente a engenharia genética e as possibilidades de modelagem por computador estão trazendo grandes modificações a esse processo.
As patentes são uma forma de compensar os investimentos gastos com esta fase, sem qualquer retorno financeiro até que o produto entre no mercado. Para isso são pagos os royalties aos fabricantes que desenvolveram o produto original.
PRÉ-REGISTRO
Ao chegar à chamada Fase III dos experimentos científicos, em que são realizados os Ensaios Clínicos Controlados (ECC) em seres humanos selecionados, o fabricante deve submeter o protocolo de investigação à autoridade sanitária para análise e autorização da pesquisa clínica; os responsáveis pela autorização são os técnicos da ANVISA. Portanto, a atuação da vigilância sanitária começa antes mesmo de o medicamento existir como especialidade farmacêutica no mercado.
REGISTRO
A atividade do registro é a que fundamentalmente determina a oferta de medicamentos em um país, uma vez que para serem comercializados, os produtos necessitam de registro dado pela agência reguladora que, no Brasil é, desde 1999, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária, como visto acima.
Mesmo com o processo de descentralização das atividades de vigilância sanitária em curso, o registro de medicamentos continua centralizado em Brasília, onde são feitas as análises dos processos, autorizando sua produção e comercialização e, eventualmente, retirando-os do mercado.
A análise para a concessão, ou não, do registro de medicamentos deve ser feita por profissionais especializados em farmacologia clínica, farmacodinâmica, tecnologia farmacêutica, etc.
Os profissionais da vigilância sanitária que atuam neste nível devem considerar, em primeiro lugar, a relação benefício/risco: "um meio para expressar um julgamento referente ao papel de um fármaco na prática médica, baseado em dados sobre a eficácia e a segurança, junto a considerações sobre a doença na qual ele é empregado. Este conceito pode ser aplicado a um só fármaco ou na comparação entre dois ou mais fármacos utilizados para a mesma indicação" (OMS, 1977).
Ou, em outras palavras, devemos considerar que todos os medicamentos podem trazer benefícios , mas também trazem riscos à saúde. Seu uso só é aceitável se os benefícios forem maiores que os riscos. Dependendo da situação, pode-se aceitar um maior risco; um exemplo é o uso de drogas contra a dor para pacientes terminais; ou, ainda, medicamentos para uso em doenças fatais e incuráveis como é o caso da AIDS.
Além disso, também são considerados critérios importantes para a concessão do registro de um medicamento, em diversos países, o custo e a necessidade.
Vejamos cada um dos critérios:
1. eficácia - é a capacidade de um fármaco produzir os efeitos para os quais foi indicado, num determinado número de pessoas. Está relacionada ao benefício que um medicamento pode trazer, porém deve ser sempre relativizada pelos riscos que seu uso pode acarretar.
A avaliação da eficácia é feita através de estudos em seres humanos, nos chamados ensaios clínicos controlados (ECC) ou estudos de fase III, que devem apresentar definição clara da população estudada, ter grupo controle, ser "randomizados" e apresentar protocolo completo do ECC, com todos os dados relevantes.
2. segurança - Está relacionada aos riscos que um medicamento tem potencialmente, uma vez que não existe fármaco sem efeitos colaterais. Até mesmo os excipientes e aditivos utilizados na fabricação de medicamentos apresentam efeitos colaterais. O que é fundamental, aqui também, é considerar a relação entre os benefícios e os riscos que um determinado produto apresenta.
Para a garantia da segurança, em termos sanitários, é fundamental que se faça uma atividade - ainda praticamente inexistente no Brasil - a farmacovigilância pós-comercialização ou pós-registro que, como o nome diz, acompanha a história do medicamento após a sua entrada no mercado. É a Fase IV dos estudos de medicamentos . É somente após o uso "normal" do medicamento, por populações inteiras, que vão sendo conhecidos os efeitos colaterais de um determinado produto, uma vez que os ensaios clínicos, por suas limitações, não podem detectar efeitos colaterais que ocorrem com uma baixa frequência. Porém, em termos sanitários, um efeito colateral que ocorre, por exemplo, em 1 de cada 100 mil pessoas, é muito importante. Por isto é que pode-se esperar que os medicamentos que estão sendo comercializados há mais tempo apresentem, de um modo geral, uma lista maior de efeitos colaterais e reações adversas.
Um outro fator importante em relação à avaliação da segurança é o de se ter dados produzidos no próprio país em que se quer registrar um medicamento, pois dados de outro país não são totalmente aplicáveis ao nosso, por serem as condições sociais, econômicas, culturais e ambientais muito diversas, afetando os resultados.
3. custo - este critério já vem sendo utilizado em diversos países, mas no Brasil, apesar de ser um aspecto importante , não é considerado quando da concessão do registro. O custo não é só um problema econômico, mas também sanitário, porque os recursos são limitados e são utilizados nas prioridades estabelecidas. Assim, o custo de um tratamento medicamentoso deve ser avaliado em relação aos benefícios que serão alcançados, e não de forma isolada: só se pode admitir um custo alto para um medicamento que tenha eficácia e segurança que realmente o compensem (relação benefício/custo positiva). Desperdícios de recursos com produtos de alto custo e baixo benefício vão certamente afetar o quadro sanitário.
4. necessidade - se o objetivo é alcançar o uso correto e racional de medicamentos, além de exigir a comprovação da sua eficácia, com uma segurança aceitável e a um custo razoável, deve-se pensar em limitar o registro aos produtos que sejam necessários para o atendimento das demandas de saúde da população num dado momento. Dados sobre morbidade são, portanto, fundamentais para a avaliação da necessidade.
Este é um critério já utilizado pelos países nórdicos, que têm um ótimo sistema de vigilância sanitária de medicamentos e de farmacovigilância. No Brasil, porém, onde a falta de recursos financeiros, materiais e humanos é bem mais grave, não há até o momento qualquer preocupação com a necessidade, quando da concessão do registro de um medicamento.
Além da limitação da oferta pelos critérios adotados para o registro, essa pode ter outras normas legais de limitação como, por exemplo, a limitação de prescrição pela classificação dos medicamentos em venda livre, venda sob prescrição, venda com retenção de receita, etc.
Também podem ser feitas normas de limitação de dispensação e uso, como a restrição de medicamentos ao uso hospitalar, entre outras.
Quanto maior a oferta de medicamentos, mais difícil é o seu controle e o seu uso correto: um grande número de medicamentos registrados piora a cadeia terapêutica e o nível sanitário de um país, pois aumenta a confusão no registro, dificulta o controle da fabricação, da distribuição, da prescrição, dispensação e uso, inviabiliza o conhecimento adequado sobre os produtos, dificulta o estabelecimento de prioridades de trabalho, etc.
Por isto é importante haver uma oferta racional. O momento do registro é o primeiro momento para esta seleção da oferta. Quando há excesso de produtos registrados e/ou de qualidade duvidosa, como no caso do Brasil, o saneamento do mercado farmacêutico deveria ser uma prioridade dentro de uma política de assistência farmacêutica e de medicamentos para o país.
FABRICAÇÃO
A Vigilância Sanitária também tem atuação no processo de fabricação de medicamentos. Em primeiro lugar, é a ANVISA quem dá a necessária autorização para o funcionamento das empresas do setor, sejam elas produtoras, distribuidoras, importadoras, exportadoras e/ou transportadoras de medicamentos.
É o nível estadual ou municipal que deve fazer a inspeção farmacêutica para avaliar se a empresa tem condições de se instalar para as atividades a que se propõe. A autoridade estadual dá a licença e a ANVISA homologa a decisão local, concedendo a autorização de funcionamento.
Estima-se a existência de cerca de 600 laboratórios produtores de medicamentos autorizados no país, sendo menos de 20 os laboratórios oficiais, estatais.
Uma vez dada a autorização pela Agência, a empresa pode começar a fabricar seus produtos, que já devem estar previamente registrados, como vimos.
A partir daí, a inspeção farmacêutica deveria ocorrer de tempos em tempos, de forma rotineira, para verificar se as boas práticas de fabricação ("GMP", do inglês, Good Manufacturing Practices) estão sendo seguidas, se o controle de qualidade está sendo feito adequadamente.
"Controle Farmacêutico de Qualidade - conjunto de medidas destinadas a garantir, a qualquer momento, durante o processo de fabricação, a produção de lotes de medicamentos, tendo em vista o atendimento das normas sobre atividade, pureza, teor, eficácia e inocuidade."
A preocupação com o controle da qualidade (CQ) dos produtos começou nas próprias indústrias fabricantes, para evitar ou diminuir as perdas que traziam enormes prejuízos econômicos. O conceito foi evoluindo com as mudanças nas necessidades e demandas dos consumidores para a exigência de sistemas de qualidade voltados para a garantia da saúde do consumidor.
Do ponto de vista da VISA, o CQ é o controle mínimo necessário para garantir a qualidade e a segurança de um produto. O CQ deve atender aos limites de aceitação estabelecidos para se considerar um determinado produto com qualidade satisfatória.
Os fabricantes dos produtos são legalmente responsáveis pela garantia da qualidade dos mesmos. Cabe à ANVISA verificar se os produtores estão fazendo o CQ adequadamente.
Entre as estratégias de avaliação inclui-se a inspeção sanitária. Além de se estabelecer um programa rotineiro de inspeções farmacêuticas, deve-se considerar a necessidade de eventuais inspeções a partir da apuração de alguma denúncia contra um determinado produto de uma empresa, da constatação de fraudes ou de qualquer outro problema que possa ter se originado durante o processo de fabricação.
Para esta intervenção nas empresas, os profissionais de vigilância sanitária devem conhecer tanto de tecnologia farmacêutica, como de legislação sanitária: basicamente a Lei nº 6.360/76 e o Decreto nº 79.094/77 (que a regulamenta), a Lei nº 6.437/77, além das normas de GMP. Também é importante conhecer o Código de Defesa do Consumidor, além de Portarias e demais atos relacionados à questão.
Para atividades de inspeção farmacêutica seria fundamental, ainda, contar com o apoio de um laboratório oficial de controle de qualidade para proceder às análises laboratoriais necessárias. O INCQS/FIOCRUZ é o laboratório de referência nacional do Ministério da Saúde e está capacitado para fazer o CQ de todos os produtos sob vigilância sanitária; o que se tem defendido é o estabelecimento de uma rede de laboratórios com os LACENs (Laboratório Central de Saúde Pública). O laboratório oficial de referência da rede pública no Estado do Rio de Janeiro é o Laboratório Noel Nutels.
TRANSPORTE, ARMAZENAMENTO E DISTRIBUIÇÃO
No momento do registro, a ANVISA já influencia na distribuição futura dos medicamentos, uma vez que é o MS quem decide, em última análise, se os produtos poderão ser distribuídos livremente ou a quais tipos de restrição estarão sujeitos, como por exemplo, o caso de medicamentos restritos ao uso hospitalar.
A classificação dos medicamentos quanto à venda e prescrição, em venda livre, venda sob prescrição médica (tarja vermelha), tarja vermelha com retenção de receita e tarja preta, para os medicamentos controlados por causarem dependência física ou psíquica também tem influência na distribuição dos produtos e deve estar sendo avaliada.
Além disso, a distribuição de amostra grátis e a divulgação de outras formas de propaganda de medicamentos são regulamentadas pela vigilância sanitária. A Resoluação da Diretoria Colegiada da ANVISA - RDC nº 102 de 2000, republicada no DOU de 01/06/2001 – é a mais nova legislação em vigor. Aprova o regulamento sobre propagandas, mensagens publicitárias e promocionais, além de outras práticas cujo objeto seja a divulgação, promoção ou comercialização de medicamentos de produção nacional ou importados, quaisquer que sejam as formas e meios de sua veiculação. Todas essas normas são necessárias para garantir o acesso dos usuários a medicamentos e a informações de qualidade.
Cabe, então, aos fiscais da vigilância verificar o cumprimento da legislação sanitária e, quando for o caso, aplicar as penalidades previstas em lei. Essas atividades ocorrem basicamente através da inspeção de farmácias e serviços de saúde, quando se busca avaliar se os medicamentos estão sendo corretamente distribuídos, em que condições estão sendo transportados e armazenados, etc. Já a vigilância em relação à publicidade deve ser feita também nos meios de comunicação de massa.
Além da legislação sanitária já citada, incluindo as Portarias que normatizam as restrições de distribuição e venda (Port. de medicamentos de venda livre, Portaria SVS-MS 344/98 que regulamenta substâncias e medicamentos sujeitos a controle especial, reeditada em fevereiro de 1999, entre outras), a Lei nº 5.991/73 é suporte essencial para as ações sobre a prática de comercialização, juntamente com as demais regulamentações que vêm se seguindo.
PRESCRIÇÃO
Legalmente, as questões éticas relacionadas à prescrição são regulamentadas pelo Conselho Federal de Medicina e respectivos Conselhos Regionais. Mas a vigilância sanitária também tem responsabilidade no controle da prescrição, uma vez que esta afeta o consumo dos medicamentos.
Assim, é a ANVISA que normatiza, por exemplo, as condições de venda (venda livre, venda sob prescrição médica,etc.), o preenchimento da prescrição (recentemente a Lei dos Genéricos introduziu novas exigências neste sentido); mas, na verdade, apesar do reconhecimento da importância da qualidade da prescrição para o uso racional de medicamentos, não tem havido qualquer atividade de maior impacto neste elo da cadeia.
DISPENSAÇÃO E COMERCIALIZAÇÃO
A dispensação é a atividade de fornecimento e orientação quanto ao uso adequado de medicamentos, correlatos e insumos. Deve ser realizada por farmacêuticos, segundo a legislação vigente, podendo ser feita por outros profissionais apenas em casos excepcionais. Mas, na realidade, a dispensação vem sendo feita no Brasil sem qualquer qualidade e controle. É fato bastante conhecido que os farmacêuticos não estão nas farmácias e hospitais privados, que estão ausentes em muitos serviços públicos de saúde, ficando a dispensação nas mãos de funcionários totalmente despreparados para tal função, que é fundamental para o uso correto dos medicamentos.
O que se vê, fundamentalmente, é a chamada "empurroterapia", uma vez que o medicamento foi reduzido à categoria de uma mercadoria como outra qualquer.
A vigilância sanitária, junto com os conselhos de classe - Conselhos Regionais de Farmácia (CRFs) - tem um enorme campo de atuação aqui, que hoje está muito aquém do que deveria ser.
Minimamente, no momento da dispensação devem ser avaliados o estado de conservação dos medicamentos, as embalagens, adequação da rotulagem, qualidade da informação veiculada. Em outras palavras, é necessário verificar se o produto está devidamente registrado, se constam os nomes do fabricante e do técnico responsável, se está dentro do prazo de validade, se apresenta algum sinal de deterioração ou adulteração, se está armazenado em embalagens e em condições de luz, temperatura e umidade adequadas, etc.
USO
Este é o último elo da cadeia, mas não o menos importante. Ao contrário, toda a cadeia terapêutica é realizada com o objetivo final do consumo do medicamento pelo usuário, seja para o fabricante - que visa à venda e ao lucro - seja para os profissionais de saúde que, na busca da garantia da saúde da população, podem eventualmente necessitar desta ferramenta (o medicamento), seja, ainda, para o usuário que tem o direito ao acesso ao medicamento, quando este for necessário para a prevenção, recuperação, ou cura de uma doença, ou mesmo no alívio de sintomas.
É bom lembrar, principalmente em sociedades medicalizadas e mercantilizadas como a nossa, que o uso do medicamento nem sempre é o tratamento mais adequado; em diversas situações, há várias alternativas terapêuticas não medicamentosas, como exercícios, relaxamento, fisioterapia, acupuntura, alimentação, etc, que são muitas vezes menosprezadas em função da imagem hipervalorizada que é vendida sobre o medicamento, a de que pode curar todos os males, inclusive os devidos às péssimas condições de vida decorrentes do modelo de desenvolvimento dominante.
Dentro de uma política de saúde que privilegie a promoção da saúde, a prevenção de doenças e a vigilância em saúde, poderíamos esperar um consumo bem menor de medicamentos, à exceção talvez de vacinas e outros produtos de uso preventivo.
Atividades importantes de vigilância sanitária que podem influenciar o uso de medicamentos, além de todas as que interferem nos elos anteriores, são aquelas ligadas principalmente à educação, à orientação dos consumidores e profissionais, à divulgação de informações sobre todas as alternativas terapêuticas, além do controle das informações divulgadas, quer sejam explicitamente através de propaganda, quer sejam de forma mais sutil através de bulas, de profissionais de saúde mal informados ou não capacitados, etc.
Aqui também há um campo extenso de ação para profissionais de vigilância sanitária, ainda incipiente no Brasil, que é o da farmacoepidemiologia ou Estudos de Utilização de Medicamentos (EUM). Na verdade, sabe-se muito pouco sobre o uso de medicamentos no Brasil, quase não há dados acerca desta questão. A indústria farmacêutica tem tido uma preocupação muito maior com o consumo, por seus interesses mercadológicos, do que o Estado. Apenas recentemente, em 1998, foi aprovada uma política de medicamentos para o país, através da Portaria nº 3.916/98 (ver Soares, 2002).
Para os estudos de utilização de medicamentos é essencial a atuação integrada com a epidemiologia, com os métodos epidemiológicos, tanto para o conhecimento dos dados de morbidade, das causas de mortalidade e de outros indicadores do nível sanitário de uma população, quanto para os dados especificamente relacionados ao uso de medicamentos.
A FISCALIZAÇÃO SANITÁRIA DE MEDICAMENTOS
A fiscalização é considerada por muitos a atividade principal e mais importante de Vigilância Sanitária, por ser a base da relação entre o produtor e o consumidor, sendo o Poder Público o intermediário na aferição da qualidade dos produtos e serviços prestados. O Poder Público - a União, o Distrito Federal, os Estados e Municípios - tem obrigação legal de, em nome do cidadão, não apenas regulamentar a oferta de produtos mas, também, de exercer a fiscalização e rejeitar produtos que possam trazer danos à sua saúde.
Porém, a fiscalização assume um peso maior nestas ações de Vigilância Sanitária em países como o Brasil, fundamentalmente porque a consciência dos direitos de cidadania é ainda incipiente entre nós, permitindo que distorções absurdas venham ocorrendo impunemente.
O profissional de vigilância sanitária tem poder de polícia administrativa para atuar na fiscalização e, para exercê-lo, conta com a legislação sanitária. A Lei nº 6.437/77 configura as infrações à legislação sanitária federal e estabelece as sanções que devem ser aplicadas pela autoridade sanitária.
“Infração sanitária - ação ou omissão que resulte da inobservância dos preceitos da legislação em vigor.”
As infrações classificam-se em leves, graves e gravíssimas, e podem ser punidas com as penalidades de: advertência, multa, apreensão de produto, inutilização de produto, interdição de produto, suspensão de vendas e/ou fabricação de produto, cancelamento de registro de produto, interdição parcial ou total do estabelecimento, proibição de propaganda, cancelamento de autorização para funcionamento de empresa e cancelamento do alvará de licenciamento do estabelecimento (Art. 2º).
Quando uma irregularidade é constatada pela autoridade sanitária, esta deve lavrar o auto de infração sanitária (A.I.S.), que é a peça inicial do processo administrativo instaurado para apurar as infrações. O AIS pode ser lavrado no local da infração, ou na sede da repartição competente, pela autoridade sanitária que a houver constatado.
Caso haja diligência (exigência) a ser cumprida, o prazo é de 30 dias após a notificação, que pode ser alterado por motivos de interesse público, através de despacho fundamentado.
Quando houver suspeita de alteração ou fraude, o fiscal sanitário deve interditar o estoque do produto existente no local e lavrar o Auto de Interdição (A.I.), que é assinado pela autoridade, o representante legal da empresa e o detentor do produto, ou seu substituto legal. Na ausência destes, duas testemunhas devem assinar.
A interdição do produto e do estabelecimento como medida cautelar terá a duração necessária para a realização dos testes e análises, não podendo exceder o prazo de 90 dias, findo o qual se dará a liberação automática do produto ou estabelecimento.
O infrator tem direito à defesa. Em caso de discordância com o resultado da análise fiscal condenatória, o infrator pode requerer perícia de contraprova.
perícia de contraprova - é cabível quando a empresa responsável pelo produto condenado discordar do laudo da análise fiscal.
A perícia deve ser realizada no laboratório oficial que expedir o laudo condenatório, com a presença de 3 peritos: aquele que efetuou a análise fiscal, o indicado pela empresa e o indicado pelo órgão fiscalizador.
Não havendo contestação do laudo e nos casos de adulteração ou deterioração flagrantes, o produto deve ser imediatamente inutilizado.
No caso de análise de controle, um laudo condenatório implica no cancelamento do registro do produto e na sua apreensão e inutilização em todo o território nacional; estas medidas são de responsabilidade do MS e somente podem ser efetivadas após a publicação da decisão condenatória irreversível no D.O.U.
É dever do fabricante, garantir a oferta de produtos com qualidade comprovada. É dever do Estado controlar e fiscalizar esta oferta. Assim, é função do trabalhador de vigilância sanitária desenvolver também atividades educativas que visem fortalecer esta consciência da população dos seus direitos e deveres enquanto cidadãos e consumidores em relação à garantia da sua saúde, para que estes possam também atuar na fiscalização e na cobrança do papel do Estado, dos fabricantes e dos próprios consumidores. No Brasil, são os movimentos de defesa do consumidor que vêm assumindo com destaque, nos últimos anos, este papel. O ideal é ter toda a população vigilante. O Código de Defesa do Consumidor (Lei nº 8.078/90) é uma arma fundamental para essa atuação.
EPIDEMIOLOGIA DOS MEDICAMENTOS E FARMACOVIGILÂNCIA
A Farmacoepidemiologia é, como o nome indica, uma aplicação da Epidemiologia ao estudo dos medicamentos. Estuda os determinantes e as conseqüências do consumo de medicamentos, através dos procedimentos normais de Epidemiologia. Este termo surgiu há menos de 20 anos; anteriormente eram chamados de estudos de utilização de medicamentos (EUM).
Alguns autores vêem a Farmacoepidemiologia e a Farmacovigilância como duas faces complementares de uma atividade geral, a da vigilância da vida de um medicamento numa comunidade, que é descrita através de técnicas adequadas, padronizadas e comparáveis.
Como exemplos de estudos farmacoepidemiológicos, podem ser citados:
1)Estudos sobre a oferta de medicamentos;
2)Estudos Quantitativos de Consumo;
3)Estudos sobre a Qualidade do Consumo;
4)Estudos de hábitos de prescrição médica;
5)Estudos de cumprimento da prescrição;
6)Vigilância orientada para problemas.
Já a Farmacovigilância busca identificar e avaliar os efeitos do uso, agudo e crônico, dos tratamentos farmacológicos no conjunto da população ou em subgrupos de pacientes expostos a tratamentos específicos (Tognoni & Laporte,1989). Originalmente era um conjunto de atividades que pretendia estudar tanto os efeitos indesejáveis dos medicamentos, quanto os desejáveis. Mas como os ECC dão uma idéia bem clara da eficácia de um novo produto em indicações precisas, os estudos de farmacovigilância (ou estudos de fase IV) tendem mais a centrar seus objetivos nos efeitos indesejáveis dos medicamentos.
Assim, a Farmacovigilância pós-comercialização passou a ser definida como: “Procedimento posto em andamento após a autorização do registro de um novo medicamento, desenhado para procurar informações sobre o uso real do medicamento para uma determinada indicação, assim como sobre o aparecimento de efeitos indesejáveis. Método para o estudo epidemiológico das reações adversas aos medicamentos” (Last, 1989)
A iatrogenia é fenômeno conhecido e considerado há muito tempo. Diz-se que as R.A. produzidas por medicamentos são tão antigas quanto a sua própria história. Qualquer produto com atividade farmacológica pode potencialmente atuar como remédio ou como veneno. A rápida introdução de fármacos potentes na quimioterapia moderna a partir dos anos 40, que indubitavelmente trouxe muitos benefícios, trouxe também um número crescente de reações adversas aos medicamentos. Mas foi apenas após quase 50 anos de uso que se descobriu que a dipirona podia causar agranulocitose; somente quase 40 anos depois da introdução do AAS se descobriu que podia causar hemorragia gastrintestinal... Foram tragédias como as do dietilenoglicol nos EUA, nos anos 30 e a da talidomida na Europa, em 1961, que fizeram com que os países mudassem suas regulamentações acerca dos medicamentos passando a exigir a comprovação da segurança e da eficácia, com maior rigor.
Nas resoluções adotadas pela Assembléia Mundial da Saúde em 1962 e 1963 também foi apontada a necessidade de um programa para a promoção da segurança e da eficácia dos medicamentos. Após uma série de reuniões e recomendações aos países-membros para estabelecimento de programas de R.A., um grupo de 10 países começou em 1968 um programa-piloto de intercâmbio da informação obtida nos seus sistemas nacionais de farmacovigilância. A partir de 70, o Sistema Internacional de Farmacovigilância da OMS vem impulsionando o estabelecimento de Programas de Notificação Espontânea de R.A. em diversos países, integrados ao Sistema Internacional de Farmacovigilância.
Um Sistema de Farmacovigilância tem como objetivos detectar precocemente reações adversas (R.A.), medir os riscos e identificar os grupos populacionais mais suscetíveis às R.A.
Como exemplos de estratégias e métodos utilizados em Farmacovigilância podemos citar:
a)Estudos para avaliar e quantificar a eficácia de um tratamento sobre a cura ou prevenção de uma doença;
b)Análises das estatísticas vitais para avaliação de efeitos indesejáveis agudos e subagudos relacionados com administração de um medicamento;
c)Monitorização intensiva de pacientes hospitalizados;
d)Notificação voluntária de R.A.
*****
BIBLIOGRAFIA:
ARNAU, J.M. & LAPORTE, J.R. Promoção do Uso Racional de Medicamentos e Preparação de Guias Farmacológicos. In: LAPORTE, J.R. et al. Epidemiologia do Medicamento: princípios gerais. São Paulo-Rio de Janeiro: HUCITEC-ABRASCO, 1989. p. 57-74.
BIRIELL, C. & OLSSON, S. O Programa de Farmacovigilância da OMS. In: LAPORTE, J.R. et al. Epidemiologia do Medicamento: princípios gerais.São Paulo-Rio de Janeiro: HUCITEC-ABRASCO, 1989. p. 153-176.
BRASIL. Lei nº 5.991 de 17 de dezembro de 1973 e Decreto 74.170 de 10 de junho de 1974, com a redação dada pelo Decreto 793 de 05 de abril de 1993. Dispõe sobre o controle sanitário do comércio de medicamentos, insumos farmacêuticos e correlatos, e dá outras providências.
BRASIL. Lei nº 6.360 de 23 de setembro de 1976 e Decreto 79.094 de 05 de janeiro de 1977, com a redação dada pelo Decreto 793 de 05 de abril de 1993. Dispõe sobre a vigilância sanitária a que ficam sujeitos os medicamentos, as drogas, os insumos farmacêuticos e correlatos, cosméticos, saneantes e outros produtos, e dá outras providências.
BRASIL. Lei nº 8.080/90 - Dispõe sobre as condições para a promoção, proteção e recuperação da saúde, a organização e o funcionamento dos serviços correspondentes e dá outras providências.
BRASIL. Lei nº 8.142/90 - Dispõe sobre a participação da comunidade na gestão do SUS e sobre as transferências intergovernamentais de recursos financeiros na área da saúde e dá outras providências.
BRASIL - Lei nº 8.666/93 – Regulamenta o art. 37,XXI, da Constituição Federal, institui normas para licitações e contratos da Administração Pública e dá outras providências.
BRASIL - Lei nº 9.787/99. “Lei dos Genéricos.”
BRASIL - Lei nº 9.782/99. Define o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária, cria a Agência Nacional de Vigilância Sanitária, e dá outras providências.
BRASIL/ MS/ SNAS. ABC do SUS: doutrinas e princípios. Brasília, 1990
BRASIL. ANVISA. RDC nº 102, de 30 de novembro de 2000, republicada no DOU de 01/06/2001. Aprova o Regulamento sobre propagandas, mensagens publicitárias e promocionais e outras práticas cujo objeto seja a divulgação, promoção ou comercialização de medicamentos de produção nacional ou importados...
CARVALHO,G.I. & SANTOS,L. SUS. Comentários à Lei Orgânica da Saúde (Lei 8080/90 e Lei 8142/90). São Paulo: HUCITEC, 1992.
CONFERÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA. Relatório Final da I Conferência. Brasília: ANVISA, 2001.
DIAS, H.P. A responsabilidade pela saúde: aspectos jurídicos. Rio de Janeiro: FIOCRUZ, 1995.
FOLLADOR, W. Farmacoepidemiologia: uma ciência aplicada. Infarma 1(3) : 5, 1992.
LAPORTE, J.R. et al. Epidemiologia do Medicamento: princípios gerais. São Paulo-Rio de Janeiro: HUCITEC-ABRASCO, 1989.
MELLO, A.L. et al. Vigilância Sanitária de Medicamentos e Correlatos. Rio de Janeiro: Qualitymark Editora, 1994.
MS/SNVS/DIMED Boas práticas de fabricação de produtos farmacêuticos. Centro de Documentação do Ministério da Saúde, Brasília, 1983.
OMS - Selección de medicamentos esenciales. Serie de Informes Técnicos # 615, Genebra, 1977.
OMS - Pautas para establecer políticas farmacéuticas nacionales. Genebra, 1988.
OMS - Uso racional: una prioridad general. Boletín de Medicamentos Esenciales 7, 1988.
Portaria nº 344 traz novas regras para psicotrópicos e entorpecentes. Pharmacia Brasileira 12: 12-15, jan.-fev. 1999
SIMÕES, M.J.S. - A importância dos sistemas de farmacovigilância. Infarma 2(5): 14, 1993.
SOARES, J.C.R.S. As políticas de medicamentos e de assistência farmacêutica para o SUS. UFF, Niterói, 2002. (Mimeo)
Vigilância Sanitária - Coletânea de Atos em Vigor Pertinentes à Atual Legislação Sanitária. Volumes I a VIII. São Paulo: Andrei Editora, 1980.
Vigilância Sanitária. RADIS Tema, nº 23, abr/mai 2002.
8.26.2007
O MEDICAMENTO LUMIRACOXIBE (PREXIGE) ESTÁ PROIBIDO NA AUSTRÁLIA
ATUALMENTE O MEDICAMENTO LUMIRACOXIBE (PREXIGE)É UM DOS MAIS RECEITADOS PELOS MÉDICOS ORTOPEDISTAS BRASILEIROS
A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) requisitou à Novartis e está realizando a revisão de novas informações de segurança relacionadas a eventos adversos hepáticos graves em pacientes que utilizam o Prexige (Lumiracoxibe). Esta ação segue o recente cancelamento do registro do medicamento pela agência australiana Therapeutic Goods Administration (TGA), anunciado anteriormente. O Lumiracoxibe é um antiinflamatório não esteroidal, inibidor seletivo da enzima COX-2, e tem as seguintes indicações aprovadas no Brasil: tratamento da osteoartrite e artrite reumatóide, tratamento da dor aguda e da dismenorréia primária. O medicamento está disponível no mercado brasileiro nas apresentações de 100 mg (embalagens com 20 comprimidos) e 400 mg (embalagens com 4 e 7 comprimidos). Os casos de eventos adversos graves que levaram a agência australiana a cancelar o registro do medicamento envolveram oito notificações de eventos hepáticos, incluindo dois óbitos e dois casos que necessitaram de transplante. As doses utilizadas pelos pacientes eram de 200 mg e 400 mg, para o tratamento de artrite reumatóide e osteoartrite, que requerem o uso prolongado do medicamento. No Brasil, as doses recomendadas para o tratamento em logo prazo são menores que as doses utilizadas na Austrália. O Prexige teve seu registro aprovado no país em julho de 2005, e, desde então, a Anvisa monitora os casos de reações adversas notificados espontaneamente e enviados pelo fabricante. Nos casos brasileiros de eventos adversos hepáticos graves, os pacientes evoluíram com melhora do quadro após a retirada do medicamento, e possuíam outros fatores que contribuíam para o agravamento do dano hepático, tais como, polimedicação e histórico de problemas hepáticos. Em um dos casos recebidos pela farmacovigilância, o paciente apresentou aumento das enzimas hepáticas, com progressão à hepatite, por utilizar a dose incorreta do medicamento (quatro vezes a dose prescrita por seu médico). A bula atual do medicamento cita a possibilidade de eventos adversos hepáticos e ressalta a contraindicação do medicamento em pacientes com comprometimento hepático. Existe também a recomendação de não se utilizar o lumiracoxibe por períodos superiores a 10 dias consecutivos quando utilizado em doses altas (tratamento de dor aguda e dismenorréia). A Anvisa enfatiza a recomendação aos profissionais de saúde de se prescrever o medicamento na menor dose possível e pelo período de tempo mais curto, além de se monitorar a função hepática regularmente. Pacientes que utilizam o lumiracoxibe e apresentarem sintomas como urina escura, icterícia e fraqueza devem procurar os profissionais de saúde responsáveis para avaliar a possibilidade de continuidade do tratamento. Com base nestas informações, a Anvisa acredita que, até o momento, não há motivos para se adotar medidas restritivas à comercialização do Prexige para as indicações e nas doses aprovadas para uso no Brasil. A agência continuará com o monitoramento da segurança do medicamento, e à medida que mais dados de segurança estiverem disponíveis, as medidas cabíveis serão tomadas e comunicadas à sociedade. Na busca pela promoção do uso correto e seguro dos medicamentos, a Gerência de Farmacovigilância divulga essa informação e solicita aos profissionais de saúde que notifiquem a suspeita destas reações adversas (e todas as suspeitas de reação adversa grave a qualquer medicamento ou aquelas que não estejam descritas na bula) por meio do Formulário de Suspeita de Reação Adversa a Medicamentos. Fonte: Informe SNVS/Anvisa/GFARM nº 8, de 17 de agosto de 2007
A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) requisitou à Novartis e está realizando a revisão de novas informações de segurança relacionadas a eventos adversos hepáticos graves em pacientes que utilizam o Prexige (Lumiracoxibe). Esta ação segue o recente cancelamento do registro do medicamento pela agência australiana Therapeutic Goods Administration (TGA), anunciado anteriormente. O Lumiracoxibe é um antiinflamatório não esteroidal, inibidor seletivo da enzima COX-2, e tem as seguintes indicações aprovadas no Brasil: tratamento da osteoartrite e artrite reumatóide, tratamento da dor aguda e da dismenorréia primária. O medicamento está disponível no mercado brasileiro nas apresentações de 100 mg (embalagens com 20 comprimidos) e 400 mg (embalagens com 4 e 7 comprimidos). Os casos de eventos adversos graves que levaram a agência australiana a cancelar o registro do medicamento envolveram oito notificações de eventos hepáticos, incluindo dois óbitos e dois casos que necessitaram de transplante. As doses utilizadas pelos pacientes eram de 200 mg e 400 mg, para o tratamento de artrite reumatóide e osteoartrite, que requerem o uso prolongado do medicamento. No Brasil, as doses recomendadas para o tratamento em logo prazo são menores que as doses utilizadas na Austrália. O Prexige teve seu registro aprovado no país em julho de 2005, e, desde então, a Anvisa monitora os casos de reações adversas notificados espontaneamente e enviados pelo fabricante. Nos casos brasileiros de eventos adversos hepáticos graves, os pacientes evoluíram com melhora do quadro após a retirada do medicamento, e possuíam outros fatores que contribuíam para o agravamento do dano hepático, tais como, polimedicação e histórico de problemas hepáticos. Em um dos casos recebidos pela farmacovigilância, o paciente apresentou aumento das enzimas hepáticas, com progressão à hepatite, por utilizar a dose incorreta do medicamento (quatro vezes a dose prescrita por seu médico). A bula atual do medicamento cita a possibilidade de eventos adversos hepáticos e ressalta a contraindicação do medicamento em pacientes com comprometimento hepático. Existe também a recomendação de não se utilizar o lumiracoxibe por períodos superiores a 10 dias consecutivos quando utilizado em doses altas (tratamento de dor aguda e dismenorréia). A Anvisa enfatiza a recomendação aos profissionais de saúde de se prescrever o medicamento na menor dose possível e pelo período de tempo mais curto, além de se monitorar a função hepática regularmente. Pacientes que utilizam o lumiracoxibe e apresentarem sintomas como urina escura, icterícia e fraqueza devem procurar os profissionais de saúde responsáveis para avaliar a possibilidade de continuidade do tratamento. Com base nestas informações, a Anvisa acredita que, até o momento, não há motivos para se adotar medidas restritivas à comercialização do Prexige para as indicações e nas doses aprovadas para uso no Brasil. A agência continuará com o monitoramento da segurança do medicamento, e à medida que mais dados de segurança estiverem disponíveis, as medidas cabíveis serão tomadas e comunicadas à sociedade. Na busca pela promoção do uso correto e seguro dos medicamentos, a Gerência de Farmacovigilância divulga essa informação e solicita aos profissionais de saúde que notifiquem a suspeita destas reações adversas (e todas as suspeitas de reação adversa grave a qualquer medicamento ou aquelas que não estejam descritas na bula) por meio do Formulário de Suspeita de Reação Adversa a Medicamentos. Fonte: Informe SNVS/Anvisa/GFARM nº 8, de 17 de agosto de 2007