PRINCIPAIS PONTOS CRÍTICOS DE UMA INSPEÇÃO SANITÁRIA EM UMA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA DE MEDICAMENTO: (RDC 17 / 2010)

O que a pessoa responsável da Garantia da Qualidade deve observar para aprovação e liberação de um lote de fabricação em uma Indústria farmacêutica

• o lote foi fabricado de acordo com o registro do produto; 
• os princípios e diretrizes de Boas Práticas de Fabricação foram seguidos;
• os processos de fabricação e controle foram validados; 
• todas as verificações e testes necessários foram realizados, consideradas as condições e registros de fabricação;
• quaisquer mudanças planejadas, desvios na fabricação ou no controle de qualidade foram notificados e investigados antes da liberação. Tais mudanças podem precisar de notificação e aprovação da autoridade regulatória.
• quaisquer medidas adicionais de amostragem, inspeção, testes e verificações foram realizadas ou iniciadas, para atender às mudanças planejadas ou aos desvios encontrados;- programas de validação.
• toda documentação necessária de produção e controle de qualidade foi concluída e aprovada pelos respectivos responsáveis;
• auditorias, autoinspeções e verificações pontuais apropriadas foram realizadas por equipes experientes e treinadas;
• que o controle de qualidade atestou o cumprimento integral das especificações; e 
• todos os fatores relevantes foram considerados, incluindo quaisquer outros não especificamente associados ao lote de produção sob revisão. 
• Se determinado lote não atender às especificações ou apresentar qualquer divergência, esse deve ser investigado.
• Se necessário, a investigação deve ser estendida aos demais lotes do mesmo produto ou de outros produtos que possam  ter vinculação com o desvio detectado.
• Deve haver registro da investigação, que deve conter a conclusão e as ações de acompanhamento necessárias. .
• O Responsável Técnico deve assegurar o cumprimento das exigências técnicas e regulatórias relativas à qualidade dos produtos terminados e deve ainda assegurar a realização de outras atividades, incluindo as seguintes: implementação e estabelecimento do sistema da qualidade;-desenvolvimento do manual de qualidade da empresa; 
• autoinspeções;
• auditorias externas (auditorias de fornecedores);
• programas de validações                                                                                                                                                                                                                                 

POP's - Instalações - Fabricação

-Amostragem

-Pesagem

-Mistura

-Processamento

-Embalagem

-Armazenamento

-Manutenção e Reparos

-Registros das limpezas

-Procedimentos de Controle

-Pragas e Roedores

-Controle de Qualidade : Ensaios de Resíduos biológicos, microbiológicos  ou radioisótopos

-áreas devem ser segregadas

-Materiais utilizados nas limpezas

-Equipamento dedicados e  não dedicados (limpeza e validação)

-Registros de trocas de filtro das salas limpas, materiais utilizados devem ter qualidade comprovada e não devem entrar em contato com o produto produzido.

   Matéria-Prima:

-Fornecedores aprovados                   

-Especificações da MP                      

-Rotulagem / embalagem , Lacre (integridade) do fornecedor                     

-Áreas Restritas  

-Materiais e produtos produtos reprovados armazenados em áreas separadas

-Padrões de referência

-Sempre oficias (quando não for possível caracterizar)

POPs e Registros 

Principais equipamentos  e equipamentos críticos:

-Qualificação

-Calibração

-Manutenção

-Limpezas e Reparo

- Responsabilidade pela limpeza (registro), sanitização, instalação e equipamentos a serem limpos

-Sistema Computadorizados  (regras de segurança)

Produção POPs

-Recebimento

- Limpeza

-Quarentena

-Amostragem

-Armazenagem

-Dispensação

-Processamento

-Embalagem

-Distribuição

Embalagem

• Produtos diferentes não devem ser embalados próximos uns dos outros.
• Procedimento de registro detalhado da operações
• Registro de reconciliação das quantidades do produto  a granel , materiais de embalagem impressos e número de unidades embaladas

Controle Qualidade

• Independência do controle de qualidade em relação à produção (apresentar fluxograma)
• Instalações adequadas (qualificações  e validações)
• procedimentos aprovados de : matéria -prima, material de embalagem, produto intermediário, granel e produtos terminados.
• Amostras de retenção suficiente (rastreabilidade)
• Atribuições detalhadas do CQ: estabelecer parâmetros de qualidade de acordo com a farmacopeia, validar e implementar os POPs do CQ, avaliar , manter e armazenar os padrões de referência garantir a correta rotulagem dos reagentes,  padrões,  garantia da qualidade dos ativos e dos medicamentos.
• Participar das investigações de rastreabilidade e monitoramento ambiental
• Desenvolver e estabelecer um programa de estabilidade avaliando a qualidade dos produtos terminados , matérias-primas,  intermediários e produtos à granel e material de embalagem
• Especificações de validade com base nos testes de estabilidade 
• Condições de armazenamento 
• Parâmetros dos métodos de ensaios descrevendo os POP's dos ensaios: potência , pureza , características físicas, testes microbiológicos (quando aplicável)

  GARANTIA DA QUALIDADE

A Garantia da Qualidade conforme a RDC nº 17, de 16 de abril de 2010, está relacionada a todos os fatores que podem influenciar na qualidade de um produto, tanto individualmente como coletivamente .A Garantia da Qualidade deve assegurar que a qualidade na fabricação de medicamentos, garantindo um medicamento que atenda os padrões de qualidade exigidos pela legislação vigente .Portanto, a Garantia de Qualidade assegura que :

-os medicamentos sejam planejados e desenvolvidos de forma que sejam consideradas as exigências de BPF e outros requisitos, tais como os de boas práticas de laboratório (BPL) e boas práticas clínicas (BPC)

-as operações de produção e controle sejam claramente especificadas em documento formalmente aprovado e as exigências de BPF cumpridas;

-as responsabilidades de gestão sejam claramente especificadas nas descrições dos cargos;

-sejam tomadas providências para a fabricação, distribuição e uso correto de matérias-primas e materiais de embalagem;

-sejam realizados todos os controles necessários nas matérias- primas, produtos intermediários e produtos a granel, bem como outros controles em processo, calibrações e validações;

-o produto terminado seja corretamente processado e conferido em consonância com os procedimentos definidos;

-os medicamentos não sejam comercializados ou distribuídos antes que os responsáveis tenham se certificado de que cada lote de produção tenha sido produzido e controlado de acordo com os requisitos do registro e quaisquer outras normas relevantes à produção, ao controle e à liberação de medicamentos;

-sejam fornecidas instruções e tomadas as providências necessárias para garantir que os medicamentos sejam armazenados pelo fabricante, distribuídos e [subsequentemente] manuseados, de forma que a qualidade seja mantida por todo o prazo de validade;

-haja um procedimento de [auto-inspeção] e/ ou auditoria interna de qualidade que avalie regularmente a efetividade e aplicabilidade do sistema de garantia da qualidade;

-os desvios sejam relatados, investigados e registrados;

-haja um sistema de controle de mudanças; e

-sejam conduzidas avaliações regulares da qualidade de medicamentos, com o objetivo de verificar a consistência do processo e assegurar sua melhoria contínua .A RDC nº 17, de 16 de abril de 2010, determina que o responsável pela qualidade dos medicamentos é o fabricante, e este deve portanto, assegurar através da Garantia da Qualidade e das BPFM, que sejam cumpridos “os requisitos estabelecidos em seu registro e não coloquem os pacientes em risco por apresentarem segurança, qualidade ou eficácia inadequada” . 

BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃO DE MEDICAMENTOS 

As BPFM devem ser referência na inspeção de instalações da fábrica, dos processos de produção e controle de qualidade e como material de treinamento dos inspetores na área de medicamentos, assim como, no treinamento de profissionais responsáveis pelo processo de produção e de controle de qualidade nas indústrias.De acordo com RDC nº 17, de 16 de abril de 2010 as Boas Práticas de Fabricação (BPF) podem ser compreendidas como “a parte da Garantia da Qualidade que assegura que os produtos são consistentemente produzidos e controlados, com padrões de qualidade apropriados para o uso pretendido e requerido pelo registro” .

A RDC nº 17/2010 esclarece que as “BPF está orientado primeiramente à diminuição dos riscos inerentes a qualquer produção farmacêutica, os quais não podem ser detectados somente pela realização de ensaios nos produtos terminados".

Medidas para evitar a contaminação cruzada durante a produção

Controle de ar (insuflamento e exaustão) dentro das especificações estabelecidas Evitar a geraração excessiva de pós, gases, vapores e  aerossoís, uso de materiais sensibilizantes (penicilina , cefalosporina, hormônios) requer cuidados especiais e  Técnicas apropriadas ou medidas organizacionais, tais como :
-Produção em áreas exclusivas e fechadas -Produção em campanha(separação por tempo), seguido por limpeza apropriada de acordo com um procedimento validado
-Utilização de anti-câmaras, diferenciais de pressão e insuflamento de ar e sistema de exaustão.-Redução do risco de contaminação causado pela recirculação ou reentrada de ar não tratado ou tratado de forma insuficiente.- uso de vestimentas de proteção onde os produtos ou materiais são manipulados.
-utilização de procedimentos validados de limpeza e de descontaminação
.-Utilização de "sistemas fechado"  de produção
 -Ensaios e resíduos - utilização de rótulos em equipamentos que indiquem estado de limpeza

Validação

Parte essencial da BPF sendo um elemento da qualidade associado a  um produto ou processo

•  Cada etapa do processo deve ser validada
• A validação de processos e sistemas é fundamental 
• Equipamentos, utilidades e sistemas são qualificados 
• Processos são validados 
• Sempre que possível as validações deverão ser prospectivas e concorrentes, baseadas em evidências obtidas por meios de testes de comprovação
• As validações devem ser realizadas para: instalações, equipamentos, utilidades(água, ar, ar comprimido, vapor etc) e sistemas 
• Devem ser sempre realizadas  em intervalos periódicos ou quando mudanças forem introduzidas
• A validação deve ser realizada de acordo com protocolos de validação escritos e relatório de validação
• A validação deve ser feita por um período de tempo até que sejam avaliadas no mínimo de 3 lotes consecutivos (escala industrial)
• Situações de "pior caso" devem ser  sempre considerados 
• A qualificação deve estar completa  antes da validação ser concluída.
• Os equipamentos, utilidades e sistemas devem ser periodicamente monitorados e calibrados , além de ser submetida  a manutenção preventiva
• Os principais equipamentos , bem como as utilidades e sistemas críticos necessitam  qualificação   de Instalações (QI), Operações (QO) e Desempenho (QD)

Plano Mestre de Validação deve conter:

• Política de validação da empresa 
• Estrutura organizacional das atividades de validação
•  Sumário / relação das instalações, sistemas, equipamentos e processos que se encontram validadas a  e dos que estão para ser validades (situação atual e programação)
• Modelos de protocolo e relatórios 
• Planejamento e cronograma 
• Controle de Mudanças 
• Referências e Documentos

 Relatório de Qualificação e  Validação

• Os resultados devem ser avaliados, analizados e comparados com os critérios  de aceitação previamente estabelecidos.  
• Os desvios e resultados fora dos limites devem ser investigados pela empresa
• Desvios quando aceitos devem ser justificados 
•  A garantia da qualidade deve aprovar o relatório depois da revisão final 
  

Calibração

• Um programa de calibração deve estar disponível
• Os padrões utilizados em calibração devem ser rastreáveis à Rede Brasileira de Calibração(RBC)

AUTO-INSPEÇÃO E AUDITORIA DE QUALIDADE

As auto-inspeções e as auditorias de qualidade devem ser documentadas e têm por objetivo verificar se as BPF estão sendo cumpridas pelo fabricante e, caso isto não esteja ocorrendo, recomendar ações que garantam o seu o cumprimento e treinamento de funcionários, manuseio de equipamentos, acessórios e instrumentos, nas metodologias analíticas, documentação, procedimentos operacionais entre outros. ressalta a importância “de se considerar todo o processo produtivo” que deve incluir:

[...] pessoal; instalações; manutenção de prédios e equipamentos; armazenamento de matéria prima, material de embalagem e produto terminado; máquinas e equipamentos; produção e controle em processo; desenvolvimento de produtos; controle da qualidade; documentação; sanitização e higiene; plano e programas de validação e revalidação; calibração de instrumento e sistemas de medidas; procedimento de recolhimento de produtos do mercado; procedimento de avaliações de reclamações; controle de rótulos; descarte e disposição de resíduos

Alguns pontos críticos devem ser destacados na inspeção e auditoria, como o treinamento de funcionários, os registros de treinamento e o preenchimento correto da documentação

   Rio Julho de 2013

                                            
Antonio Celso da Costa  Brandão 
Tecnologista-senior em Saúde Pública
Farmanguinhos-Fiocruz