Novo medicamento contra leucemia infantil

O Ministério da Saúde publicou nesta sexta-feira as diretrizes para uso do medicamento Glivec (Imatinib)  no tratamento de dois tipos de leucemia em crianças e adolescentes, a Leucemia Mielóide Crônica (LMC) e Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA).
Comprado de forma centralizada pelo SUS para tratamento oncológico em toda a rede pública de saúde, o remédio só era ministrado a pacientes adultos.
De acordo com o ministério, a nova determinação vai ampliar as opções de tratamento para os pacientes mais jovens.
As diretrizes foram definidas após consulta pública à sociedade e a especialistas em onco-hematologia após a eficácia do tratamento ter sido respaldada por estudos clínicos.
A estimativa oficial é que neste ano sejam diagnosticados no país cerca de 11,5 mil novos casos de câncer pediátrico de todos os tipos, incluindo os casos de LMC e LLA.

 Saiba mais sobre este medicamento

Laboratório

Novartis

Referência

Imatinib

Apresentação de Glivec

cáps. gelatinosas duras. emb. c/ 120 ou 180 cáps. de 50 mg ou 100 mg.

Glivec - Indicações

Glivec é indicado para o tratamento de: - pacientes adultos com leucemia mielóide crônica (LMC) recentemente diagnosticada, cromossomo Philadelphia positivo, bem como para o tratamento de pacientes com LMC cromossomo Philadelphia positivo em crise blástica, fase acelerada, ou fase crônica após falha ou intolerância à terapia com alfa-interferona, - pacientes adultos com leucemia linfoblástica aguda (LLA Ph+) recentemente diagnosticada, cromossomo Philadelphia positivo integrados com quimioterapia, - pacientes adultos com tumores estromais gastrintestinais (GIST), não-ressecáveis e, ou metastáticos. A eficácia de Glivec baseia-se nas taxas globais de resposta hematológica e citogenética e na sobrevida livre de progressão, em LMC, nas taxas de resposta hematológica e citogenética em LLA Ph+, bem como nas taxas de resposta objetiva em GIST (vide Farmacodinâmica). Exceto em leucemia mielóide crônica (LMC) em fase crônica, recém diagnosticada, não há estudos controlados que demonstrem aumento da sobrevida.

Contra-indicações de Glivec

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

Advertências

Glivec deve ser tomado com um copo grande de água e durante as refeições para minimizar o risco de distúrbios gastrintestinais. Quando Glivec for administrado concomitantemente com outros medicamentos, há potencial para interações medicamentosas (vide "Interações medicamentosas"). Um paciente que estava tomando paracetamol/acetaminofeno regularmente para febre, foi a óbito por falência hepática. Apesar de atualmente se desconhecer a etiologia, recomenda-se especial cautela na utilização de paracetamol/acetaminofeno (vide "Interações medicamentosas"). Casos clínicos de hipotireoidismo foram relatados em pacientes submetidos à tireoidectomia e que estão recebendo reposição com levotiroxina durante tratamento com Glivec. Os níveis de TSH devem ser monitorados nesses pacientes. Em pacientes com insuficiência hepática (leve, moderada e grave) recomenda-se monitorização cuidadosa da contagem sangüínea periférica e das enzimas hepáticas (vide "Posologia", "Reações adversas", "Farmacodinâmica" e "Farmacocinética"). Quando imatinibe é combinado com esquemas de quimioterapia de alta dose, tem sido observada toxicidade hepática transitória na forma de elevação de transaminase e hiperbilirrubinemia. Adicionalmente, relatos incomuns de insuficiência hepática aguda têm sido observados. A monitorização da função hepática é recomendada em circunstâncias que o imatinibe é combinado com esquemas de quimioterapia também conhecido por serem associados com disfunção hepática (vide “Reações adversas a medicamentos”). Foram relatadas ocorrências de retenção hídrica grave (derrame pleural, edema, edema pulmonar, ascite, edema superficial) em aproximadamente 2,5% dos pacientes com leucemia mielóide crônica recem diagnosticada que tomaram Glivec. Portanto, recomendase monitorização regular do peso corporal dos pacientes. Um aumento rápido e inesperado do peso deve ser cuidadosamente investigado e, se necessário, devem ser tomados os cuidados de suporte e as medidas terapêuticas apropriadas. Em estudos clínicos, houve um aumento na incidência destes eventos em pacientes idosos e naqueles com história prévia de doença cardíaca. Pacientes com doença cardíaca ou fatores de risco para insuficiência cardíaca devem ser cuidadosamente monitorados e qualquer paciente com sinais ou sintomas consistentes de insuficiência cardíaca deve ser avaliado e tratado. No estudo clínico de GIST, foi relatada hemorragia gastrintestinal em oito pacientes (5,4%) e hemorragias no local do tumor em quatro pacientes (2,7%). As hemorragias tumorais foram intra-abdominais ou intra-hepáticas, dependendo da localização anatômica das lesões tumorais. A localização gastrintestinal de tumores pode ter contribuído para os relatos de sangramento gastrintestinal nesta população de pacientes (vide “Reações adversas”). Exames laboratoriais Durante a terapia com Glivec, devem ser realizadas regularmente contagens sangüíneas completas. O tratamento de pacientes com LMC com Glivec foi associado à neutropenia ou trombocitopenia. Contudo, a ocorrência destas citopenias é dependente do estágio em que a doença está sendo tratada e são mais freqüentes em pacientes com LMC em fase acelerada ou crise blástica, quando comparadas com pacientes com LMC em fase crônica. Como recomendado no item "Posologia", o tratamento com Glivec pode ser interrompido ou a dose pode ser reduzida. A função hepática (transaminases, bilirrubina, fosfatase alcalina) deve ser monitorizada regularmente nos pacientes que recebem Glivec. Como recomendado nos itens "Posologia" e "Reações adversas" não hematológicas, estas anomalias laboratoriais devem ser controladas com redução da dose de Glivec e/ou interrupção do tratamento. Não há excreção renal significativa de Glivec e de seus metabólitos. Sabe-se que o clearance (depuração) da creatinina diminui com a idade, e a idade não afetou significativamente a cinética do Glivec. Em pacientes com disfunção renal, a exposição plasmática de imatinibe parece ser maior que em pacientes com função renal normal, provavelmente devido ao aumento do nível plasmático de glicoproteína-alfa ácida, uma proteína que se liga ao imatinibe nestes pacientes. Não há nenhuma correlação entre a exposição de imatinibe e o grau de insuficiência renal, o qual é determinado pela medida do clearance (depuração) de creatinina (CCr), entre pacientes com insuficiência renal leve (CCr: 40 à 59 mL/min) e grave (CCr: <20 mL/min). Entretanto, como recomendado no item “Posologia”, a dose inicial de imatinibe pode ser reduzida se houver intolerância.

Uso na gravidez de Glivec

Gravidez Glivec enquadra-se na categoria D de risco na gravidez. Não há dados suficientes sobre o uso de imatinibe em mulheres grávidas. Os estudos em animais mostraram, entretanto, uma toxicidade reprodutiva e o risco potencial para o feto é desconhecido. Glivec não deve ser usado durante a gravidez a não ser que claramente necessário. Se usado durante a gravidez, a paciente deve ser informada sobre o potencial risco ao feto. As mulheres com potencial de engravidar devem ser aconselhadas a usar um contraceptivo efetivo durante o tratamento. Lactação Não se sabe se o imatinibe é excretado no leite humano. Em animais, imatinibe e/ou seus metabólitos foram extensivamente excretados no leite. Portanto, as mulheres que estiverem tomando Glivec não devem amamentar.

Interações medicamentosas de Glivec

Medicamentos que podem aumentar as concentrações plasmáticas de imatinibe: As substâncias que inibem a atividade da isoenzima CYP3A4 do citocromo P450 (ex.: cetoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina) poderiam diminuir o metabolismo e aumentar as concentrações de imatinibe. Houve um aumento significativo na exposição ao imatinibe (a Cmáx e a AUC médias do imatinibe aumentaram em 26% e 40%, respectivamente) em indivíduos sadios, quando administrado concomitantemente com uma dose única de cetoconazol (um inibidor do CYP3A4). Deve-se ter cautela, quando administrar Glivec com inibidores da família do CYP3A4. Medicamentos que podem diminuir as concentrações plasmáticas de imatinibe: As substâncias que são indutoras da atividade do CYP3A4 poderiam aumentar o metabolismo e diminuir as concentrações plasmáticas de imatinibe. As medicações administradas concomitantemente que induzem o CYP3A4 (ex.: dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital ou Hypericum perforatum, também conhecido como Erva de São João) podem reduzir significativamente a exposição ao Glivec. O prétratamento de 14 voluntários sadios com doses múltiplas de rifampicina, 600 mg diariamente por 8 dias, seguido por dose única de 400 mg de Glivec, aumentou 3,8 vezes o clearance da dose oral de Glivec (intervalo de confiança de 90% = 3,5 a 4,3 vezes), que representa redução média na Cmáx, AUC(0-24) e AUC(0-inf) de 54%, 68% e 74% dos respectivos valores sem tratamento com rifampicina. Resultados similares foram observados em pacientes com gliomas malignos tratados com Glivec enquanto recebiam drogas antiepilépticas indutoras de enzimas (DAEIEs) tais como carbamazepina, oxcarbamazepina, fenitoína, fosfenitoína, fenobarbital e primidona. A AUC plasmática para imatinibe foi reduzida em 73% se comparada a pacientes que não recebiam DAEIEs. Em dois estudos publicados, a administração concomitante de imatinibe e um produto contendo erva de São João levou a uma redução de 30 à 32% na AUC de Glivec. Em pacientes para os quais rifampicina ou outros indutores da CYP3A4 são indicados, deve-se considerar agentes terapêuticos alternativos com menor potencial de indução enzimática. Medicamentos cuja concentração plasmática pode ser alterada pelo Glivec: O imatinibe aumenta a Cmáx e a AUC média da sinvastatina (substrato da CYP3A4) em 2 e 3,5 vezes, respectivamente, indicando uma inibição de CYP3A4 pelo imatinibe. Portanto, recomenda-se cautela quando administrar Glivec concomitantemente com substratos de CYP3A4 com uma janela terapêutica estreita (ex.: ciclosporina ou pimozida). Glivec pode aumentar a concentração plasmática de outras drogas metabolizadas pela CYP3A4 (ex.: triazolo-benzodiazepinas, diidropiridina, bloqueadores dos canais de cálcio, determinados inibidores da HMG-CoA redutase, como as estatinas, etc). O imatinibe também inibe a atividade in vitro da CYP2C9 e CYP2C19. O prolongamento do tempo de protrombina foi observado após a administração concomitante com varfarina. Portanto, quando administradas cumarinas, é necessária a monitorização do tempo de protrombina de curto prazo, no início e no fim da terapia com Glivec e por ocasião da alteração da dose. Alternativamente, o uso de heparina de baixo peso molecular deve ser considerado. In vitro, o Glivec inibe a atividade da isoenzima CYP2D6 do citocromo P450 em concentrações semelhantes às que afetam a atividade do CYP3A4. O imatinibe na dose de 400 mg duas vezes ao dia teve um efeito inibitório fraco no metabolismo do metoprolol mediado pela CYP2D6, com a Cmáx e AUC de metoprolol sendo aumentadas em aproximadamente 23%. A co-administração de imatinibe com substratos da CYP2D6, tais como metoprolol, não parece ser um fator de risco para interações droga-droga e um ajuste de dose pode ser desnecessário. In vitro, Glivec inibe a O-glicuronidação do paracetamol / acetaminofeno (valor Ki de 58,5 micromol/L em níveis terapêuticos) (vide "Advertências").

Reações adversas / Efeitos colaterais de Glivec

Os pacientes em estágios avançados de leucemia mielóide crônica (LMC) ou tumor estromal gastrointestinal (GIST) maligno podem ter numerosas condições médicas confusas, que fazem com que a causalidade dos efeitos adversos seja difícil de avaliar, devido à variedade de sintomas relacionados com a doença subjacente, sua progressão e a administração concomitante de numerosas medicações. Glivec foi geralmente bem tolerado com administração oral diária crônica em pacientes com LMC. A maioria dos pacientes experimentou efeitos adversos em algum momento mas, na maior parte, foram de intensidade leve a moderada e, em ensaios clínicos, a interrupção do tratamento devido a efeitos adversos relacionados com o medicamento foi observada em apenas 1% dos pacientes em fase crônica, 2% dos pacientes em fase acelerada e 5% dos pacientes com crise blástica. No estudo de GIST, Glivec foi descontinuado devido a efeitos adversos relacionados à medicação em 3% dos pacientes. Os efeitos adversos foram similares em LMC e GIST, com duas exceções. Houve menos mielosupressão em GIST, e hemorragia intra-tumoral somente foi observada na população de pacientes com GIST. Os efeitos adversos relacionados ao medicamento mais freqüentemente relatados foram náuseas leves, vômitos, diarréia, mialgia, câimbras musculares e rash (erupção cutânea), os quais foram tratados facilmente. Os edemas superficiais foram um achado comum em todos os estudos e foram descritos principalmente como edemas periorbitários ou dos membros inferiores. No entanto, estes edemas raramente foram graves e puderam ser tratados com diuréticos, outras medidas de suporte ou, em alguns pacientes, com a redução da dose de Glivec. Eventos adversos diversos tais como derrame pleural, ascite, edema pulmonar e aumento rápido de peso com ou sem edema superficial podem ser coletivamente descritos como retenção hídrica-. Estes efeitos podem geralmente ser controlados com a interrupção do Glivec e com diuréticos ou outras medidas de cuidados de suporte apropriadas. No entanto, alguns destes eventos podem ser sérios ou acarretar riscos de vida, tendo um paciente com crise blástica morrido com uma história clínica complexa de efusão pleural, insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência renal. As reações adversas comunicadas como mais do que um caso isolado são listadas a seguir, por classe do órgão e freqüência. As freqüências são definidas como: muito freqüentes (> 1/10), freqüentes (> 1/100, = 1/10), pouco freqüentes (> 1/1000, = 1/100). Infecções e infestações Pouco freqüentes Sepsis, penumonia, herpes simplex, herpes zoster, infecção do trato respiratório superior Distúrbios do sistema linfático e sangüíneo Muito freqüentes Freqüentes Neutropenia, trombocitopenia, anemia Neutropenia febril, pancitopenia Distúrbios do metabolismo e da nutrição Freqüentes Pouco freqüentes Anorexia Desidratação, hiperuricemia, hipocaliemia, hipercaliemia, hiponatremia, aumento de apetite Distúrbios psiquiátricos Pouco freqüentes Depressão Distúrbios do Sitema Nervoso Muito freqüentes Freqüentes Pouco freqüentes Cefaleias Tonturas, pertubações do paladar, parestesias, insônia AVC hemorrágico, síncope, neuropatia periférica, hipoestesia, sonolência, enxaqueca Distúrbios oculares Freqüentes Pouco freqüentes Conjutivite, hiperlacrimação Irritação ocular, visão borrada, hemorragia conjutival, ressecamento ocular, edema orbital Distúrbios auditivos e labirínticos Pouco freqüentes Vertigens Disfunções cardíacas Pouco freqüentes Insuficiência cardíaca, edema pulmonar, taquicardia Distúrbios vasculares Pouco freqüentes Hematomas, hipertensão, hipotensão, rubor, extremidades frias Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastínicos Freqüentes Pouco freqüentes Derrame pleural, epistaxis Dispnéia, tosse Distúrbios gastrointestinais Muito freqüentes Freqüentes Pouco freqüentes Náuseas, vômitos, diarréia, dispepsia, dor abdominal. Distensão abdominal, flatulência, constipação, boca seca. Hemorragia gastrointestinal, melena, ascite, úlcera gástrica, gastrite, refluxo gastro-esofágico, ulceração da boca, eructação. Distúrbios do fígado e da vesícula biliar Pouco freqüentes Icterícia, aumento das enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia. Afecções da pele e dos tecidos subcutâneos Muito freqüentes Freqüentes Pouco freqüentes Edema periorbitário, dermatite/eczema/exantema Edema facial, edema das pálpebras, prurido, eritema, pele seca, alopécia, suores noturnos Petéquias, contusão, aumento da sudorese, urticária, onicoclase, reações de fotosensibilidade, púrpura, angioedema. Distúrbios músculo-esqueléticos, do tecido e dos ossos Muito freqüentes Pouco freqüentes Espasmos e câimbras musculares, dor músculo-esquelética, edema das articulações. Dor ciática. Distúrbios renais e do sistema urinário Pouco freqüentes Insuficiência renal. Distúrbios do aparelho reprodutor e da mama Pouco freqüentes Ginecomastia, aumento da mama, edema escrotal. Distúrbios do estado geral e reações locais ao tratamento Muito freqüentes Freqüentes Pouco freqüentes Retenção hídrica dos e edema periférico, fadiga. Pirexia, fraqueza, calafrio. Mal estar, hemorragias. Investigações Freqüentes Pouco freqüentes Aumento de peso Fosfatase alcalina sangüínea e creatinina sangüínea aumentada, perda de peso

Glivec - Posologia

A terapêutica deve ser iniciada por um médico experiente no tratamento de pacientes com leucemia mielóide crônica (LMC) ou tumor estromal gastrointestinal (GIST). Posologia para LMC A dose recomendada de Glivec é 400 mg/dia para pacientes com LMC em fase crônica e 600mg/dia para pacientes em fase acelerada ou crise blástica. A dose prescrita deve ser administrada oralmente, uma vez por dia, com uma refeição e um grande copo de água. O tratamento deve prosseguir desde que o paciente continue a ser beneficiado. O aumento da dose de 400 mg para 600 mg em pacientes em fase crônica da doença, ou de 600 mg para 800 mg (administrados em 400 mg duas vezes ao dia) em pacientes em fase acelerada ou crise blástica, pode ser considerado na ausência de reação adversa grave ao medicamento e neutropenia ou trombocitopenia graves não relacionadas com a leucemia, nas seguintes circunstâncias: progressão da doença (a qualquer momento); falha em atingir uma resposta hematólogica satisfatória após pelo menos 3 meses de tratamento; perda de uma resposta hematológica alcançada anteriormente. Posologia para GIST A dose recomendada de Glivec é 400 mg/dia para paciente com GIST maligno, metastático e/ou inoperável. Pode ser considerado um aumento na dose de 400 mg para 600 mg na ausência de reações adversas, se a avaliação demonstrar uma resposta insuficiente à terapia. O tratamento com Glivec em pacientes com GIST deve ser continuado até a progressão da doença. Ajustes da dose em caso de reações adversas em pacientes com LMC e GIST Reações adversas não hematológicas Caso se desenvolva uma reação adversa não hematológica grave com a utilização de Glivec, o tratamento deve ser interrompido até o evento ser resolvido. Depois disso, o tratamento pode ser reiniciado conforme apropriado, dependendo da gravidade inicial da reação. Caso ocorra aumento dos níveis de bilirrubina > 3 x limite superior normal (LSN) ou dos níveis de transaminases hepáticas > 5 x LSN, o tratamento com Glivec deve ser descontinuado até que os níveis de bilirrubina retornem a valores < 1,5 x LSN e os níveis de transaminases a valores < 2,5 x LSN. O tratamento com Glivec pode, em seguida, ser retomado a uma dose diária reduzida (i.e. 400 mg - 300 mg ou 600 mg - 400 mg).

Superdosagem

A experiência com doses superiores a 800 mg é limitada. Casos isolados de superdose com Glivec foram reportados. Em caso de superdose, o paciente deve ser observado e deve receber um tratamento de suporte apropriado. Um paciente com crise blástica mielóide tomou indevidamente 1200 mg durante 6 dias e apresentou um aumento da creatinina sérica grau 1, ascite e aumento dos níveis de transaminase hepática grau 2 e aumento da bilirrubina grau 3. O tratamento foi temporariamente interrompido e todas as anormalidades foram revertidas em uma semana. O tratamento foi reiniciado a uma dose de 400 mg sem recorrência destas alterações. Outro paciente desenvolveu cãibras musculares graves após tomar 1600 mg de Glivec por dia durante 6 dias. Após a interrupção do tratamento, ocorreu a resolução completa das cãibras musculares e posteriormente, o tratamento foi retomado. Outro paciente que recebeu uma prescrição de 400 mg ao dia, tomou 800 mg de Glivec no 1° dia e 1200 mg no 2° dia. O tratamento foi interrompido, sem que reações adversas tenham ocorrido e o tratamento foi retomado.

Características farmacológicas

Farmacodinâmica Classe terapêutica: inibidor da proteína tirosino-quinase (código ATC: LO1XE01). O imatinibe inibe potencialmente o ponto de quebra da região Abelson (Bcr-Abl) da proteína tirosino-quinase, seja in vitro, em nível celular ou in vivo. O composto inibe seletivamente a proliferação e induz a apoptose em linhagens celulares Bcr-Abl positivas bem como em células leucêmicas frescas de pacientes com LMC cromossomo Philadelphia (Ph) positivo e leucemia linfoblástica aguda (LLA). Em ensaios de transformação de colônias celulares utilizando amostras ex vivo de sangue periférico e medula óssea, o imatinibe induz a inibição seletiva de colônias Bcr-Abl positivas de pacientes com LMC. In vivo, o composto demonstra atividade anti-tumoral como agente único em modelos animais utilizando células tumorais Bcr-Abl positivas. Adicionalmente, o imatinibe é um inibidor potente dos receptores da tirosino-quinase para o fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF) e fator estimulante das células germinativas pluripotentes (SCF), o c-Kit, e inibe os eventos celulares mediados pelos PDGF e SCF. In vitro, o imatinibe inibe a proliferação e induz a apoptose das células tumorais do estroma gastrintestinal (GIST), as quais expressam uma mutação de ativação do c-Kit. O imatinibe inibe a sinalização e a proliferação de células guiadas pelo PDGFR desregulado, Kit e pela atividade da Abl quinase. Farmacocinética A farmacocinética do Glivec foi avaliada ao longo de um intervalo posológico de 25 a 1000 mg. Os perfis farmacocinéticos plasmáticos foram analisados no dia 1 e no dia 7 ou 28, quando as concentrações plasmáticas atingiram o estado de equilíbrio. - Absorção A biodisponibilidade absoluta média para o imatinibe é 98%. O coeficiente de variação para a AUC (área sob a curva) plasmática do imatinibe está no intervalo de 40-60% após uma dose oral. Quando administrado com uma refeição rica em gorduras, a taxa de absorção do imatinibe foi minimamente reduzida (redução de 11% na Cmáx e prolongamento do tmáx em 1,5 h), com uma pequena redução na AUC (7,4%) quando comparada com as condições de jejum. - Distribuição Em concentrações de imatinibe clinicamente relevantes, a ligação às proteínas plasmáticas foi aproximadamente 95% com base em experimentos in vitro, principalmente à albumina e à alfa-glicoproteína ácida, com uma baixa ligação às lipoproteínas. - Metabolismo O principal metabólito circulante em humanos é o derivado piperazínico N-desmetilado (CGP71588), o qual apresenta in vitro uma potência similar ao do composto original. A AUC (área sob a curva) plasmática para este metabólito foi de somente 16% da AUC do imatinibe. A ligação da proteína plasmática do metabólito N-desmetilado é similar àquela do composto original. - Eliminação Com base na recuperação do(s) composto(s) após uma dose oral de imatinibe marcado com 14C, aproximadamente 81% da dose foi eliminada pelas fezes (68% da dose) e pela urina (13% da dose), no período de 7 dias. O imatinibe inalterado respondeu por 25% da dose (5% na urina, 20% nas fezes), sendo o restante metabólitos. - Farmacocinética plasmática Após a administração oral em voluntários sadios, o t1/2 foi de aproximadamente 18 h, sugerindo que uma dose diária é adequada. O aumento na AUC (área sob a curva) média com o aumento da dose foi linear e proporcional à dose no intervalo de 25-1000 mg de imatinibe, após administração oral. Não houve alteração da cinética do imatinibe com a administração repetida e o acúmulo foi de 1,5-2,5 vezes, no estado de equilíbrio, quando administrado uma vez por dia. - Farmacocinética em populações Com base na análise da farmacocinética em populações, houve um pequeno efeito da idade sobre o volume de distribuição (aumento de 12% em pacientes com idade > 65 anos). É improvável que esta mudança seja clinicamente significativa. O efeito do peso corporal na depuração do imatinibe é tal que, para um paciente pesando 50 kg, espera-se que a depuração média seja de 8,5 L/h, enquanto que para um paciente pesando 100 kg a depuração irá aumentar para 11,8 L/h. Estas alterações não são consideradas suficientes para justificar um ajuste da dose com base no peso corporal. Não há diferenças entre homens e mulheres com relação à cinética de imatinibe. A análise farmacocinética da população de pacientes do estudo de fase III (LMC recentemente diagnosticada) demonstrou que o efeito de covariante e medicação concomitante é pequeno e não justificam ajuste de dose. - Insuficiência funcional orgânica O imatinibe e os seus metabólitos não são excretados através dos rins numa extensão significativa. Pacientes com insuficiência renal leve e moderada parecem apresentar uma exposição plasmática maior do que em pacientes com função renal normal. O aumento é aproximadamente de 1,5 a 2,0 vezes, correspondente a uma elevação de 1,5 vezes da glicoproteína alfa-ácida plasmática, à qual o imatinibe se liga fortemente. O clearance (depuração) do imatinibe é provavelmente similar entre pacientes com insuficiência renal e aqueles com função renal normal, uma vez que a excreção renal representa a menor via de eliminação do imatinibe (vide ”Posologia”, “Advertências” e “Farmacodinâmica”) Embora os resultados da análise farmacocinética tenham mostrado que há variações consideráveis entre sujeitos, a exposição média ao imatinibe não aumentou em pacientes com graus variados de insuficiência hepática comparados a pacientes com função hepática normal (vide "Posologia", "Advertências", "Reações adversas", "Farmacocinética", "Farmacodinâmica"). Dados de segurança pré-clínicos O imatinibe foi avaliado em estudos de farmacologia de segurança, toxicidade de doses repetidas, genotoxicidade e toxicidade reprodutiva. Os órgãos-alvo associados à ação farmacológica do imatinibe incluem a medula óssea, o sangue periférico, os tecidos linfóides, as gônadas e o trato gastrintestinal. Outros órgãos-alvo incluem o fígado e os rins. O imatinibe foi embriotóxico e teratogênico em ratos. Os resultados encontrados em um estudo de carcinogenicidade de dois anos em ratos recebendo 15, 30 e 60 mg/kg/dia de imatinibe demonstraram uma redução estatisticamente significativa na longevidade de machos que recebiam 60 mg/kg/dia e de fêmeas que recebiam doses maiores que 30 mg/kg/dia. Exames histológicos dos descendentes revelaram cardiomiopatia (em ambos os sexos), nefropatia progressiva crônica (fêmeas) e papiloma de glândula prepucial como causas principais das mortes ou razões para o sacrifício do animal. Os órgãos-alvo com lesões neoplásicas foram rins, bexiga urinária, uretra, glândulas prepucial e clitorial, intestino delgado, glândulas paratireóides, glândulas adrenais e estômago não-glandular. Os níveis de efeitos não observados para os vários órgãos-alvo com lesões neoplásicas foram 30 mg/kg/dia para os rins, bexiga urinária, uretra, intestino delgado, glândulas paratireóides, glândulas adrenais e estômago não-glandular e 15 mg/kg/dia para as glândulas prepucial e clitorial. O papiloma/carcinoma de glândula prepucial/clitorial foi reportado com 30 e 60 mg/kg/dia, representando aproximadamente 0,5 a 4 ou 0,3 a 2,4 vezes a exposição humana diária (baseado na AUC) após uma dose de 400 mg/dia ou 800 mg/dia, respectivamente, e 0,4 a 3,0 vezes a exposição diária em crianças (baseado na AUC) a 340 mg/m2. O adenoma/carcinoma, papiloma de bexiga urinária e uretra, adenocarcinomas do intestino delgado, adenomas das glândulas paratireóides, tumores medulares benignos e malignos das glândulas adrenais e papilomas/carcinomas do estômago não glandular foram observados a uma dose de 60 mg/kg/dia. A relevância destes achados nos estudos de carcinogenicidade em ratos para humanos não é conhecida. Uma análise dos dados de segurança de estudos clínicos e relatos espontâneos de eventos adversos não fornece evidências de um aumento na incidência geral de malignidades em pacientes tratados com imatinibe comparado com a incidência na população em geral. As lesões não neoplásicas não identificadas na fase inicial dos estudos pré-clínicos foram no sistema cardiovascular, pâncreas, órgãos endócrinos e dentes. As alterações mais importantes incluíram hipertrofia e dilatação cardíaca, desenvolvendo sinais de insuficiência cardíaca em alguns animais.

Resultados de eficácia

- Estudos Clínicos em LMC A eficácia de Glivec baseia-se nas taxas globais de resposta hematológica e citogenética e na sobrevida livre de progressão, em LMC. Exceto em LMC recentemente diagnosticada em fase crônica, não existem estudos clínicos controlados demonstrando benefício clínico, tais como melhora nos sintomas relacionados à doença ou aumento na sobrevida. Foram conduzidos três grandes estudos internacionais, abertos, não controlados, de fase II incluindo pacientes com leucemia mielóide crônica (LMC) cromossomo Philadelphia positivo (Ph+) na doença em fase avançada, blástica ou acelerada, outras leucemias Ph+ ou em LMC em fase crônica com falha à terapêutica anterior com alfa-interferona (IFN).Foi conduzido um estudo extenso, aberto, multicêntrico, internacional, randomizado, de fase III em pacientes com LMC Ph+ recentemente diagnosticada. Em todos os estudos clínicos, 38-40% dos pacientes tinham idade inferior ou igual a 60 anos e 10-12% dos pacientes tinham 70 anos ou mais. Fase crônica, recentemente diagnosticada: este estudo de fase III comparou o tratamento com Glivec em monoterapia ou uma combinação de alfa-interferona (IFN) mais Citosina Arabinosídeo (Ara-C). Foi permitido aos pacientes não apresentando resposta (sem resposta hematológica completa - RHC aos 6 meses, leucócitos em aumento, sem resposta citogenética Major (RCM) aos 24 meses), ou com perda da resposta (perda de RHC ou de RCM) ou intolerância severa ao tratamento, serem transferidos para o braço de tratamento alternativo. No braço recebendo Glivec, os pacientes foram tratados com 400 mg, via oral, diariamente. No braço recebendo IFN, os pacientes foram tratados com uma dose alvo de IFN de 5 MUI/m2/dia por via subcutânea em combinação com Ara-C 20 mg/m2/dia por via subcutânea por 10 dias/mês. Um total de 1106 pacientes foram randomizados em 177 centros de 16 países, 553 para cada braço. As características basais foram bem balanceadas entre os dois braços. A idade mediana foi 51 anos (faixa entre 18-70 anos), 21,9% dos pacientes com idade = 60 anos. Cinqüenta e nove por cento dos pacientes eram do sexo masculino e 41% do sexo feminino; 89,9% caucasianos e 4,7% de raça negra. Por ocasião da data de corte desta análise (5 anos após o recrutamento do último paciente), a duração média do tratamento de primeira linha foi 60 e 8 meses nos braços de Glivec e IFN, respectivamente. A duração média do tratamento de segunda linha com Glivec foi de 45 meses. Sessenta e nove porcento dos pacientes randomizados para Glivec ainda estão recebendo tratamento de primeira linha. Nestes pacientes, a dose média de Glivec foi de 382 ± 50 mg. Em geral, em pacientes recebendo Glivec como primeira linha de tratamento, a dose média diária administrada foi de 389 ± 71 mg. Como conseqüência de uma taxa mais elevada tanto de descontinuações como de transferências para o braço alternativo de tratamento, somente 3% dos pacientes randomizados para IFN ainda estão recebendo tratamento de primeira linha. No braço de IFN, a retirada do consentimento (14%) foi a razão mais freqüente para descontinuação da terapia de primeira linha, e a razão mais freqüente para a transferência para o braço de Glivec foi intolerância grave ao tratamento (26%) e progressão da doença (14%). O objetivo primário de avaliação de eficácia do estudo foi a sobrevida livre de progressão. Define-se como progressão da doença, a ocorrência de qualquer um dos seguintes eventos: progressão para a fase acelerada ou crise blástica (FA/CB), óbito, perda de RHC, ou RCM ou, em pacientes que não conseguiram atingir RHC, o aumento de leucócitos, apesar do tratamento terapêutico apropriado. Resposta citogenética Major, resposta hematológica, resposta molecular (avaliação da doença residual mínima), tempo até a fase acelerada ou crise blástica e sobrevida foram os principais objetivos secundários de avaliação de eficácia.Tabela 1. Estudo da resposta em LMC recentemente diagnosticada (dados de 60 meses) (Melhores taxas de resposta) Glivec IFN + Ara-C n = 553 n = 553 Resposta hematológica Taxa de RHC n (%) 534 (96,6%)* 313 (56,6%)* [IC de 95%] [94,7%; 97,9%] [52,4%; 60,8%] Resposta citogenética Major n (%) 490 (88,6%) 129 (23,3%) [IC de 95%] [85,7%; 91,1%] [19,9%; 27,1%] completa n (%) 454 (82,1%) 64 (11,6) parcial n (%) [1] 36 (6,5%) 65 (11,8%)Resposta molecular Major aos 12 meses (%) 40%* 2%* Major aos 24 meses (%) 54% NA** * < 0,001, teste exato de Fischer. **dados insuficientes, somente dois pacientes com amostras disponíveis Critérios de resposta hematológica (todas as respostas devem ser confirmadas após = 4 semanas): leucócitos < 10 x 109/L, plaquetas < 450 x 109/L, mielócito + metamielócito < 5% no sangue, ausência de blastos e promielócitos no sangue, basófilos < 20%, ausência de comprometimento extramedular. Critérios de resposta citogenética: completa (0% metáfases Ph+), parcial (1-35%), Minor (36-65%) ou mínima (66-95%). A reposta citogenética Major (0-35%) combina ambas as respostas completa e parcial [1]. Critérios de resposta molecular Major: no sangue periférico, redução de = 3 logaritmos na quantidade de transcritos de Bcr-Abl (medidos por ensaio de PCR por transcriptase reversa quantitativo em tempo real) comparado em relação a um valor basal padronizado. As taxas de resposta hematológica completa (RHC), resposta citogenética Major (RCM) e resposta citogenética completa (RCC) no tratamento de primeira linha foram estimadas usando o método de Kaplan-Meier, para os quais as não-respostas foram censuradas na data do último exame. Usando este método, as taxas de resposta acumulativa estimada para o tratamento de primeira linha com Glivec são mostradas na Tabela 2. Tabela 2. Resposta acumulativa estimada para tratamento de primeira linha com Glivec Meses em terapia RHC (%) RCM (%) RCC (%) 12 meses 96,4% 84,6% 69,5% 24 meses 97,2% 89,5% 79,7% 36 meses 97,2% 91,1% 83,6% 48 meses 98,2% 91,9% 85,2% 60 meses 98,4% 91,9% 86,7% Para análise dos resultados de longa duração, os pacientes randomizados para receber Glivec foram comparados aos pacientes randomizados para receber IFN. Os pacientes transferidos antes da progressão não foram censurados no momento da transferência, e os eventos que ocorreram nestes pacientes após a transferência foram atribuídos ao tratamento randomizado inicial. Em cinco anos de acompanhamento, havia 86 (15,6%) eventos com progressão no braço de Glivec: 35 (6,3%) envolvendo progressão para FA/CB, 28 (5,1%) envolvendo perda de RCM, 14 (2,5%) envolvendo perda de RHC ou aumento em leucócitos e 9 (1,6%) envolvendo óbitos não relacionados a LMC. Em contraste, houve 155 (28,0%) eventos no braço recebendo IFN + Ara-C dos quais 128 ocorreram durante o tratamento de primeira linha com IFN + Ara-C. A taxa estimada para sobrevida livre de progressão aos 60 meses é 83,2% com 95% IC (79,87) no braço de Glivec e 64,1% (59,69) no braço controle (p < 0,001) (Figura 1). As taxas anuais de progressão para Glivec foram 3,3% no primeiro ano após início do estudo, 7,5% no segundo ano e 4,8%, 1,5% e 0,9% no terceiro, quarto e quinto ano, respectivamente. A taxa estimada de pacientes livres de progressão para a fase acelerada ou crise blástica aos 60 meses foi significativamente mais alta no braço de Glivec comparado ao braço de Comprimidos BPI 30.07.07 11 IFN (92,9% versus 86,2%, p < 0,001) (Figura 2). A taxa anual de progressão diminuiu com o tempo de terapia: taxas anuais de progressão da doença para fase acelerada ou crise blástica foram 1,5%, 2,8%, 1,6%, 0,9% e 0,6% do primeiro ao quinto ano, respectivamente.

Modo de usar

A terapêutica deve ser iniciada por um médico experiente no tratamento de pacientes com doenças hematológicas e sarcomas, conforme apropriado. A dose prescrita deve ser administrada oralmente, durante uma refeição e um copo grande de água. Doses de 400 mg ou 600 mg devem ser administradas uma vez ao dia, enquanto que a dose diária de 800 mg deve ser administrada em 400 mg duas vezes ao dia, de manhã e à noite. Para os pacientes com dificuldade para deglutir os comprimidos revestidos, os comprimidos podem ser dissolvidos em um copo de água ou suco de maçã. O número de comprimidos necessários deverá ser colocado em um volume apropriado de bebida (aproximadamente 50 mL para um comprimido de 100 mg, e 200 mL para um comprimido de 400 mg) e misturado com auxílio de uma colher. A suspensão deve ser administrada imediatamente após a dissolução completa do(s) comprimido(s). Depois de abrir o produto, manter os comprimidos na embalagem original e em lugar seguro.

Uso em idosos, crianças e em outros grupos de risco

nenhuma diferença farmacocinética significante relacionada à idade foi observada em pacientes adultos, em estudos clínicos que incluíram mais de 20% de pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. Nenhuma recomendação relativa à dose é necessária para pacientes idosos.Uso pediátrico: não há experiência com o uso de Glivec em crianças menores de 2 anos com LMC. Há experiência muito limitada com o uso de Glivec em crianças abaixo de 3 anos de idade em outras indicações.

Armazenagem

O produto deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC). Manter os comprimidos na embalagem original e em lugar seguro.

Glivec - Informações

Como este medicamento funciona? Glivec inativa uma enzima denominada Bcr-Abl tirosino-quinase, que é crucial para o desenvolvimento da leucemia mielóide crônica (LMC). Como tal, Glivec bloqueia os processos celulares que fazem com que a medula óssea normal se torne maligna e inibe o crescimento das células leucêmicas. Glivec também inibe a proliferação e induz a morte das células tumorais do GIST – tumor estromal gastrintestinal. Após uma dose oral de imatinibe, aproximadamente 81% da dose é eliminada pelas fezes (68% da dose) e pela urina (13% da dose), no período de 7 dias. O imatinibe inalterado respondeu por 25% da dose (5% na urina, 20% nas fezes), sendo o restante metabólitos. Por que este medicamento foi indicado? Glivec é indicado para o tratamento de: - pacientes adultos com leucemia mielóide crônica (LMC) recentemente diagnosticada, cromossomo Philadelphia positivo, bem como para o tratamento de pacientes com LMC cromossomo Philadelphia positivo em crise blástica, fase acelerada ou em fase crônica após falha ou intolerância à terapia com alfa-interferona; - pacientes adultos com leucemia linfoblástica aguda (LLA Ph+) recentemente diagnosticada, cromossomo Philadelphia positivo integrados com quimioterapia; - pacientes adultos com tumores estromais gastrintestinais (GIST), não-ressecáveis e/ou metastáticos. A eficácia de Glivec baseia-se nas taxas globais de resposta hematológica e citogenética e na sobrevida livre de progressão em LMC, nas taxas de resposta hematológica e citogenética em LLA Ph+, bem como nas taxas de resposta objetiva em GIST. Exceto em leucemia mielóide crônica (LMC) em fase crônica, recém diagnosticada, não há estudos controlados que demonstrem aumento da sobrevida. Quando não devo usar este medicamento? CONTRA-INDICAÇÕES Glivec é contra-indicado em pacientes com alergia ao imatinibe ou a qualquer um dos ingredientes do produto. ADVERTÊNCIAS Tome especial cuidado com Glivec se tiver ou se já teve problemas de fígado, rim ou coração, se você estiver grávida ou suspeita de gravidez (ver “Gravidez”), se você estiver amamentando (ver “Lactação”) e se você estiver tomando levotiroxina devido à retirada de sua tireóide. Glivec deve ser tomado com um copo grande de água e durante as refeições para minimizar o risco de distúrbios gastrintestinais. Durante a terapia com Glivec, devem ser realizados regularmente exames de sangue para contagens sangüíneas completas. Da mesma forma, a função hepática deve ser monitorizada regularmente. Gravidez: este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente o seu médico em caso de suspeita de gravidez. As mulheres com potencial de engravidar devem usar um contraceptivo eficaz durante o tratamento. Lactação: mulheres que estiverem tomando Glivec não devem amamentar. Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou utilizar máquinas: se você sentir tontura ou visão borrada durante o tratamento com Glivec, você não deve dirigir veículos e/ou operar máquinas até que se sinta melhor novamente. Enquanto você estiver tomando Glivec, você pode apresentar retenção hídrica grave. Se você ganhar peso de forma rápida, avise seu médico imediatamente. Seu médico irá monitorar regularmente suas condições para checar se o Glivec está fazendo o efeito desejado. Você terá também que fazer exames de sangue e seu peso será monitorado regularmente enquanto você estiver tomando Glivec. PRECAUÇÕES Vide Advertências. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Glivec pode interferir com outros medicamentos. Antes de tomar Glivec, informe ao seu médico caso você esteja tomando ou tenha tomado recentemente qualquer outro medicamento, mesmo aqueles que não tenham sido prescritos por ele. Os seguintes medicamentos devem ser evitados durante o tratamento com Glivec: ?? alguns medicamentos para tratamento de infecções, tais como: cetoconazol, itraconazol, eritromicina ou claritromicina; ?? alguns medicamentos para tratamento de epilepsia, tais como: carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína, fosfenitoína ou primidona; ?? alguns medicamentos para tratamento de colesterol alto, tais como: sinvastatina; ?? alguns medicamentos para tratamento de distúrbios mentais, tais como: benzodiazepina ou pimozida; ?? alguns medicamentos para tratamento de pressão sangüínea alta ou distúrbios do coração, tais como: bloqueadores de canais de cálcio ou metoprolol; ?? um medicamento para tratamento da tuberculose: rifampicina; ?? Erva de São João – um produto fitoterápico utilizado para tratamento da depressão e outras condições (também conhecida como Hypericum perforatum); ?? dexametasona – um antiinflamatório esteroidal; ?? ciclosporina – um imunossupressor; ?? paracetamol – utilizado para aliviar a dor ou diminuir a febre; ?? varfarina – utilizada no tratamento de distúrbios na coagulação sangüínea (tais como coágulos sangüíneos ou tromboses). Estes medicamentos devem ser evitados durante o tratamento com Glivec. Se você estiver tomando alguns desses medicamentos, seu médico poderá prescrever um medicamento alternativo. Você também deve informar ao seu médico se você já está tomando Glivec e se lhe foi prescrito algum novo medicamento que você não tenha tomado anteriormente ao tratamento com Glivec.O uso deste medicamento não está aprovado para menores de 18 anos. Informe ao médico o aparecimento de reações indesejáveis. Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde. Como devo usar este medicamento? ASPECTO FÍSICO Comprimido de 100 mg: Comprimido revestido redondo com ranhuras amarelo escuro a laranja acastanhado. Comprimido de 400 mg: Comprimido revestido oval com ranhuras amarelo escuro a laranja acastanhado. CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS Sabor e odor característicos. DOSAGEM Dosagem para LMC A dosagem recomendada de Glivec é 400 mg/dia para pacientes com LMC em fase crônica, e 600 mg/dia para pacientes em fase acelerada ou em crise blástica (independente de ser primeira ou segunda linha de tratamento). O tratamento deve prosseguir desde que o paciente continue a ser beneficiado. A dose pode ser aumentada nos casos de falta de resposta ao medicamento. Siga as orientações do seu médico. Dosagem para LLA Ph+ A dose recomendada de Glivec é 600 mg/dia para pacientes com LLA Ph+. Dosagem para GIST A dose recomendada de Glivec é 400 mg/dia para pacientes com GIST não-operável e/ou metastático. Um aumento na dose administrada ao paciente, de 400 mg para 600 mg ou 800 mg, pode ser considerado na ausência de reações adversas à droga, se as avaliações tiverem demonstrado uma resposta insuficiente à terapia. O tratamento com Glivec em pacientes com GIST deverá continuar até que seja constatada progressão da doença. A dose pode ser ajustada (diminuída) ou até mesmo, o tratamento pode ser interrompido temporariamente, nos casos de toxicidade ao medicamento, dependendo da gravidade dos efeitos colaterais. Uso pediátrico: o uso de Glivec não está aprovado para menores de 18 anos. Insuficiência hepática: imatinibe é metabolizado principalmente por via hepática. Pacientes com disfunção hepática leve, moderada ou grave devem receber a dose mínima recomendada de 400 mg ao dia. Seu médico poderá reduzir a dose se você desenvolver toxicidade não aceitável. Insuficiência renal: imatinibe e seus metabólitos não são significantemente excretados pela via renal. Como a depuração renal do imatinibe é desprezível, não se espera uma diminuição na depuração da droga livre em pacientes com insuficiência renal. Para pacientes com disfunção renal leve ou moderada, seu médico deve administrar a dose mínima recomendada de 400 mg por dia como dose inicial. Embora haja informações disponíveis muito limitadas, pacientes com disfunção renal grave ou em diálise também podem iniciar o tratamento com doses de 400 mg. Entretanto, recomenda-se cautela com estes pacientes. Seu médico poderá reduzir a dose se houver intolerância, ou poderá aumentá-la em caso de falta de eficácia. Pacientes idosos: nenhuma recomendação relativa à dose é necessária para pacientes idosos COMO USAR A terapêutica deve ser iniciada por um médico experiente no tratamento de pacientes com leucemia mielóide crônica (LMC), leucemia linfoblástica aguda (LLA), ou de pacientes com tumor estromal gastrintestinal (GIST). A dose prescrita deve ser tomada oralmente, durante uma refeição e com um copo grande de água. Doses de 400 ou 600 mg devem ser tomadas uma vez ao dia, enquanto que a dose diária de 800 mg deve ser tomada em doses de 400 mg duas vezes ao dia, de manhã e à noite. Caso você tenha dificuldade para deglutir os comprimidos revestidos inteiros, você pode dissolvê-los em um copo de água ou suco de maçã. O número de comprimidos necessários deverá ser colocado num volume apropriado de bebida (aproximadamente 50 mL para um comprimido de 100 mg, e 200 mL para um comprimido de 400 mg) e misturado com auxílio de uma colher. A suspensão deve ser administrada imediatamente após a dissolução completa do(s) comprimido(s). Leia atentamente os itens acima e siga a orientação do seu médico. Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento. Este medicamento não pode ser partido ou mastigado. Quais os males que este medicamento pode causar? Como todos os medicamentos, Glivec pode causar o aparecimento de reações desagradáveis em algumas pessoas, que geralmente são de gravidade leve a moderada. Não fique assustado com a lista de possíveis reações adversas, é possível que você apresente algumas delas.

Dizeres legais

Reg. MS: 1.0068.0174 Farm. Resp.: Marco A. J. Siqueira – CRF - SP-23.873 Fabricado por: Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça Importado e embalado por: Novartis Biociências S.A. Av. Ibirama, 518 - Complexos 441/3 – Taboão da Serra – SP CNPJ: 56.994.502/0098-62 – Indústria Brasileira Lote, data de fabricação e de validade: vide cartucho. ® = Marca registrada de Novartis Pharma AG, Basiléia, Suíça.Folha