Especialistas médicos afirmam que os resultados, apresentados este mês na reunião da Associação Americana do Coração, mostra que há uma lição a ser aprendida sobre a eficácia de pequenos estudos no geral.
A nesiritide, cujo nome comercial é Natrecor, foi aprovada após pequenos estudos em pacientes cuadosamente selecionados. Ela aparentemente aliviava um sintoma terrível associado à insuficiência cardíaca: os pulmões dos pacientes cheios de fluidos e a sensação de afogamento.
Mas o grande estudo, com pacientes reais, não encontrou nenhum efeito significativo sobre esse sintoma.
Alguns anos depois de sua aprovação, a nesiritide caiu em desuso porque pequenos estudos pareciam indicar um risco maior de problemas renais e um índice de mortalidade mais alto.
Mas o estudo maior mostrou que esses riscos também eram equivocados.
"Mais uma vez, pequenos estudos estão nos dando respostas erradas", disse Robert M. Califf, cardiologista da Duke que dirigiu o estudo mais amplo. "Não havia nenhuma questão de segurança. Para mim, a mensagem realmente importante é que a droga passou a ser amplamente usada por razões incorretas, e depois foi desprezada por motivos incorretos. A não ser que realizemos esses amplos testes clínicos, estamos presos a uma comédia de erros."
A questão de como avaliar os raros efeitos colaterais que parecem surgir em pequenos estudos assombra os pesquisadores. A maioria dos estudos sobre drogas não são elaborados para avaliar efeitos raros, mas a questão se tornou cada vez mais urgente, à medida que mais drogas são vendidas a um grande número de pessoas, que muitas vezes as tomam por vários anos.
A história da nesiritide começou em 2005, quatro anos depois de ter sido aprovada. Inicialmente, foi popular, mas então os pesquisadores, em duas análises, se questionaram se ela era realmente segura. Eles juntaram dados de vários estudos sobre a nesiritide. Uma análise relatou danos às funções renais, e a outra descobriu um índice maior de mortalidade. Como resultado, as vendas caíram drasticamente.
A Johnson & Johnson, fabricante da droga, organizou um painel de especialistas e eles disseram que a única forma de responder à questão da segurança era realizando um amplo estudo. Isso levou ao estudo dirigido por Califf, que envolveu todos os pacientes que foram a qualquer um dos 450 hospitais participantes no mundo com insuficiência renal e reclamando de dificuldades para respirar. Os participantes foram randomicamente designados a receber infusão de nesiritide ou salina. Os pesquisadores fizeram duas perguntas principais: Os pacientes ainda estavam vivos após um mês? Eles foram readmitidos no hospital?
O comitê executivo do estudo ainda está discutindo sobre o que concluir, disse Califf. Ninguém acredita que a droga deva ser retirada do mercado, ele acrescentou, porque alguns pacientes podem obter alívio na respiração, mesmo que a droga não tenha sido eficaz para os participantes como um todo.
"Mas a principal mensagem é que, se não fizermos os estudos certos, não sabemos" dos riscos e benefícios, disse Califf. "E estamos arriscados a cometer sérios erros."
Cardiologistas possuem questões similares sobre a eficácia do Zetia, uma droga para o colesterol de oito anos de idade que também é objeto de estudo de Califf. Há dúvidas de que ela melhore a saúde do coração.
A Food and Drug Administration (agência de controle de alimentos e medicamentos) dos Estados Unidos aprovou o Zetia, que diminui o LDL, ou colesterol "ruim", em 2002. Em 2004, a agência aprovou uma droga relacionada chamada Vytorin, que combina o Zetia e uma estatina chamada simvastatina.
Ambos os medicamentos são fabricados pela Merck & Co. Juntos, eles alcançaram vendas de US$ 26,8 bilhões do mundo todo, de acordo com a IMS Health, uma empresa que monitora a venda de remédios, e vêm sendo tomados por milhões de americanos.
Porém, oito anos depois que o Zetia entrou no mercado, muitos cardiologistas afirmam ainda não saber se tomar Vytorin funciona melhor que usar uma estatina sozinha.
Isso porque estatinas como Crestor, que funciona bloqueando a produção de colesterol no fígado, provaram que reduzem o risco de problemas cardiovasculares. No entanto, o Zetia age de forma diferente; esse medicamento trabalha no intestino, onde inibe a absorção de colesterol dos alimentos. O Zetia sozinho reduz modestamente o colesterol ruim, mas a combinação de pílulas reduz significativamente o LDL.
Entretanto, estudos realizados até o momento não conseguiram demonstrar um benefício cardíaco das drogas. Agora há um novo estudo sobre o Zetia, que deve ser apresentado esta semana numa conferência em Denver e que analisou se a pílula combinada reduz ataques cardíacos e derrames em pacientes com doença renal, que possuem alto risco de problemas cardíacos.
O estudo provavelmente não resolverá a questão do Zetia, pois não envolveu um grupo de pacientes que tomam apenas estatina. Os médicos ainda não saberão se a pílula combinada, que é cara, funciona melhor que estatinas, disponíveis como genéricos.
Para tentar responder à questão do benefício à saúde, a Merck patrocinou um dos testes clínicos mais amplos jamais conduzidos para drogas contra o colesterol. Os testes, iniciados em 2005 e que devem ser concluídos em 2013, envolve cerca de 18 mil pacientes em 380 locais ao redor do mundo. Ele está demorando anos para ser finalizado porque os pesquisadores estabeleceram o objetivo de totalizar 5.200 grandes problemas cardiovasculares para que o projeto seja concluído, disse Luciano Rossetti, chefe de estratégia científica da Merck Research Laboratories.
"Não vejo problema com o tempo, considerando o que é necessário para fazer testes como esses", disse Rossetti. "É ótimo que estejamos comprometidos em descobrir essa resposta."
Califf, um dos dois principais investigadores dos testes com o Zetia, disse que era comum que os estudos de grandes resultados demorem anos após a aprovação de uma droga, mas afirmou que a prática é um problema para médicos que praticam medicina baseada em evidências.
"A FDA deveria exigir esses estudos, mas isso não seria necessário se analistas clínicos e centros médicos acadêmicos exigissem a evidência antes de usar as drogas em grande escala", disse ele, referindo-se ao Zetia e à nesiritide.
Fabricantes de medicamentos também possuem a responsabilidade de conduzir estudos rigorosos antes de começar a promover amplamente seus remédios, acrescentou Califf.
"Grandes somas são gastas em marketing. Isso poderia ser investido em testes clínicos",
GINA KOLATA E NATASHA SINGER
DO "THE NEW YORK TIMES"
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