Sugestões para a produção de lotes-piloto submetidos durante os processos de registro, pós-registro ou renovação de registro de medicamentos:
SUGESTÃO 1
1. No que se refere ao item 2.1 do anexo da Instrução Normativa n°. 6, de 18/04/2007, que dispõe que para a produção dos lotes-piloto, a empresa solicitante deverá fabricar pelo menos três lotes do medicamento, cada um deles com uma quantidade mínima equivalente a 10% do lote industrial previsto, ou quantidade equivalente à capacidade mínima do equipamento industrial a ser utilizado:
1.1. Entende-se que a produção dos lotes-pilotos deve ser realizada nos equipamentos da escala industrial, os quais serão objetos do registro, pós-registro e renovação de registro;
1.1.1. Para a produção de lotes-piloto não serão aceitos equipamentos diferentes dos utilizados em lotes industriais, referentes à capacidade, ao desenho ou princípio de funcionamento, pois se considera que os lotes piloto e industrial devem diferir entre si somente quanto ao seu tamanho.
1.2. Entende-se que os lotes-piloto deverão apresentar tamanhos mínimos correspondentes a 10% do lote industrial ou à capacidade mínima do equipamento a ser utilizado na produção industrial ou a 100.000 unidades farmacotécnicas para formas farmacêuticas sólidas, o que for maior.
2. Faz-se necessário o cumprimento de todas as etapas produtivas a fim de garantir a representatividade da amostragem, e ainda avaliar todo o processo de produção; portanto, além de utilizar os mesmos equipamentos, compete a empresa o acondicionamento da totalidade de cada lote piloto produzido.
2.1. A empresa poderá não acondicionar a totalidade do lote-piloto produzido, desde que garanta que o acondicionamento seja efetuado no início, meio e fim do processo produtivo. Além disso, a quantidade acondicionada deve ser representativa do tamanho do lote produzido e, no mínimo, o suficiente para todas as análises e reanálises necessárias para fins de registro, pós-registro e renovação, conforme o caso.
2.1.1. Excetuam-se do disposto no item anterior as formas farmacêuticas críticas, por exemplo, suspensões, onde o acondicionamento deverá ser realizado na totalidade do lote.
3. Não serão aceitos para fins de registro, pós-registro e renovação de registro lotes em escala laboratorial (galênico).
4. Para a produção de lotes industriais de medicamentos não serão aceitos equipamentos diferentes referentes à capacidade ou desenho ou princípio de funcionamento, visto que se considera que os lotes industriais devem diferir entre si somente quanto tamanho do lote.
5. Toda a documentação disposta neste informe deverá ser apresentada no momento da solicitação de registro, pós-registro e/ou renovação de registro.
6. A critério da ANVISA, no momento da solicitação de registro, pós-registro e/ou renovação de registro, poderá requerer documentação adicional, se julgar necessário.
SUGESTÃO 2
1. No que se refere ao item 2.1 do anexo da Instrução Normativa n°. 6, de 18/04/2007, que dispõe que para a produção dos lotes-piloto, a empresa solicitante deverá fabricar pelo menos três lotes do medicamento, cada um deles com uma quantidade mínima equivalente a 10% do lote industrial previsto, ou quantidade equivalente à capacidade mínima do equipamento industrial a ser utilizado:
1.1. Admitir-se-á a existência de planta específica para produção de lotes-piloto em equipamentos com capacidade inferior ao utilizado na produção do lote industrial, no mesmo local de fabricação do lote industrial, respeitadas as seguintes condições:
1.1.1. Os equipamentos da produção do lote-piloto deverão ser comparáveis aos equipamentos industriais, possuindo mesmo desenho e princípio de funcionamento;
1.1.2. Os lotes-piloto fabricados deverão ter tamanhos mínimos correspondentes a 10% do lote industrial ou à capacidade mínima do equipamento a ser utilizado na produção industrial ou a 100.000 unidades farmacotécnicas para formas farmacêuticas sólidas, o que for maior;
1.2. Os lotes produzidos em escala piloto somente serão aceitos desde que acompanhados de um lote produzido em escala industrial.
1.2.1. Será obrigatório o envio dos dossiês de produção e controle de qualidade e dos resultados e avaliação dos estudos de estabilidade, conforme Guia para a Realização de Estudos de Estabilidade, referentes aos lotes-piloto e ao lote industrial;
1.2.2. Os estudos de equivalência farmacêutica e de biodisponibilidade relativa/bioequivalência, quando aplicável, deverão ser realizados, preferencialmente, com o lote industrial, conforme legislação vigente.
1.2.2.1. Quando da utilização do lote-piloto, previamente a realização dos estudos de equivalência farmacêutica e de biodisponibilidade relativa/bioequivalência, deverá ser submetida à ANVISA a seguinte documentação, para análise quanto à adequabilidade deste tipo de produção:
a) Nome do medicamento;
b) Concentração;
c) Forma farmacêutica;
d) Processo de produção.
1.2.3. Deverá ser realizado estudo de perfil de dissolução comparativo entre o lote industrial e um dos lotes-piloto, devendo ser demonstrada a semelhança entre os perfis.
1.2.3.1. Na ausência de metodologia farmacopeica, não serão aceitos perfis de dissolução com valores iguais ou superiores a 85% de dissolução em 15 minutos para fármacos que não sejam comprovadamente de alta solubilidade. Um fármaco é considerado altamente solúvel quando a sua maior dosagem disponível no mercado, na forma farmacêutica sólida, é solúvel em 250 mL ou menos de meio aquoso em uma escala de pH de 1,2-6,8 em uma temperatura de 37 ± 1º C8.
2. Excetua-se o disposto no item 1.1 da situação 2 os casos de petições pós-registro e renovação, onde a legislação específica exige a apresentação de número inferior a três lotes. Nestes casos, entende-se como lote-piloto o lote produzido no equipamento industrial, podendo este variar apenas quanto ao tamanho do lote industrial padrão.
3. Faz-se necessário o cumprimento de todas as etapas produtivas a fim de garantir a representatividade da amostragem, e ainda avaliar todo o processo de produção; portanto, além de utilizar os equipamentos comparáveis, compete a empresa o acondicionamento da totalidade de cada lote piloto produzido.
3.1. A empresa poderá não acondicionar a totalidade do lote piloto produzido, desde que garanta que o acondicionamento seja efetuado no início, meio e fim do processo produtivo. Além disso, a quantidade acondicionada deve ser representativa do tamanho do lote produzido e, no mínimo o suficiente para todas as análises e reanálises necessárias para fins de registro, pós-registro e renovação, conforme o caso.
3.1.1. Excetuam-se do disposto no item anterior as formas farmacêuticas críticas, por exemplo, suspensões, onde o acondicionamento deverá ser realizado na totalidade do lote.
4. Não serão aceitos para fins de registro, pós-registro e renovação de registro lotes em escala laboratorial (galênico).
5. Para a produção de lotes industriais de medicamentos não serão aceitos equipamentos diferentes referentes à capacidade ou desenho ou princípio de funcionamento, visto que se considera que os lotes industriais podem diferir entre si somente quanto tamanho do lote.
6. Toda a documentação disposta neste informe deverá ser apresentada no momento da solicitação de registro, pós-registro e/ou renovação de registro.
7. A critério da ANVISA, no momento da solicitação de registro, pós-registro e/ou renovação de registro, poderá requerer documentação adicional, se julgar necessário.
ANTÔNIO CARLOS DA COSTA BEZERRA
Gerente-Geral de Medicamentos
Referências
1. Resolução-RE nº. 01, de 29/07/2005.
2. Guidance for Industry: Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products. FDA, 2003.
3. ICH Topic Q 1 A (R2). Stability Testing of new Drug Substances and Product. EMEA, 2006.
4. Guidance for Industry: Stability Testing of New Drug Substances and Products ICH Topic Q1A(R2). Health Canada, 2003.
5. Instrução Normativa nº. 06, de 18/04/2007.
6. Note For Guidance on Process Validation. EMEA, 2001.
7. Guidance for Industry: Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation. FDA, 1996.
8. Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability - World Health Organization - WHO Technical Report Series, No. 937, 2006. Annex 7.
9. Guideline No. 42 - Animal Drug Manufacturing Guidelines - Revised 1994
10. Lachman, L.; Lieberman, H. A.; Kanig, J. L. Teoria e Prática na Indústria Farmacêutica. Fundação Calouste – Lisboa, 2001.
11. Pinto, T.; Kaneko, T.; Ohara, M. Controle Biológico de Qualidade de Produtos Farmacêuticos, Correlatos e Cosméticos. Atheneu Editora – São Paulo, 2003.
Nenhum comentário:
Postar um comentário