STRESS E O PAPEL DO CRH

Hormônio liberador de corticotropina (CRH), originalmente chamado fator liberador de corticotropina (CRF), e também chamado corticoliberin, é um polipeptídeo hormonal e de neurotransmissores envolvidos na resposta ao estresse . Pertence à família liberador de corticotropina fator .
Sua função principal é a estimulação da síntese de hipófise de ACTH .
Hormônio liberador de corticotropina (CRH) é um peptídeo de ácido 41-amino derivado de uma preprohormone de 191 aminoácidos. CRH é secretado pelo núcleo paraventricular (PVN) do hipotálamo em resposta ao estresse . Redução acentuada da CRH tem sido observada em associação com a doença de Alzheimer , e autossômica recessiva hipotálamo deficiência de corticotropina ^{[ carece de fontes? ]} tem múltiplas e potencialmente fatal conseqüências metabólicas, incluindo hipoglicemia e hepatite . Além de ser produzido no hipotálamo, CRH também é sintetizado nos tecidos periféricos, tais como linfócitos T , e é altamente expressa na placenta . Na placenta, o CRH é um marcador que determina o período de gestação eo momento do parto e do parto. Um rápido aumento dos níveis circulantes de CRH ocorre no início do parto , sugerindo que, além de suas funções metabólicas, CRH pode agir como um gatilho para o parto. ^[1]

Hormonal ações

CRH é produzido por células neuroendócrinas parvocellular (que estão contidos no núcleo paraventricular ) do hipotálamo e é liberado na eminência mediana dos terminais neurosecretórios desses neurônios no plexo capilar primário do sistema portal hipotálamo-hipófise . O sistema portal transporta o CRH para o lobo anterior da hipófise , onde estimula corticotropes a secretar o hormônio adrenocorticotrófico ( ACTH ) e de outras substâncias biologicamente ativos β-endorfina ). ACTH estimula a síntese de cortisol , glicocorticóides , mineralocorticóides e DHEA , portanto, níveis elevados CRF são muito comuns em indivíduos com síndrome de Cushing .
α-helicoidal CRH (9-41) atua como um antagonista do CRH. ^[2]

Psychopharmacology

A CRH-1 antagonista do receptor pexacerfont está atualmente sob investigação para o tratamento do transtorno de ansiedade generalizada em mulheres. ^[3] Outro CRH-1 antagonista antalarmin foi pesquisado em estudos com animais para o tratamento de ansiedade, depressão e outras condições, mas nenhum ser humano ensaios com este composto foram realizados.
Além disso, níveis anormalmente elevados de CRH foram encontrados no líquido cefalorraquidiano de vítimas de suicídio. ^[4]
Pesquisas recentes ligadas a ativação do receptor CRH1 com os sentimentos de euforia que acompanham o consumo de álcool. Um receptor CRH1 antagonista desenvolvido pela Pfizer , CP-154, 526 está sob investigação para o tratamento potencial de alcoolismo . ^{[5] [6]}

 Papel no parto

CRH também é sintetizada pela placenta e parece determinar a duração da gravidez . ^[7]
Níveis de crescimento para o final da gravidez, pouco antes do nascimento e da teoria atual sugere três papéis de CRH no parto: ^[8]

• Aumenta os níveis de dehidroepiandrosterona (DHEA) diretamente pela ação sobre a glândula adrenal fetal, e indirectamente através da hipófise da mãe. DHEA tem um papel na preparação e estimular contrações cervical.
• Aumenta a disponibilidade de prostaglandinas nos tecidos útero-placentária. Prostaglandinas ativar contrações cervical.
• Antes do parto pode ter um papel inibir contrações, através dos níveis de cAMP crescente no miométrio.

Na cultura, trofoblasto CRH é inibida pela progesterona, que permanece elevada durante toda a gestação. Sua liberação é stimultated por glicocorticóides e catecolaminas, que aumentam antes do parto levantar este bloco progesterona. ^[9]
Estrutura

A 41 - aminoácido .. seqüência de CRH foi descoberto pela primeira vez em ovinos por Vale et al, em 1981 ^[10] A sua seqüência completa é:

• SQEPPISLDLTFHLLREVLEMTKADQLAQQAHSNRKLLDIA

O rato e peptídeos humanos são idênticos e diferem da seqüência de ovinos apenas 7 aminoácidos. ^[11]

• S E EPPISLDLTFHLLREVLEM A AR E QLAQQAHSNRKL ME I I

Quando o stress começa, o hipotálamo, uma pequena área profunda do cérebro, entra em ação. Ele contém vários núcleos diferentes, ou conglomerados de neurônios, responsáveis por tarefas diversas, entre as quais regular o sono, o apetite e o equilíbrio entre diferentes hormônios. O conglomerado mais importante de neurônios é o núcleo paraventricular, que produz o hormônio liberador de corticotropina (CRH), estimulante que desencadeia a reação do stress. O CRH foi descoberto em 1981 por Wylie Vale e seus colegas do Instituto Salk de Estudos Biológicos, em San Diego, e desde então tem sido objeto de pesquisa. Esse hormônio controla a reação do stress de duas formas. Na primeira, ele alcança os órgãos por meio do chamado braço longo - o caminho do sinal hormonal do hipotálamo para a glândula pituitária, no cérebro, e para as glândulas adrenais, nos rins. Esse braço também é conhecido como eixo hipotálamo-pituitária-adrenal. Ao atingir a pituitária o CRH faz com que a glândula libere o hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) na circulação sangüínea. O ACTH, por sua vez, ativa as glândulas adrenais para liberar hormônios glucocorticóides no sangue. Níveis de glucocorticóides normalmente seguem um ritmo diário: alto no começo da manhã, baixo no fim do dia. Uma de suas principais tarefas é aumentar a glicose no sangue para fornecer energia aos músculos e nervos. Eles também controlam o metabolismo da glicose e o ciclo de sono-vigília. Como regulam funções tão importantes, os níveis desses hormônios têm de ser controlados com precisão e, sendo assim, estão sujeitos a um mecanismo de feedback no hipotálamo que pode rapidamente reverter o sistema para valores mais baixos. O CRH também atua usando outro caminho, o "braço curto". Uma pequena região no tronco encefálico chamada locus ceruleus funciona como um tipo de circuito elétrico neural, ligando as áreas cerebrais produtoras de CRH ao sistema nervoso autônomo, que controla os processos fisiológicos contínuos, independentemente de nossa vontade, como respiração, pressão sangüínea, digestão e assim por diante. O sistema de resposta do stress produz feedback positivo para fortalecer sua própria ação quando necessário, mas, nas ocasiões em que o stress diário se acumula, pode tornar-se desnecessariamente intenso e incessante. Se a reação é apropriada ou não depende das células que encobrem a glândula pituitária e outras partes do sistema. O CRH envia sinais para essas células por meio de moléculas receptoras tipo 1 na membrana celular. Os pesquisadores do Instituto Salk e do Instituto Max Planck de Psiquiatria em Munique criaram camundongos nos quais receptores tipo 1 estavam ausentes. Mesmo quando expostos várias vezes a situações estressantes, os níveis sangüíneos de certos hormônios do stress desses animais nunca se elevaram acima do normal. Eles sentiam-se obviamente menos estressados. É possível que drogas capazes de suprimir os efeitos do CRH nesses receptores possam, também, reduzir os níveis de stress em pessoas perturbadas. Nossos novos conhecimentos sobre o sistema de stress oferecem fortes indícios de como a tensão pode nos fazer adoecer e como neutralizar seus efeitos. Seja para um roedor, seja para uma pessoa, qualquer ativação do sistema de stress é um evento extraordinário - e no momento em que a emergência termina, o sistema deve ser rapidamente desligado, de modo que os órgãos afetados possam se recuperar. Contudo, quando circunstâncias externas estimulam o sistema de stress repetidamente, ele nunca deixa de reagir, e os órgãos nunca conseguem relaxar. Tal tensão crônica torna muitos tecidos vulneráveis a danos. Os órgãos reprodutivos, por exemplo, ficam, com freqüência, menos eficientes. Pesquisas mostram que atletas e bailarinos que se submetem a grande esforço físico durante muitos anos produzem menos esperma ou óvulos. Os níveis de testosterona no homem declinam, enquanto os ciclos menstruais nas mulheres podem tornar-se irregulares ou até cessar. A anorexia e longos jejuns provocam os mesmos efeitos prejudiciais à fertilidade. Ambos fazem o nível de CRH no cérebro aumentar. Pacientes anoréxicos apresentam, no fim do dia, níveis mais altos do hormônio do stress glucocorticóide cortisol no plasma e na urina que pessoas saudáveis. Quando sua pituitária é estimulada artificialmente com CRH, os anoréxicos produzem menor quantidade do hormônio que media a reação ao stress - evidência de que o eixo hipotálamo-pituitária-adrenal é hiperativo. O excesso de CRH decorrente de stress crônico reduz a secreção corporal do hormônio do crescimento, como também a produção da substância que contribui para os efeitos desse hormônio nos órgãos. Crianças sob forte stress, portanto, crescem mais lentamente. Entre os adultos, o crescimento dos músculos e ossos e o metabolismo da gordura são prejudicados. Um dos efeitos fisiológicos mais comuns do stress diz respeito ao estômago e aos intestinos. Quando o eixo hipotálamo-pituitária-adrenal é muito ativo e os níveis de CRH no cérebro são, ao mesmo tempo, altos demais, os sinais no nervo vago são bloqueados. Esse nervo, uma avenida importante do sistema nervoso autônomo, controla as contrações do estômago e o trato digestivo. (Também envia impulsos nervosos ao coração e aos músculos.) Um exemplo clássico da reação desses órgãos provocada por stress é a paralisação da digestão após uma cirurgia. Alguns estudos sugerem que a síndrome do intestino irritável, queixa bastante difundida, seja causada por excesso de CRH. Impacto no sistema digestivo Outras pesquisas recentes revelaram que vítimas de estupro ou de abuso sexual, que quase sempre sofrem algum dano psicológico, mesmo anos depois do acontecimento freqüentemente têm distúrbios digestivos. Nas mesmas pessoas, a maioria mulheres jovens, o eixo hipotálamo-pituitária-adrenal é hiperativo. Caso permaneça assim por muito tempo, o metabolismo do carboidrato muda. A gordura corporal é redistribuída: os depósitos de gordura sob a pele são transferidos para o abdômen. As células podem deixar de absorver a glicose do açúcar em resposta à insulina, condição que conduz ao diabetes em certas pessoas. Um eixo hipotálamo-pituitária-adrenal superativo pode também causar sintomas que se assemelham àqueles das doenças mentais. De fato, as mais recentes pesquisas farmacológicas mostram que altos níveis de CRH influem nos transtornos mentais. Muitos pacientes com depressão, por exemplo, têm muito cortisol no sangue. E os glucocorticóides no sangue são incapazes de suprimir a atividade no eixo hipotálamo-pituitária-adrenal. Além disso, eles têm muito CRH no fluido cérebro-espinhal. Pessoas deprimidas que se suicidam apresentam, com freqüência, menos receptores de CRH no córtex frontal do cérebro. Isso indica que, para se defender do excesso de CRH, o cérebro reduz sua suscetibilidade ao hormônio. O eixo hipotálamo-pituitária-adrenal também pode intensificar fobias e ataques de pânico. Aqui, novamente, verifica-se a presença de CRH em demasia, causando superatividade cerebral. Quando o CRH é injetado no cérebro de animais de laboratório, eles mostram medo extremo. Pacientes com agorafobia (medo de lugares abertos) ou claustrofobia (medo de espaços fechados) produzem muito pouco ACTH após receber CRH como tratamento. Estudos clínicos estão em andamento na Europa para saber se os pacientes com ataques de pânico podem melhorar com drogas que suprimem os receptores tipo 1 de CRH. Cedo ou tarde, espera-se, os pesquisadores irão encontrar modos para interromper a cadeia de comando superestimulada. Medindo o Risco O stress pode nos fazer adoecer, mas nem todo stress é igual. Um certo nível básico, chamado stress positivo, é até desejável, porque nos mantém física e mentalmente prontos para agir bem. Porém, quando estamos em risco? Não há resposta consensual a essa pergunta. Não sabemos quanto barulho no ambiente de trabalho ou quantos relacionamentos rompidos nosso sistema de stress pode suportar. Entretanto, um conjunto de pesquisas em desenvolvimento mostra que o stress crônico compromete nossos órgãos e corpo. Embora já não enfrentemos o urso na caverna, podemos ter de nos defrontar com dilemas igualmente terríveis, envolvendo diversos estressores mais insidiosos que estão sempre nos agredindo. Antes de podermos reduzir essa ameaça, devemos aprender a medir o nível de stress de cada pessoa. Os fisiologistas trabalham com um conjunto de parâmetros - que inclui os níveis de CRH - que seria usado para avaliar todos os órgãos envolvidos na reação de stress. Ao percebermos que um indivíduo está sendo prejudicado, reduziríamos os níveis de stress que ele enfrenta. Isso, é claro, nem sempre é possível em nosso mundo complexo. Assim, devemos também desenvolver terapias que impeçam o sistema de stress de agir incessantemente. CRH, ACTH, seus receptores e o eixo hipotálamo-pituitária-adrenal são todos alvos possíveis. Os pesquisadores trabalham neles sem descanso - livres, esperamos, do stress que freqüentemente acompanha investigações científicas importantes.