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4.20.2012

OBSTRUÇÃO DO FLUXO URINÁRIO PELO AUMENTO DA PRÓSTATA

AÇÃO  DA DOXAZOSINA EM PACIENTES COM HIPERPLASIA PROSTÁTICA BENIGNA (HPB)

A Hiperplasia Prostática Benigna (HPB) é uma causa comum de obstrução do fluxo urinário em
homens de certa idade. HPB grave pode levar à retenção urinária e danos renais. Um
componente estático e um dinâmico contribuem para os sintomas e a redução do fluxo urinário
associados à HPB. O componente estático está associado ao aumento do tamanho da próstata
causado, em parte, pela proliferação de células musculares lisas no estroma prostático.
Entretanto, a gravidade dos sintomas da HPB e o grau de obstrução uretral não se
correlacionam diretamente com o tamanho da próstata. O componente dinâmico da HPB está
associado a um aumento no tônus muscular liso na próstata e no colo da bexiga. O tônus nesta
área é mediado pelo adrenorreceptor alfa-1, que está presente em grande quantidade no
estroma prostático, cápsula prostática e colo da bexiga. O bloqueio do adrenorreceptor alfa-1
diminui a resistência uretral e pode aliviar a obstrução e os sintomas da HPB. A administração
de doxazosina em pacientes com HPB sintomática, resulta em melhora significante na
urodinâmica e nos sintomas associados. Acredita-se que o efeito na HPB é resultado do
bloqueio seletivo dos receptores alfa-adrenérgicos localizados no colo da bexiga, estroma e
cápsula da próstata. A doxazosina tem mostrado ser um bloqueador efetivo do subtipo 1A dos
receptores alfa-1-adrenérgicos os quais correspondem a mais de 70 % dos subtipos existentes
na próstata. Devido a este fato, a doxazosina age em pacientes com HPB. A administração de
doxazosina a pacientes hipertensos produz uma redução clinicamente significante da pressão
sangüínea como resultado da redução da resistência vascular sistêmica. Acredita-se que este
efeito é resultado do bloqueio seletivo de adrenorreceptores alfa-1, localizados nos vasos
sangüíneos. Com dose única diária, reduções clinicamente significantes da pressão sangüínea
são obtidas durante todo o dia até 24 horas após a administração. Uma redução gradual da
pressão sangüínea ocorre, com picos máximos observados geralmente em 2-6 horas após a
administração. Nos pacientes com hipertensão, a pressão sangüínea durante o tratamento com
doxazosina é similar tanto na posição supina quanto em pé. Ao contrário dos agentes
bloqueadores alfa-adrenérgicos não-seletivos, não foi observado o aparecimento de tolerância
na terapia a longo prazo. Taquicardia e elevação de renina plasmática têm sido observadas
esporadicamente na terapia de manutenção. A doxazosina produz efeitos favoráveis nos
lipídios plasmáticos, com aumento significante na relação HDL/colesterol total e reduções
significantes nos triglicérides e colesterol total. Oferece assim uma vantagem sobre os
diuréticos e beta-bloqueadores que afetam estes parâmetros de maneira adversa. Com base
na associação já estabelecida de hipertensão e lipídios plasmáticos com doença coronariana,
os efeitos favoráveis da terapia com doxazosina, tanto sobre a pressão sangüínea como sobre
os lipídios, indicam uma redução no risco de aparecimento de doença cardíaca coronariana.
Tratamento com doxazosina tem resultado em regressão da hipertrofia ventricular esquerda,
inibição de agregação plaquetária e estímulo da capacidade ativadora de plasminogênio
tecidual. Além disto, doxazosina melhora a sensibilidade à insulina em pacientes com este tipo
de comprometimento. Em um estudo clínico controlado com pacientes hipertensos, o
tratamento com doxazosina foi associado com uma melhora na disfunção erétil. Em adição, os
pacientes que receberam doxazosina apresentaram um menor número de novos casos de
disfunção erétil, do que aqueles pacientes tratados com outros agentes anti-hipertensivos. A
doxazosina tem demonstrado uma eficácia e segurança estáveis em tratamentos prolongados
(acima de 48 meses) de pacientes com HPB. A doxazosina mostrou-se livre de efeitos
metabólicos adversos e é adequada para uso em pacientes com asma, diabetes, disfunção do
ventrículo esquerdo, gota e idosos. Um estudo in vitro demonstrou as propriedades
antioxidantes dos metabólitos hidroxilados 6'- e 7'- da doxazosina, em concentrações de 5
micromolar. Após administração oral de doses terapêuticas, a doxazosina é bem absorvida
com picos sangüíneos em torno de 2 horas. A eliminação plasmática é bifásica, com meia-vida
de eliminação terminal de 22 horas, o que proporciona a base para a administração em dose
única diária. A doxazosina é extensamente metabolizada e menos de 5% é excretada como
fármaco inalterado. Estudos farmacocinéticos em idosos e pacientes com insuficiência renal
não têm demonstrado diferenças farmacocinéticas importantes quando comparados a
indivíduos mais jovens com função renal normal. Existem apenas dados limitados com
pacientes com disfunção hepática, assim como com fármacos de conhecida influência sobre o
metabolismo hepático (p. ex. cimetidina).
Indicações
Hiperplasia prostática benigna: o mesilato de doxazosina é indicado no tratamento de
obstrução do fluxo urinário e sintomas associados à hiperplasia prostática benigna (HPB):
sintomas obstrutivos (hesitação, intermitência, gotejamento, fluxo urinário fraco, esvaziamento
incompleto da bexiga) e sintomas irritativos (noctúria, freqüência urinária, urgência,
queimação). O mesilato de doxazosina pode ser administrado tanto em pacientes hipertensos
quanto normotensos. Enquanto as mudanças na pressão sangüínea em pacientes
normotensos com HPB são clinicamente insignificantes, pacientes com hipertensão e HPB
concomitantes têm tido ambas as condições efetivamente tratadas com o mesilato de
doxazosina.
Hipertensão: o mesilato de doxazosina é também indicado para o tratamento da hipertensão e
pode ser usado como agente inicial no controle da pressão sangüínea para a maioria dos
pacientes. Em pacientes sem controle adequado com um único agente anti-hipertensivo, a
doxazosina pode ser administrada em combinação com outros agentes tais como diuréticos
tiazídicos, beta-bloqueadores, antagonistas de cálcio ou agentes inibidores da enzima
conversora da angiotensina.
Contra-indicações
Como não existem estudos clínicos adequados em mulheres grávidas ou em fase de
amamentação, a segurança do mesilato de doxazosina nestas condições ainda não foi
estabelecida. Desta forma, durante a gravidez ou lactação a doxazosina só deverá ser usada
se na opinião do médico os benefícios potenciais superarem os riscos. A eficácia e a
inocuidade da doxazosina ainda não foram estabelecidas. Portanto, este produto não deve ser
administrado em crianças. O mesilato de doxazosina é contra-indicado a pacientes com
antecedentes de alergia às quinazolinas ou a qualquer componente do produto.
Precauções e Advertências
Embora não tenham sido observados efeitos teratogênicos em estudos animais, sobrevivência
fetal reduzida foi observada em animais a doses extremamente altas. Estas equivalem
aproximadamente a 300 vezes a dose máxima recomendada em humanos. A habilidade em
atividades como operar máquinas ou dirigir automóveis pode ser prejudicada, especialmente
quando a terapia com mesilato de doxazosina estiver iniciando.
Interações medicamentosas
A maior parte (98%) do mesilato de doxazosina está ligado à proteínas plasmáticas. Os dados
in vitro no plasma humano indicam que a doxazosina não tem efeito sobre a ligação protéica da
digoxina, varfarina, fenitoína ou indometacina. O mesilato de doxazosina tem sido administrado
sem qualquer interação adversa com diuréticos tiazídicos, furosemida, beta-bloqueadores,
agentes antiinflamatórios não-esteroidais, antibióticos, hipoglicemiantes orais, agentes
uricosúrios ou anticoagulantes.
Reações adversas
Nos estudos clínicos controlados com doxazosina em pacientes hipertensos as reações
adversas associadas ao mesilato de doxazosina mais comuns foram do tipo postural
(raramente associadas com síncope) ou não específicas e incluíram tontura, cefaléia, cansaço,
mal-estar, tontura postural, vertigem, edema, astenia, sonolência, náusea e rinite.
Em experiência pós-comercialização do produto foram relatados alguns eventos adversos
adicionais tais como: raros casos de problemas gástricos não-específicos como dor abdominal,
diarréia e vômito; raros casos de agitação e tremor. Casos extremamente raros de
incontinência urinária foram relatados, sendo este efeito provavelmente associado à ação
farmacológica da doxazosina. Casos isolados de priapismo e impotência foram relatados como
estando relacionados a antagonistas alfa-1, incluindo a doxazosina. Foram relatados também,
casos de rash cutâneo, prurido, trombocitopenia, púrpura, epistaxe, leucopenia, hematúria,
colestase, hepatite, icterícia, testes da função hepática alterados e visão turva. Os seguintes
efeitos adversos têm sido relatados em estudos clínicos envolvendo pacientes hipertensos.
Tais eventos, entretanto, não são distinguíveis de sinais/sintomas que poderiam ter ocorrido
em pacientes hipertensos não tratados com a doxazosina: taquicardia, palpitações, dores no
peito, angina pectoris, infarto do miocárdio, acidentes cerebrovasculares e arritmias cardíacas.
Experiências com estudos clínicos controlados em HPB indicam um perfil de eventos adversos
do mesilato de doxazosina semelhante ao observado no tratamento da hipertensão.
Posologia
O mesilato de doxazosina pode ser administrado tanto pela manhã quanto à noite.
Hiperplasia prostática benigna: a dose inicial de mesilato de doxazosina é de 1 mg (meio
comprimido de 2 mg) administrado em dose única diária. Conforme a resposta sintomatológica
de HPB e urodinâmica individual do paciente a dose pode ser aumentada após 1 ou 2 semanas
de tratamento para 2 mg, e assim a intervalos similares para 4 mg e 8 mg, sendo esta a dose
máxima recomendada. O intervalo de dose usualmente recomendado é de 2 a 4 mg diários.
Hipertensão: a dose total de mesilato de doxazosina varia de 1 a 16 mg diários. Recomenda-se
a dose inicial de 1 mg (meio comprimido de 2 mg) administrado em dose única diária por uma
ou duas semanas. Dependendo da resposta individual do paciente a dose pode ser aumentada
após 1 ou 2 semanas de tratamento para 2 mg, e assim a intervalos similares para 4 mg, 8 mg
e 16 mg, até se obter a redução de pressão desejada. O intervalo de dose usualmente
recomendado é de 2 a 4 mg diários.
Uso em pacientes com disfunção renal: uma vez que a farmacocinética de mesilato de
doxazosina permanece inalterada em pacientes com insuficiência renal e não existem
evidências de que o mesilato de doxazosina agrave a situação renal existente, as doses usuais
podem ser administradas nestes pacientes.
Superdose
Caso ocorra hipotensão o paciente deve ser imediatamente colocado em posição supina, com
a cabeça para baixo. Outras medidas de apoio devem ser tomadas de maneira adequada a
cada caso. Como o mesilato de doxazosina apresenta alto índice de ligação protéica, a diálise
não é recomendada.
Pacientes idosos
Deve-se avaliar evidências de insuficiência hepática antes da administração a estes pacientes.
Em outros casos não é necessário ajuste especial de dosagem.

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