Isso ressalta a necessidade urgente de se publicar os resultados obtidos nos testes clínicos. Em muitos países europeus o uso do Reboxetina para o tratamento da depressão foi aprovado em 1997, mas sua eficácia foi posta em dúvida com base em estudos recentes e pela proibição de seu uso nos Estados Unidos em 2001.
Uma equipe de pesquisadores do Institute For Quality And Efficiency In Health Care (IQWIG), entidade alemã, avaliou os benefícios e os riscos do Reboxetina, com base em um grupo de controle que recebeu o placebo e na comparação com outros famosos antidepressivos como o SSRI (inibidor seletivo da recaptação da serotonina). Os pesquisadores também mediram o impacto de potenciais publicações tendenciosas nos testes clínicos com o Reboxetina.
A equipe de especialistas analisou as conclusões obtidas em 13 testes clínicos, entre eles oito realizados previamente pela fabricante do Reboxetina, a farmacêutica Pfizer, cujos resultados não tinham sido divulgados. Em geral, a qualidade desses testes foi boa, mas os pesquisadores observaram que não houve resultado em 74% dos pacientes.
Após essa análise, eles concluíram que o Reboxetina é um antidepressivo ineficaz e potencialmente perigoso. Os cientistas não encontraram diferenças significativas quanto a seus benefícios em relação ao uso de placebo e observaram benefícios inferiores dessa medicação em comparação ao uso do SSRI.
Além disso, observaram uma percentagem maior de pacientes afetados pelo uso deste medicamento em relação aos que tomaram o placebo. O número de pessoas que teve que parar de tomar o remédio por causa de reações adversas também foi maior no caso do Reboxetina do que entre os que tomaram o placebo e o SSRI.
Em um editorial escrito pelos pelas responsáveis da revista, Fiona Godlee e Elizabeth Loder, elas destacaram que na hora de decidir qual medicamento tomar "é vital que haja informação completa sobre testes clínicos com esses remédios e outros tratamentos realizados previamente"
A reboxetina é um medicamento indicado para o tratamento agudo da doença depressiva. A reboxetina é um potente e altamente seletivo inibidor da recaptação da noradrenalina. A inibição da recaptação e o consequente aumento da disponibilidade da noradrenalina na fenda sináptica e a alteração da transmissão noradrenérgica estão entre os mecanismos de ação mais importantes dos antidepressivos. O efeito clínico deste medicamento costuma aparecer após 14 dias da administração inicial.
O medicamento é licenciado em mais de 50 páises, inclusive no Brasil.[ Porém, nosEstados Unidos não recebeu aprovação pela Food and Drug Administration em 2007.
O benefício de reboxetina não é provado. Isto é o resultado do instituto científico alemãoInstitut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG, em português: Instituto para Qualidade e Eficiência nos Cuidados de Saúde, criado por lei federal em 2004) no seu relato publicado em novembro de 2009, apresentando resultados de uma exploração de 17 estudos clínicos com reboxetina
REBOXETINA A Reboxetina é um inibidor altamente seletivo e potente da recaptação da noradrenalina, portanto, pode ser chamada de ISRN (Inibidor Seletivo da Recaptação da Noradrenalina). A inibição da recaptação e o conseqüente aumento da disponibilidade da noradrenalina na fenda sinóptica e a alteração da transmissão noradrenérgica estão entre os mecanismos de ação mais importantes dos antidepressivos conhecidos.
A Reboxetina não possui afinidade significativa com receptores adrenérgicos e muscarínicos. A ligação a estes receptores foi descrita como estando associada a efeitos colaterais cardiovasculares, anticolinérgicos e sedativos de outros medicamentos antidepressivos.
Nas doses terapeuticamente eficazes, a Reboxetina não apresenta ligação significativa aos receptores da histamina e dopamina. Em voluntários saudáveis, a administração de doses únicas de 1 mg e 3 mg de Reboxetina foi acompanhada por efeitos no SNC dose-dependentes com alterações do EEG (diminuição da voltagem) das ondas teta e beta rápida na derivação fronto-central e melhora da performance.
Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética da Reboxetina após doses orais únicas ou múltiplas, foi estudada em voluntários saudáveis jovens ou idosos, em pacientes deprimidos e em indivíduos com insuficiência renal ou hepática. Após administração oral de dose única de 4 mg de Reboxetina a voluntários saudáveis, alcançou-se pico de concentração plasmática de aproximadamente 130 ng/ml em um prazo de 2 h após a administração. Dados indicam que a biodisponibilidade absoluta é de no mínimo 90%.
Os níveis plasmáticos de Reboxetina decaem de forma mono-exponencial, com meia-vida de aproximadamente 13 h. Observaram-se condições de estado de equilíbrio num prazo de 5 dias. Demonstrou-se linearidade da farmacocinética no intervalo de doses únicas orais nos intervalos de dose clinicamente recomendados.
O fármaco parece distribuir-se na água caporal total. A taxa de ligação a proteínas plasmáticas da Reboxetina é de 97% (com afinidade acentuadamente maior à glicoproteína l-ácida do que B albumina), sem dependência significativa da concentração do fármaco.
A quantidade de radioatividade excretada na urina é de 78% da dose. Embora o fármaco inalterado seja predominante na circulação sistêmica (70% da radioatividade total, em termos de AUC), apenas 10% da dose é excretada na urina na forma inalterada. A Reboxetina é extensivamente metabolizada após administração oral.
Indicações
A Reboxetina é indicada para o tratamento agudo da doença depressiva e para a manutenção da melhora clínica em pacientes responsivos ao tratamento inicial, A remissão da fase aguda da doença depressiva está associada a melhora da qualidade de vida do paciente, em termos de adaptação social. O efeito clinico é observado após 14 dias do início do tratamento.
Contra Indicações
Hipersensibilidade a Reboxetina ou a qualquer outro componente da fórmula.
Precauções e Advertências
Devido ao relato de alguns raros casos de convulsões durante os estudos clínicos realizados, o uso da Reboxetina deve ser acompanhado de monitorização no caso de acidentes com antecedentes de distúrbios convulsivos; a administração do medicamento deve ser descontinuada se o paciente apresentar convulsões.
Deve-s-e evitar o uso concomitante de inibidores da MAO e Reboxetina, até que estejam disponíveis dados adicionais. Da mesma forma que com todos os antidepressivos, ocorreram alternâncias de mania/hipomania durante os estudos clínicos. Recomenda-se, portanto, a supervisão rigorosa de pacientes bipolares.
O risco de tentativa de suicídio é inerente à depressão e pode persistir até que ocorra remissão significativa. Recomenda-se, portanto, supervisão rigorosa do paciente durante o período inicial da terapia medicamentosa. Deve-se supervisionar rigorosamente pacientes com retenção urinária e glaucoma.
Acima da dose máxima recomendada, observou-se hipotensão ortostática com maior freqüência. Deve-se ter cuidado especial ao administrar a Reboxetina concomitantemente a outros medicamentos de conhecida ação hipotensora.
Eleitos sobre a capacidade de conduzir veículos e operar máquinas: A Reboxetina não é sedativa. Em estudos não se observou comprometimento cognitivo ou psicomotor com esse fármaco.
Uso pediátrico
Não foram avaliadas a segurança e a eficácia da Reboxetina em crianças.
Uso na Gravidez e Lactação
Não foram realizados estudos adequados e bem-controlados em mulheres grávidas. A Reboxetina apenas deveria ser utilizada durante a gravidez se o benefício esperado justificar o risco potencial para o feto. Enquanto não estiverem disponíveis informações sobre a excreção da Reboxetina no leite materno humano não se recomenda a administração da Reboxetina a lactantes.
Interações Medicamentosas
Estudos in vitro e in vivo mostraram que a Reboxetina não é metabolizada pelo citocromo P450 2D6. Portanto, não são necessárias precauções especiais no caso de pacientes que apresentam deficiência desta enzima. Da mesma forma, é improvável que inibidores dessa enzima, como a fluoxetina e a paroxetina, afetem a farmacocinética da Reboxetina.
Estudos de metabolismo in vivo mostraram que a Reboxetina não inibe a atividade das seguintes iso-enzimas do citocromo P-450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CVP2E1. Em concentrações altas, a Reboxetina inibe a CYP2D6, mas não se conhece a significância clínica dessa observação.
Não se avaliou em estudos clínicos o uso concomitante da Reboxetina com outros antidepressivos tricíclicos, inibidores da MAO, ISRSs e Lítio). A extensão da absorção da Reboxetina não é influenciada significativamente pela ingestão concomitante de alimentos.
Posologia e Administração
Em adultos a dose terapêutica recomendada é de 4 mg 2 vezes ao dia, (8 mg/dia) por via oral. Após 3 semanas, pode-se aumentar esta dose para 10 mg/dia, caso a resposta clínica seja incompleta. Em idosos acima de 65 anos, a dose terapêutica recomendada é de 2 mg, duas vezes ao dia, (4 mg/dia) por via oral. Pode-se aumentar esta dose para 6 mg/dia caso a resposta clínica seja incompleta após 3 semanas do início da terapia.
Em pacientes com insuficiência renal ou hepática a dose inicial deve ser de 1 mg duas vezes ao dia, e pode ser aumentada de acordo com a tolerabilidade do paciente.
Reações Adversas
As reações adversas observadas nos pacientes tratados com Reboxetina são de intensidade leve a moderada, aparecem no início do tratamento e tendem a diminuir com o passar do tempo. Nos estudos controlados com placebo foram relatados eventos adversos em cerca de 70% dos pacientes tratados com Reboxetina e em apreximadamente 60% dos pacientes tratados com placebo.
Os índices de descontinuação do tratamento devido a efeitos adversos toram similares entre os pacientes tratados com Reboxetina e com placebo, sendo inferiores a 10%. Eventos adversos com frequência estatística e significativamente maior em pacientes tratados com Reboxetina em relação ao grupo placebo incluíram: secura na boca, constipação, insônia, aumento de sudorese, taquicardia, vertigem, dificuldades na micção, retenção urinária, impotência.
Observou-se impotência principalmente em pacientes tratados com doses maiores que 8 mg/dia. Em termos de incidência de efeitos adversos, a diferença mais importante entre os sexos foi relacionada à freqüência de dificuldades na micção e retenção urinária, que ocorreu com maior freqüência em pacientes do sexo masculino.
A freqüência global (aproximadamente 1 %) de reações adversas graves em pacientes adultos tratados com Reboxetina não foi diferente daquela observada na população tratada com placebo. A única modificação observada nos sinais vitais foi um aumento na freqüência cardíaca ortostática.
Além da taquicardia não foram relatadas alterações consistentes nos traçados de ECG durante o tratamento de pacientes adultos com Reboxetina. Na população idosa, observaram-se distúrbios do ritmo cardíaco (principalmente taquicardia) e de condução, evidentes ao ECG, em aproximadamente 15% dos casos.
Nos estudos com duração superior a 8 semanas, reações adversas emergentes foram relatadas em aproximadamente 30% dos pacientes tratados com Reboxetina e em aproximadamente 25% dos pacientes tratados com placebo. Estes eventos adversos foram associados com índices de descontinuação de 4% e 1%, respectivamente. O único evento observado mais freqüentemente no grupo tratado com Reboxetina foi constipação.
A partir dos resultados dos estudos clínicos não se observaram indícios de síndrome de abstinência com a descontinuação da Reboxetina: sinais e sintomas relatados sobre a descontinuação abrupta foram raros e menos freqüentes em pacientes tratados com Reboxetina (4%) do que com os que receberam placebo (6%).
Superdosagem
Em alguns casos foram administradas doses maiores que as recomendadas (12 mg a 2O mg/dia) por um período que variou de alguns dias a algumas semanas durante os estudos clínicos. Os eventos adversos relatados incluíram hipotensão ortostática, ansiedade e hipertensão.
Em estudos clínicos toram relatados dois casos de auto-intoxicação com doses de até 52 mg de Reboxetina por paciente. Não se observaram eventos adversos importantes. No caso de doses tóxicas recomenda-se monitorização da função cardíaca e dos sinais vitais.
PROLIFT® (Upjon)
COMPOSlÇÃO: Cada comprimido contém Reboxetina (como metanossulfonato) 4 mg.
REBOXETINA A Reboxetina é um inibidor altamente seletivo e potente da recaptação da noradrenalina, portanto, pode ser chamada de ISRN (Inibidor Seletivo da Recaptação da Noradrenalina). A inibição da recaptação e o conseqüente aumento da disponibilidade da noradrenalina na fenda sinóptica e a alteração da transmissão noradrenérgica estão entre os mecanismos de ação mais importantes dos antidepressivos conhecidos.
A Reboxetina não possui afinidade significativa com receptores adrenérgicos e muscarínicos. A ligação a estes receptores foi descrita como estando associada a efeitos colaterais cardiovasculares, anticolinérgicos e sedativos de outros medicamentos antidepressivos.
Nas doses terapeuticamente eficazes, a Reboxetina não apresenta ligação significativa aos receptores da histamina e dopamina. Em voluntários saudáveis, a administração de doses únicas de 1 mg e 3 mg de Reboxetina foi acompanhada por efeitos no SNC dose-dependentes com alterações do EEG (diminuição da voltagem) das ondas teta e beta rápida na derivação fronto-central e melhora da performance.
Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética da Reboxetina após doses orais únicas ou múltiplas, foi estudada em voluntários saudáveis jovens ou idosos, em pacientes deprimidos e em indivíduos com insuficiência renal ou hepática. Após administração oral de dose única de 4 mg de Reboxetina a voluntários saudáveis, alcançou-se pico de concentração plasmática de aproximadamente 130 ng/ml em um prazo de 2 h após a administração. Dados indicam que a biodisponibilidade absoluta é de no mínimo 90%.
Os níveis plasmáticos de Reboxetina decaem de forma mono-exponencial, com meia-vida de aproximadamente 13 h. Observaram-se condições de estado de equilíbrio num prazo de 5 dias. Demonstrou-se linearidade da farmacocinética no intervalo de doses únicas orais nos intervalos de dose clinicamente recomendados.
O fármaco parece distribuir-se na água caporal total. A taxa de ligação a proteínas plasmáticas da Reboxetina é de 97% (com afinidade acentuadamente maior à glicoproteína l-ácida do que B albumina), sem dependência significativa da concentração do fármaco.
A quantidade de radioatividade excretada na urina é de 78% da dose. Embora o fármaco inalterado seja predominante na circulação sistêmica (70% da radioatividade total, em termos de AUC), apenas 10% da dose é excretada na urina na forma inalterada. A Reboxetina é extensivamente metabolizada após administração oral.
Indicações
A Reboxetina é indicada para o tratamento agudo da doença depressiva e para a manutenção da melhora clínica em pacientes responsivos ao tratamento inicial, A remissão da fase aguda da doença depressiva está associada a melhora da qualidade de vida do paciente, em termos de adaptação social. O efeito clinico é observado após 14 dias do início do tratamento.
Contra Indicações
Hipersensibilidade a Reboxetina ou a qualquer outro componente da fórmula.
Precauções e Advertências
Devido ao relato de alguns raros casos de convulsões durante os estudos clínicos realizados, o uso da Reboxetina deve ser acompanhado de monitorização no caso de acidentes com antecedentes de distúrbios convulsivos; a administração do medicamento deve ser descontinuada se o paciente apresentar convulsões.
Deve-s-e evitar o uso concomitante de inibidores da MAO e Reboxetina, até que estejam disponíveis dados adicionais. Da mesma forma que com todos os antidepressivos, ocorreram alternâncias de mania/hipomania durante os estudos clínicos. Recomenda-se, portanto, a supervisão rigorosa de pacientes bipolares.
O risco de tentativa de suicídio é inerente à depressão e pode persistir até que ocorra remissão significativa. Recomenda-se, portanto, supervisão rigorosa do paciente durante o período inicial da terapia medicamentosa. Deve-se supervisionar rigorosamente pacientes com retenção urinária e glaucoma.
Acima da dose máxima recomendada, observou-se hipotensão ortostática com maior freqüência. Deve-se ter cuidado especial ao administrar a Reboxetina concomitantemente a outros medicamentos de conhecida ação hipotensora.
Eleitos sobre a capacidade de conduzir veículos e operar máquinas: A Reboxetina não é sedativa. Em estudos não se observou comprometimento cognitivo ou psicomotor com esse fármaco.
Uso pediátrico
Não foram avaliadas a segurança e a eficácia da Reboxetina em crianças.
Uso na Gravidez e Lactação
Não foram realizados estudos adequados e bem-controlados em mulheres grávidas. A Reboxetina apenas deveria ser utilizada durante a gravidez se o benefício esperado justificar o risco potencial para o feto. Enquanto não estiverem disponíveis informações sobre a excreção da Reboxetina no leite materno humano não se recomenda a administração da Reboxetina a lactantes.
Interações Medicamentosas
Estudos in vitro e in vivo mostraram que a Reboxetina não é metabolizada pelo citocromo P450 2D6. Portanto, não são necessárias precauções especiais no caso de pacientes que apresentam deficiência desta enzima. Da mesma forma, é improvável que inibidores dessa enzima, como a fluoxetina e a paroxetina, afetem a farmacocinética da Reboxetina.
Estudos de metabolismo in vivo mostraram que a Reboxetina não inibe a atividade das seguintes iso-enzimas do citocromo P-450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CVP2E1. Em concentrações altas, a Reboxetina inibe a CYP2D6, mas não se conhece a significância clínica dessa observação.
Não se avaliou em estudos clínicos o uso concomitante da Reboxetina com outros antidepressivos tricíclicos, inibidores da MAO, ISRSs e Lítio). A extensão da absorção da Reboxetina não é influenciada significativamente pela ingestão concomitante de alimentos.
Posologia e Administração
Em adultos a dose terapêutica recomendada é de 4 mg 2 vezes ao dia, (8 mg/dia) por via oral. Após 3 semanas, pode-se aumentar esta dose para 10 mg/dia, caso a resposta clínica seja incompleta. Em idosos acima de 65 anos, a dose terapêutica recomendada é de 2 mg, duas vezes ao dia, (4 mg/dia) por via oral. Pode-se aumentar esta dose para 6 mg/dia caso a resposta clínica seja incompleta após 3 semanas do início da terapia.
Em pacientes com insuficiência renal ou hepática a dose inicial deve ser de 1 mg duas vezes ao dia, e pode ser aumentada de acordo com a tolerabilidade do paciente.
Reações Adversas
As reações adversas observadas nos pacientes tratados com Reboxetina são de intensidade leve a moderada, aparecem no início do tratamento e tendem a diminuir com o passar do tempo. Nos estudos controlados com placebo foram relatados eventos adversos em cerca de 70% dos pacientes tratados com Reboxetina e em apreximadamente 60% dos pacientes tratados com placebo.
Os índices de descontinuação do tratamento devido a efeitos adversos toram similares entre os pacientes tratados com Reboxetina e com placebo, sendo inferiores a 10%. Eventos adversos com frequência estatística e significativamente maior em pacientes tratados com Reboxetina em relação ao grupo placebo incluíram: secura na boca, constipação, insônia, aumento de sudorese, taquicardia, vertigem, dificuldades na micção, retenção urinária, impotência.
Observou-se impotência principalmente em pacientes tratados com doses maiores que 8 mg/dia. Em termos de incidência de efeitos adversos, a diferença mais importante entre os sexos foi relacionada à freqüência de dificuldades na micção e retenção urinária, que ocorreu com maior freqüência em pacientes do sexo masculino.
A freqüência global (aproximadamente 1 %) de reações adversas graves em pacientes adultos tratados com Reboxetina não foi diferente daquela observada na população tratada com placebo. A única modificação observada nos sinais vitais foi um aumento na freqüência cardíaca ortostática.
Além da taquicardia não foram relatadas alterações consistentes nos traçados de ECG durante o tratamento de pacientes adultos com Reboxetina. Na população idosa, observaram-se distúrbios do ritmo cardíaco (principalmente taquicardia) e de condução, evidentes ao ECG, em aproximadamente 15% dos casos.
Nos estudos com duração superior a 8 semanas, reações adversas emergentes foram relatadas em aproximadamente 30% dos pacientes tratados com Reboxetina e em aproximadamente 25% dos pacientes tratados com placebo. Estes eventos adversos foram associados com índices de descontinuação de 4% e 1%, respectivamente. O único evento observado mais freqüentemente no grupo tratado com Reboxetina foi constipação.
A partir dos resultados dos estudos clínicos não se observaram indícios de síndrome de abstinência com a descontinuação da Reboxetina: sinais e sintomas relatados sobre a descontinuação abrupta foram raros e menos freqüentes em pacientes tratados com Reboxetina (4%) do que com os que receberam placebo (6%).
Superdosagem
Em alguns casos foram administradas doses maiores que as recomendadas (12 mg a 2O mg/dia) por um período que variou de alguns dias a algumas semanas durante os estudos clínicos. Os eventos adversos relatados incluíram hipotensão ortostática, ansiedade e hipertensão.
Em estudos clínicos toram relatados dois casos de auto-intoxicação com doses de até 52 mg de Reboxetina por paciente. Não se observaram eventos adversos importantes. No caso de doses tóxicas recomenda-se monitorização da função cardíaca e dos sinais vitais.
PROLIFT® (Upjon)
COMPOSlÇÃO: Cada comprimido contém Reboxetina (como metanossulfonato) 4 mg.
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