Estrógenos e progestógenos na menopausa
Jaqueline Neves Lubianca
INTRODUÇÃO
Uma das mais complexas decisões médicas na saúde da mulher relaciona-se ao uso de terapia de reposição hormonal (TRH) após a menopausa. Tem-se investigado a eficácia dessa terapia em sintomas da menopausa, doença cardiovascular, osteoporose e declínio cognitivo. Os riscos da TRH – doença tromboembólica, câncer de mama, câncer de endométrio, entre outros - também vêm sendo avaliados.
Alguns resultados iniciais provenientes de estudos observacionais têm sido contestados por ensaios clínicos randomizados de porte, fazendo com que se modifique a sustentação racional para uso de reposição hormonal1.
Para que se possam tomar decisões mais fundamentadas, é necessário conhecer as evidências contemporâneas sobre as diferentes intervenções hormonais realizadas na menopausa, enquanto se esperam os resultados de dois grandes estudos randomizados – Womens’s Health Iniciative e Womens’s International Study of Long Duration Oestrogen after Menopause – prometidos para 2005 e 2012, respectivamente1.
Referência bibliográfica:
1. Manson JE, Martin KA. Postmenopausal hormone-replacement therapy. N Engl J Med 2001; 345: 34-40.
Evidências sobre intervenções com estrógenos e progestógenos na menopausa
Benefício definido
Nos sintomas vasomotores (e) (p)
Nos sintomas urogenitais (e)
Beneficio provável
Na redução de fraturas por osteoporose (e + p)
Benefício improvável
Na prevenção primária de doença cardiovascular
Benefício desconhecido
Nos sintomas urogenitais (p)
Sugerida ineficácia/ risco
Na prevenção secundária de doença cardiovascular
e = estrógenos p = progestógenos
BENEFÍCIO DEFINIDO
Nos sintomas vasomotores
Há ampla literatura documentando que os estrógenos são eficazes no alívio dos sintomas vasomotores - fogachos, suores frios, suores noturnos - da menopausa. Estrógenos, associados ou não a progestógenos, têm-se mostrado superiores a outras alternativas terapêuticas, como clonidina, inibidores seletivos da recaptação de serotonina, vitamina E e fitoestrógenos.
Revisão do Clinical Evidence encontrou mais de 40 ensaios clínicos randomizados comparando estrógenos em diferentes preparações e vias com placebo1. A maioria encontrou redução significativa dos sintomas em comparação ao placebo. O mais importante deles, conhecido como PEPI trial2, avaliou 700 mulheres pós-menopáusicas tratadas com estrógenos eqüinos conjugados isoladamente ou associação com progestógenos cíclicos ou contínuos. O risco relativo para maior severidade de sintomas dos grupos tratados em relação ao placebo variou de 0,17 a 0,28 (redução de 73 a 82%) após um ano de tratamento e de 0,26 a 0,53 (redução de 74% a 47%) ao final de 3 anos, sugerindo menor efeito ao longo do tempo. Tratamentos combinados não diferiram significativamente do uso de estrógenos isolados, demonstrando que associações com progesterona não são mais eficazes no alívio dos sintomas vasomotores2.
MacLennan e colaboradores3 relataram resultados semelhantes. Em metanálise sobre terapia de reposição hormonal (estrógenos isolados ou associados a progestógenos), avaliaram 21 ensaios clínicos randomizados, envolvendo 2.511 participantes. Foi encontrada redução da ordem de 77% (IC 95% 58,2-87,5) na freqüência de fogachos no grupo tratado em comparação ao placebo. Severidade dos sintomas também foi significativamente menor com a reposição hormonal (RR 0,13 IC 95% 0,08-0,22). Assim como no estudo PEPI, foi observada redução de 50,8% nos sintomas vasomotores do grupo controle, em relação aos valores basais, após três anos.
Os progestógenos são também benéficos no tratamento dos sintomas vasomotores. Os cinco ensaios clínicos randomizados disponíveis (257 pacientes, com seguimento inferior a um ano) encontraram redução significativa desses sintomas, quando comparados ao placebo1. Não existem revisões sistemáticas sobre o assunto. É importante considerar que progestógenos raramente são empregados de forma isolada para manejo dos sintomas e, quando o são, necessitam de doses elevadas (mínimo de 20 mg/dia), freqüentemente determinando ocorrência de alguns efeitos indesejáveis. Assim, são empregados concomitantemente com estrógenos, principalmente em mulheres com útero in situ.
Conclusão: São considerados como medicamentos de referência estrógenos eqüinos conjugados e estradiol, que podem ser associados a medroxiprogesterona, em regime cíclico ou contínuo.
Referências bibliográficas:
1. Rymer J, Morris EP. Extracts from “Clinical Evidence” – Menopausal symptoms. BMJ 2000; 321: 1516-19.
2. Greendale GA, Reboussin BA, Hogan P, Barnabei VM, Shumaker S, Johnson S. Symptom Relief and Side Effects of Postmenopausal Hormones: Results from the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions Trial. Obstet Gynecol 1998; 92: 982-88.
3. MacLennan A, Lester S, V Moore. Oral oestrogen replacement therapy versus placebo for hot flushes (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2001. Oxford: Update Software.
Nos sintomas urogenitais
Secura da mucosa vaginal, dispareunia e incontinência urinária de estresse têm sido associadas à deficiência hormonal na menopausa. Estrógenos têm-se mostrado úteis em seu controle, por vias oral, transdérmica e vaginal.
Metanálise envolvendo seis ensaios clínicos randomizados evidenciou melhora significativa da lubrificação vaginal com a administração de estrógenos, independente da via empregada1.
Ensaio clínico controlado por placebo demonstrou que o uso de estrógenos vaginais (anel de silicone) por período de 2 a 3 anos leva a melhoria de trofismo e lubrificação vaginais e redução significativa na incidência de infecções urinárias com esses fármacos (P=0,008)2.
Conclusão: Considera-se medicamento de referência nesta situação estrógenos eqüinos conjugados tópicos usados por via vaginal.
Referências bibliográficas:
1. Cardozo L, Bachmann G, McClish D, Fonda D. Meta-analysis of estrogen therapy in the management of urogenital atrophy in postmenopausal women: second report of the hormones and urogenital therapy committee. Obstet Gynecol 1998; 2: 722-27.
2. Eriksen B. A randomized, open, parallel-group study on the preventive effect of an estradiol-releasing vaginal ring (ESTRING) on recurrent urinary tract infections in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol 1999; 180: 1072-79.
BENEFÍCIO PROVÁVEL
Na redução de fraturas por osteoporose
A menopausa é acompanhada de perda óssea acelerada e maior risco de fraturas. A deficiência de estrógenos provoca alteração na arquitetura e no metabolismo ósseo, com aumento da atividade osteoclástica (reabsorção óssea) e maior excreção urinária de cálcio, resultando em diminuição da densidade mineral óssea (DMO) e da estatura. A perda óssea afeta principalmente o osso trabecular da coluna e os ossos corticais do fêmur proximal e do rádio distal.
Estudos observacionais demonstraram aumento de DMO e redução de 60% e 90% no risco de fraturas de quadril e de coluna, respectivamente, em mulheres pós-menopáusicas usuárias de estrógenos. Weiss e colaboradores encontraram redução no risco de fratura apenas em usuárias de TRH por longo prazo (seis anos ou mais), com evidente efeito durante o uso corrente1. Nos estudos de coorte, a redução do risco também estava associada a uso corrente prolongado, iniciado precocemente (<= 10 anos de menopausa) e com altas doses de estrógenos potentes 2,3. Na coorte de Cauley e colaboradores, a redução de risco foi observada também com associações de estrógeno e progesterona3.
Frente aos resultados dos estudos epidemiológicos, as orientações da National Osteoporosis Foundation (NOF) em 2000 foram de que todas as mulheres pós-menopáusicas devem ser orientadas a considerar a relação risco-benefício do uso de TRH para prevenção e tratamento de osteoporose, excetuando-se aquelas com perfil de risco ou história prévia de câncer de mama ou trombose venosa profunda4.
O Colégio Americano de Ginecologia e Obstetrícia (ACOG) - em apoio à Campanha Nacional de Prevenção de Osteoporose (Maio, 2001) - enfatiza que a prevenção dessa doença deve iniciar na infância e na adolescência, priorizando-se ingestão adequada de cálcio (1300 mg/dia) e atividade física regular, a fim de maximizar o pico de massa óssea que ocorre neste período. Embasado nos resultados dos estudos observacionais, também recomenda TRH para prevenção da osteoporose pós-menopáusica, a qual deve ser iniciada preferencialmente logo após início da amenorréia ou após ooforectomia. Afirma, no entanto, que o início da TRH em qualquer momento após a menopausa pode ajudar a prevenir a perda óssea5.
Os estudos observacionais sobre TRH na prevenção secundária produziram resultados similares. Michäelsson, em estudo caso-controle de base populacional, avaliou 1327 mulheres, entre 50-81 anos, com fratura de quadril prévia (casos), e 3262 controles. Usuárias correntes de TRH tinham razão de chance (OR) para fratura de quadril de 0,36 (IC 95% 0,24 – 0,53) quando comparadas às não usuárias. Para cada ano de terapia, o risco total diminuiu cerca de 6%: aproximadamente 4% para terapia com estrógeno isolado e 11% para terapia conjunta com progestógeno. Para usuárias de TRH por mais de cinco anos e com menos de cinco anos de suspensão, a proteção estimada para fratura foi de 63% (OR 0.27, IC 95% 0,08- 0,94). Para usuárias que suspenderam a TRH há mais de cinco anos, grande parte do efeito protetor foi perdido. Também se verificou que iniciar TRH alguns anos após a menopausa (9 anos ou mais) protege tanto contra fraturas de quadril quanto o início precoce6.
Apesar dos resultados aparentemente favoráveis dos estudos observacionais, devem-se considerar, na tomada de decisão, os inúmeros e incontroláveis vieses a que estão expostos esses estudos. Infelizmente, não se dispõe de metanálises sobre o assunto (até o término desse trabalho) e apenas alguns ensaios clínicos enfocaram desfechos relevantes.
A maioria das publicações sobre o tema utiliza desfechos intermediários, como aumento da densidade mineral óssea na densitometria. Atualmente muitos autores questionam o valor da densitometria em prever o risco futuro de fraturas7.
Metanálise que envolveu 11 estudos e mais de 2000 fraturas concluiu que a densidade mineral óssea não é capaz de identificar indivíduos sob risco de fraturas8.
Recentemente, os efeitos da TRH no risco de fraturas clínicas e na perda de estatura foram avaliados na população do estudo HERS (The Heart and. Estrogen/Progestin replacement study) 9. Fratura óssea documentada por radiografia era desfecho secundário pré-estabelecido do estudo. Perda de estatura foi empregada como desfecho intermediário para fraturas vertebrais. Menos de 15% das 2.763 mulheres pós-menopáusicas estudadas tinham osteoporose, segundo os resultados da densitometria. Durante 10.554 pessoas-ano de seguimento, 286 mulheres tiveram fraturas (punho, quadril, coluna e outras): 26,3/1000 pessoas-ano no grupo tratado e 28/1000 pessoas-ano no grupo placebo (RR 0,94 IC 95% 0,8-1,2; P = 0,61). Não houve diferença na perda média de altura no grupo tratado e no grupo placebo.
Os resultados desse estudo sugerem que a TRH não reduz a incidência de fraturas ou a taxa de perda de estatura, pelo menos em mulheres idosas, com cardiopatia isquêmica, não triadas para osteoporose. Apesar de o resultado derivar de análises secundárias, de a TRH ter iniciado muitos anos após a menopausa e da dificuldade de extrapolar tais achados para população geral de mulheres pós-menopáusicas (validade externa), esse é o primeiro ensaio clínico adequadamente delineado que testou desfechos de relevância. Outros ensaios clínicos randomizados são necessários para que se possa estabelecer o verdadeiro papel da TRH no risco de fraturas em mulheres com ou sem osteoporose.
Referências bibliográficas:
1. Weiss NS, Ure CL, Ballard JH. Decreased risk of fractures of the hip and lower forearm with postmenopausal use of estrogen. N Engl J Med 1980; 303: 1195-98.
2. Naessen t, Persson I, Adami HO. Hormone replacement therapy and the risk for first hip fracture. A prospective population-based cohort study. Ann Intern Med 1990; 113: 95-103.
3. Cauley JA, Seeley DG, Ensrud K. Estrogen replacement therapy and fractures in older women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Ann Intern Med 1995; 122: 9-16.
4. Physicians’ guide to prevention and treatment of osteoporosis developed by the National Osteoporosis Foundation (NOF) 2000, Washington, DC.
5. ACOG News Release, May1, 2001. ACOG promotes bone health in recognition of National Osteoporosis Prevention Month; Chicago, Il.
6. Michaëlsson K, Baron JA, Farahmand BY. Hormone Replacement Therapy and risk of hip fracture: population based case-control study. BMJ 1998; 316: 1858-63.
7. Wilkin TJ. Changing perceptions in osteoporosis. BMJ 1999; 318: 862-65.
8. Marshall D, Johnell O, Wedel H. Meta-analysis of how well measures of bone mineral density predict occurrence of osteoporotic fractures. BMJ 1996; 312: 1254-59.
9. Cauley JA, Black DM, Barrett-Connor E. Effects of hormone replacement therapy on clinical fractures and height loss: the heart and estrogen/progestin replacement study (HERS). Am J Med 2001; 110: 442-50.
BENEFÍCIO IMPROVÁVEL
Na prevenção primária de doença cardiovascular
O fato de o risco de doença cardiovascular ser menor em mulheres na idade reprodutiva e tornar-se similar ao do homem após a menopausa levantou a possibilidade de que o estrógeno fosse protetor para eventos cardiovasculares. Seguindo essa linha de raciocínio, vários estudos epidemiológicos sugeriram que a estrogenoterapia de reposição hormonal (ETR) fosse benéfica na prevenção da doença cardiovascular.
Um dos principais estudos sobre o assunto foi a coorte de enfermeiras americanas - The Nurse’s Health Study – que avaliou diferentes fatores de risco para doença arterial coronariana (DAC) 1. Essa coorte acompanhou um número expressivo de mulheres (85.941) por longo período de tempo, obtendo alto percentual de seguimento e informações detalhadas sobre dieta e estilo de vida das pacientes. Os desfechos principais foram infarto do miocárdio não-fatal e mortalidade por doença coronariana. Após 14 anos de seguimento, observou-se redução de 31% na incidência de DAC, após ajuste para idade. Durante esse período, houve aumento no uso de reposição hormonal associado à melhora significativa no estilo de vida dessas mulheres (redução do tabagismo, melhora na dieta, atividade física regular). Foi esse estudo que delineou o papel da TRH na prevenção primária da DAC, apesar de não se poder isolar o efeito das co-intervenções (modificações nos demais fatores de risco).
Estudos experimentais também avaliaram os resultados da terapia de reposição hormonal (TRH) na prevenção primária da DAC. O conhecido ensaio clínico PEPI encontrou resultados semelhantes aos das coortes2. Nesse estudo, 875 mulheres pós-menopáusicas entre 45 e 64 anos, sem história de doença cardiovascular prévia, foram alocadas para receber placebo, estrógenos eqüinos conjugados, estrógenos e progestógeno (acetato de medroxiprogesterona) em forma cíclica ou contínua, ou estrógenos e progesterona micronizada em forma cíclica. Os resultados apontaram elevação significativa do HDL colesterol nos grupos tratados em comparação com placebo e ausência de diferença significativa entre os grupos de tratamento, apesar de a elevação do HDL-colesterol ter sido mais marcada no grupo que recebeu estrógenos isolados. Os níveis de fibrinogênio foram menores nos grupos tratados, enquanto pressão arterial e níveis de insulina não diferiram de forma significativa. Criticou-se nesse trabalho a escolha de desfechos intermediários (níveis de lipoproteínas) em vez de a de desfechos principais, como morbimortalidade cardiovascular.
Enquanto não se determina o progestógeno ideal para a associação com estrógeno e não se dispõe de ensaios clínicos com desfechos principais adequados e relevantes, os achados dos grandes estudos observacionais prospectivos, como a coorte das enfermeiras, embasam as recomendações de TRH na prevenção primária de doença coronariana em mulheres. Adesão a um estilo de vida saudável e uso de TRH, prescrito para as indicações atuais, têm efeito provavelmente benéfico no risco de doença coronariana primária em mulheres.
A eficácia definitiva da TRH na prevenção primária da DAC está sendo avaliada pelo National Institute of Health (EUA), por meio do ensaio clínico randomizado Women’s Health Initiative que envolve mulheres histerectomizadas, usuárias de estrógeno isolado e mulheres usuárias de terapia combinada (estrógeno + progestógeno), com ou sem doença coronariana. Esse ensaio clínico pretende avaliar 27.500 mulheres e publicar seus resultados em 2005, após nove anos de tratamento3.
Análise interina4 desse estudo evidenciou pequeno aumento de risco no número de infartos agudos do miocárdio, acidentes vasculares encefálicos e eventos tromboembólicos no primeiros dois anos entre mulheres expostas quando comparadas às do grupo placebo.
Análise agregada5 - incluindo 22 ensaios clínicos que avaliaram outros efeitos da hormonioterapia de reposição - encontrou pequeno aumento de risco de eventos cardiovasculares, não significativo, em mulheres expostas.
Referências bibliográficas:
1. Grodstein P, Stampfer MJ, Manson JE, et al. Postmenopausal estrogen and progestin use and the risk of cardiovascular disease. N Engl J Med 1996; 335: 453-61.
2. The Writing Group for the PEPI Trial. Effects of Estrogen or Estrogen/Progestin Regimens on Heart Disease Risk Factors in Postmenopausal Women. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. JAMA 1995; 273: 199-208.
3. Women’s Health Initiative Study Group. Design of the Women’s Health Initiative Clinical Trial and Observational Study. Control Clin Trials 1998; 19: 61-109.
4. Lenfant C. Preliminary trends in the Women’s Health Initiative. Bethesda, Md: National Heart, Lung, and Blood Institute Communications Office, apr 3, 2000.
5. Hemminki E, McPherson K. Impact of postmenopausal hormone therapy on cardiovascular events in cancer: pooled data from clinical trials. BMJ 1997; 315: 149-53.
BENEFÍCIO DESCONHECIDO
Nos sintomas urogenitais (progestógenos)
A revisão recente do Clinical Evidence não encontrou ensaios clínicos randomizados avaliando o efeito de progestógeno isolado nos sintomas urogenitais da menopausa1.
Referência bibliográfica:
1. Rymer J, Morris EP. Extracts from “Clinical Evidence” – Menopausal symptoms. BMJ 2000; 321: 1516-19.
SUGERIDA INEFICÁCIA/RISCO
Na prevenção secundária de doença cardiovascular
Vários estudos observacionais encontraram redução de 35 a 80% nos eventos coronarianos (novo infarto, re-estenose das coronárias, morte relacionada a doença coronariana) em mulheres com doença arterial coronariana estabelecida (DAC) que usavam estrogenoterapia de reposição (ETR), quando comparadas a não-usuárias1-3.
Além disso, três diferentes metanálises concluíram que estrogenoterapia de reposição diminui o risco de doença coronariana em 35 a 50%. O aumento previsto na expectativa de vida das usuárias seria de dois a três anos.
As modificações em perfil lipídico e fibrinólise, apesar de mais acentuadas com a ETR, também se observaram com a associação de estrógenos e progestógenos (TRH).
Esses dados resultaram na extrapolação dos resultados dos estudos observacionais em ETR para a HTR e promoção do uso de HTR em mulheres com doença coronariana.
Entretanto, a observada associação entre reposição hormonal e redução do risco de DAC poderia ser atribuível a um viés de seleção, pois mulheres que usam hormônios são normalmente mais preocupadas com a saúde, seguem dieta com baixa ingestão de gorduras, fazem exercícios físicos regularmente e têm perfil de doença cardiovascular mais favorável. Essas diferenças de comportamento não podem ser contabilizadas nas análises dos estudos observacionais, uma vez que dificilmente podem ser medidas. Assim, estimativas no risco relativo de DAC em usuárias de TRH tendem a ser “enviesadas” para um efeito protetor do hormônio (viés de adesão).
O conhecido ensaio clínico randomizado que avaliou o efeito da associação estrógeno-progestógeno na prevenção secundária da doença cardiovascular em mulheres pós-menopáusicas foi o estudo HERS - Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study Research Group 4. Foram arroladas 2763 mulheres com idade média de 67 anos e doença coronariana estabelecida. As pacientes foram randomizadas para receber TRH (0,625 mg de estrógenos eqüinos conjugados + 2,5 mg de medroxiprogesterona diariamente) ou placebo. Os desfechos principais foram infarto do miocárdio não-fatal (IM) e mortalidade por doença coronariana. O período de seguimento foi de 4,1 anos. A taxa combinada desses eventos não diferiu entre o grupo tratado (12,5%) e o grupo placebo (12,7%), (risco relativo 0,99 IC 0,80 a 1,22), apesar da significativa alteração no perfil lipídico das pacientes expostas a TRH. Além disso, houve preocupante aumento de 52% no risco de doença cardíaca isquêmica (28-42,5/1000 pessoas/ano) no primeiro ano do estudo nas mulheres expostas à hormonioterapia, risco que se diluiu nos 4,1 anos subseqüentes. Tal padrão pode representar aceleração na taxa de eventos em mulheres suscetíveis, deixando um grupo de menor risco para seguimento contínuo.
Os resultados do estudo HERS geraram muita polêmica sobre a questão. Houve muitas críticas: as pacientes eram idosas, com início tardio da TRH (em média 23 anos após a menopausa), a testagem foi com progestógeno específico, a reposição era contínua etc. Os resultados do HERS podem não ser aplicáveis para as usuárias de ETR, de diferentes regimes de HRT ou de diferentes progestógenos. Esses resultados também não devem ser imediatamente extrapolados para ETR ou HTR usadas para prevenção primária. Porém, é importante considerar que esse é o único estudo experimental de qualidade que avaliou desfechos duros até o momento5, reforçando as limitações dos estudos observacionais, o limitado conhecimento sobre a gênese da doença vascular e os perigos das extrapolações6.
Herrington e colaboradores7 recentemente publicaram os resultados de um ensaio clínico sobre os efeitos da reposição hormonal na progressão da aterosclerose coronariana. Trezentas e nove mulheres com doença coronariana angiograficamente demonstrada foram randomizadas para receber ETR, TRH ou placebo por um período de três anos. Os desfechos principais foram o desenvolvimento de novas lesões ou a progressão das lesões coronarianas existentes, determinadas por angiografia quantitativa. Apesar de os grupos tratados terem apresentado alterações significativas nas lipoproteínas (redução de LDL e aumento de HDL), nenhum tratamento alterou o desenvolvimento ou a progressão da doença coronariana. A taxa de eventos cardiovasculares também não diferiu entre os grupos. Os resultados obtidos sugerem que mulheres com doença coronariana não deveriam usar ERT ou TRH esperando benefício cardiovascular.
Apesar de o desfecho empregado por esses autores não ser adequado para avaliar o curso de doença coronariana, as evidências disponíveis até o momento apontam para ineficácia das terapias de reposição hormonal atualmente empregadas na prevenção secundária da doença coronariana.
Um grande estudo envolvendo o uso de moduladores seletivos dos receptores de estrógeno (SERM – Raloxifeno) está sendo conduzido para avaliar o efeito desses na prevenção secundária – Raloxifene Use for the Heart (RUTH) Trial8.
Comentário final: Frente às evidências atuais, a Associação Americana de Cardiologia está alertando contra a prescrição de hormonioterapia combinada para a prevenção secundária de doença cardíaca. Ainda está recomendando considerar a suspensão da TRH e a instituição de profilaxia para trombose venosa em mulheres que desenvolveram evento coronariano agudo enquanto usando a terapêutica.9
Referências bibliográficas:
1. Sullivan JM, Vander Zwaag R, Hughes JP, Maddock V, Kroetz FW, Ramanathan KB, et al. Estrogen replacement and coronary artery disease. Effect on survival in postmenopausal women. Arch Intern Med 1990; 150: 2557-62.
2. Sullivan JM, El-Zeky F, Vander Zwaag R, Ramanathan KB. Effect on survival of estrogen replacement therapy after coronary artery bypass grafting. Am J Cardiol 1997; 79: 847-50.
3. O’Keefe JH, Kim SC, Hall RR, Cochran VC, Lawhorn SL, McCallister BD. Estrogen replacement therapy after coronary angioplasty in women. J Am Coll Cardiol 1997; 29: 1-5.
4. Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women – HERS Study. JAMA 1998; 280: 605-13.
5. Anonymous. Estrogen plus progestin was not effective for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. ACP Journal Club 1999; 130: 8.
6. Petiti DB. Hormone replacement therapy and heart disease prevention – Experimentation trumps observation. JAMA 1998; 280: 650-52.
7. Herrington DM, Reboussin DM, Brosnihan B, et al. Effects of estrogen replacement on the progression of coronary artery atherosclerosis. N Engl J Med 2000; 343: 522-29.
8. Barrett-Connor E, Wenger NK, Grady D. Hormone and nonhormone therapy for the maintenance of postmenopausal health: the need for randomized controlled trials of estrogen and raloxifene. J Womens Health 1998; 7: 839-47.
9. Josefson D. Heart Association advises against HRT for heart protection. BMJ 2001; 323: 252.
Anticoncepcionais orais
Jaqueline Neves Lubianca
INTRODUÇÃO
Contraceptivos orais têm sido dos medicamentos mais estudados na atualidade. Ninguém mais discute sua eficácia, mas ainda se polemiza sobre efeitos adversos (como tromboembolismo venoso)1 e sobre as “novas gerações” desses fármacos2,3.
Por isso, aqui se enfocam as evidências disponíveis no momento para avaliar eficácia e riscos desses medicamentos.
Referências bibliográficas:
1. Skegg DCG. Oral contraception and health. Long term study of mortality shows no overall effect in a developed country. [Editorial]. BMJ 1999; 318: 69-70.
2. O’ Brien PA. The third generation oral contraceptive controversy. The evidence shows they are less safe than second generation pills. [Editorial]. BMJ 1999; 319: 795-96.
3. Drife JO. The third generation pill controversy (“continued”). BMJ 2001; 323: 119-20.
Evidências sobre intervenções com anticoncepcionais orais (AO)
Benefício definido
AO combinados de segunda geração em anticoncepção, dismenorréia, mastodínia, tensão pré-menstrual; hiperplasia e neoplasia de endométrio, cistos funcionais e câncer de ovário, doenças benignas da mama, acne e hirsutismo
AO progestogênicos (minipílulas) na anticoncepção de nutrizes e de mulheres com contra-indicação formal ao uso de estrógenos e na contracepção de emergência
Definido risco
AO combinados de terceira geração em relação a tromboembolismo venoso
Sugerido risco
Anticoncepcionais com progestógeno isolado em relação a diabetes melito tipo 2
Combinados
A eficácia da contracepção (resultado obtido quando o uso se processa em condições ideais) e sua efetividade (resultado do uso corrente, tanto correto como incorreto) podem ser expressas por meio do índice de Pearl, correspondente ao número de gestações (falha) ocorridas em 100 mulheres que utilizaram sistematicamente o método durante um ano. Dados de eficácia, efetividade e falha são variáveis nos diferentes estudos, o que se explica pela influência exercida por diversos fatores sobre adesão a determinado método. A maior variação entre eficácia e efetividade ocorre com o método de ritmo; a menor, com os anticoncepcionais orais (AO).
Os anticoncepcionais orais constituem o mais empregado e mais efetivo dos métodos reversíveis. Eficácia e continuidade de uso verificadas por meio de ensaios clínicos controlados costumam ser maiores do que as observadas na prática diária. Isso porque os primeiros se processam em locais escolhidos, com pacientes selecionadas e em condições de vigilância rigorosas1.
Os anticoncepcionais orais podem ser combinados (estrógenos + progestógenos), mono-, bi- e trifásicos, ou conter apenas o progestógeno - minipílulas, essas com eficácia de 99% e efetividade de 96% a 97,5%. Os combinados são ditos monofásicos quando as mesmas concentrações dos hormônios estão presentes em todos os comprimidos da cartela. Preparações bi- e trifásicas contêm duas ou três variações na concentração de seus comprimidos, ao longo dos 21 dias de uso. Os trifásicos não apresentam nenhuma vantagem em relação aos monofásicos, não havendo justificativas plausíveis para seu emprego.
Os anticoncepcionais orais combinados estão indicados em mulheres sadias, preferencialmente não-fumantes e com menos de 35 anos de idade, que realmente desejam evitar a gravidez. Essa assertiva se justifica pelo fato de muitos dos efeitos adversos desses fármacos se expressarem predominantemente quando há condições adicionais de risco, como idade avançada, fumo, obesidade, hipertensão2; também por se constituírem na medida reversível de maior eficácia (99,9%), com efetividade de 97 a 98%, grande praticidade e fácil acesso, além de apresentarem definidos efeitos benéficos sobre a saúde (alívio de dismenorréia, mastodínia, tensão pré-menstrual; diminuição da incidência de hiperplasia e neoplasia de endométrio, de cistos funcionais e câncer de ovário, de doenças benignas da mama; melhora da acne e hirsutismo3,4. A Comissão sobre Fertilidade e Saúde Materna do FDA recomendou que mulheres sadias com mais de 40 anos podem continuar usando contraceptivos orais, preferencialmente os de baixa concentração de estrógenos5.
Em relação aos anticoncepcionais combinados, a escolha deverá, sempre que possível, recair sobre os de baixa dosagem, contendo menos de 50 μg de etinilestradiol. Esses têm igual eficácia que os de alta dosagem (1ª geração, com mais de 50 μg de etinilestradiol), porém menos efeitos adversos, motivo pelo qual têm sido preferidos, exceto ao induzirem sangramento intermenstrual. Mesmo esse pode desaparecer com o uso contínuo ou ser corrigido com alguns ciclos de AO de alta dosagem. Comparando preparados de baixa dosagem, doses de etinilestradiol de 30 μg ou 20 μg não diferem quanto a eficácia e incidência de efeitos adversos6.
Uma das principais preocupações quando se emprega AO é o maior risco de tromboembolismo venoso (TV) determinado por esses agentes. O estabelecido aumento de risco de TV induzido por contraceptivos orais foi estimado em 8 vezes, a partir de estudos em que se utilizaram preparações com mais altas doses de estrógenos do que as atualmente empregadas. Além disso, incluíram mulheres mais velhas e com outros fatores de risco cardiovascular, não havendo controle desses vieses na análise dos resultados. Postulou-se, então, que tal risco seria menor com o emprego de menores doses de estrógeno.
Em outubro de 1995, o British Committee on the Safety of Medicines divulgou os resultados preliminares de um estudo caso-controle multicêntrico da Organização Mundial da Saúde (OMS)7, acerca do risco de tromboembolismo venoso (casos hospitalares de TVP e embolia pulmonar) em usuárias de AO. Observou-se risco quatro vezes maior (RC 4,15, IC 95% 3,09 – 5,57) de tromboembolismo venoso em usuárias, em comparação às não-usuárias, mesmo após ajuste para idade, fumo, história de hipertensão, duração de uso atual, tempo total de uso, dose alta ou baixa de estrógeno (tendência para maior risco com AO de 50 μg). Houve aumento importante de risco em mulheres obesas (IMC > 25 kg/m²). Usuárias de AO de terceira geração (< 50 μg de etinilestradiol associado a gestodeno ou desogestrel) apresentaram o dobro do risco de tromboembolismo quando comparadas às usuárias de AO de segunda geração (< 50 μg de etinilestradiol associado a levonorgestrel).
Frente a essa constatação, outra publicação do mesmo grupo8, analisou secundariamente o risco de TVP associado a AO com 35 μg ou menos de estrógeno combinado com levonorgestrel ou gestodeno/desogestrel. Foram encontradas razões de chance de 3,5 e 9,1 para usuárias de AO com levonorgestrel e gestodeno/desogestrel, respectivamente, quando comparado às não-usuárias de AO. O risco estimado para gestodeno e desogestrel, isoladamente, foi de 2,7 (IC 95% 1,6-4,6) em comparação a levonorgestrel. O risco atribuível ao uso de gestodeno e desogestrel é de 11 por 100.000 mulheres/ano, resultando numa incidência de 21,3 casos por 100.000 mulheres/ano para usuárias desses hormônios.
Apesar de as diferenças serem significativas, tais resultados foram oriundos de análises secundárias, o que resultou em muita controvérsia ao redor do tema. Sugeriu-se a possibilidade de o efeito desses AO sobre a TVP ser compensado pela diminuição de risco de eventos cardiovasculares fatais, por apresentarem menor poder androgênico. Entretanto, dois estudos observacionais, que avaliaram número significativo de pacientes, não conseguiram demonstrar redução de eventos cardiovasculares com esses progestógenos e encontraram a mesma duplicação de risco nos eventos tromboembólicos9,10.
Em 2001, Kemmeren e colaboradores11 publicaram os resultados de uma metanálise que avaliou de forma qualitativa os estudos (caso-controles e coortes) que compararam anticoncepcionais de segunda e terceira geração quanto ao risco de tromboembolismo venoso. Os anticoncepcionais orais de terceira geração demonstraram estar associados a risco 1,7 vezes maior de tromboembolismo venoso, quando comparados a contraceptivos de segunda geração. O risco é maior para aquelas que utilizam o AO de terceira geração pela primeira vez (RC = 3,1 IC 95% 2,0 - 4,6). Para precisar melhor o tipo de composto analisado os autores avaliaram, separadamente, artigos que especificavam o tipo de progestógeno do composto. Riscos semelhantes foram encontrados quando anticoncepcionais contendo gestodeno e desogestrel foram comparados àqueles contendo levonorgestrel. O excesso de risco para TVP em usuárias de AO de terceira geração sobre àquele em usuárias de AO de segunda geração foi 1,5 por 10.000 mulheres/ano; nas que usavam pela primeira vez essa estimativa foi maior, 6,6 por 10.000 mulheres/ano. Assim, frente à eficácia semelhante dos AO de segunda e terceira geração e às evidências de maior risco de tromboembolismo venoso com os últimos, parece não haver motivos para troca indiscriminada para esses compostos mais novos, exceto em casos de hiperandrogenismo. Mesmo nessas situações, existe a opção pelo etinilestradiol associado ao acetato de ciproterona, progestógeno que sabidamente possui perfil menos androgênico, minimizando efeitos como acne, hirsutismo e alterações do metabolismo lipídico. É importante considerar que a taxa de mortalidade por trombose venosa é baixa (cerca de 3%), mas eventos não-fatais podem ser responsáveis por morbidade significativa. Kemmeren11, em sua metanálise, calculou que aproximadamente 4 mortes por 1.000.000 mulheres/ano poderiam ser evitadas com a substituição de AO de terceira geração por AO de segunda geração. Apesar de o risco absoluto ser pequeno, esse deve ser considerado quando se decide pelo tipo de contraceptivo a ser empregado.
Conclusão: Face às evidências contemporâneas, o anticoncepcional combinado considerado como referência corresponde à associação monofásica de etinilestradiol (< de 0,05 mg) e levonorgestrel (0,1 mg), por ser a combinação mais testada em estudos de porte. Como levonorgestrel tem alto potencial androgênico, pode ser substituído por outro progestógeno em mulheres que apresentam acne, hirsutismo ou outra manifestação de intolerância. Nessas situações, o anticoncepcional considerado como referência é etinilestradiol associado ao acetato de ciproterona, progestógeno que sabidamente possui perfil menos androgênico.
Progestógeno isolado (minipílulas)
Os progestógenos usados isoladamente são acetato de noretindrona e levonorgestrel.
As minipílulas têm maior índice de falha (índice de Pearl de 0,5 em 100 mulheres/ano). A eficácia contraceptiva pode ser perdida em 27 horas após a ultima dose12. Estão indicadas apenas quando há intolerância ou contra-indicação formal ao uso de estrógenos e durante a amamentação, pois não bloqueiam a produção de leite. Durante a amamentação, os AO combinados com baixas concentrações estrogênicas também podem ser empregados, desde que se mantenha alta a freqüência das mamadas.
Uma relativa contra-indicação ao uso de anticoncepcionais com progestógeno isolado parece ser diabetes mélito gestacional (DMG) prévio. Kjos e colaboradores13, em uma coorte envolvendo 904 mulheres com DMG prévio, avaliou o risco dessas pacientes desenvolverem diabetes melito (DM) tipo 2 a longo prazo com uso de contracepção oral hormonal. As pacientes foram submetidas, periodicamente, a testes de tolerância oral à glicose, por cerca de sete anos. A incidência cumulativa de DM tipo 2 entre usuárias de AO combinados e usuárias de métodos não-hormonais foi similar. Por outro lado, usuárias de progestógeno isolado desenvolveram diabetes mais rapidamente durante os primeiros dois anos de uso. O uso contínuo de progestógeno isolado durante a amamentação associou-se com risco aproximadamente três vezes maior (RR ajustado 2,87, IC 95% 1,57-5,27) de desenvolver DM tipo 2.
Conclusão: O anticoncepcional progestogênico isolado considerado referência foi levonorgestrel porque também pode ser eficazmente utilizado na anticoncepção pós-coital.
Anticoncepção de emergência
O método dos anticoncepcionais orais combinados (etinilestradiol e levonorgestrel), descrito por Yuzpe14 tem sido a forma mais empregada de anticoncepção pós-coital. Sua eficácia varia de 90 a 98%, quando o uso se faz nas primeiras 72 horas após a relação sexual1.
Recentemente, vários estudos sugeriram que o uso de levonorgestrel isolado pode ser mais eficaz do que o método de Yuzpe. Um ensaio clínico randomizado (Organização Mundial de Saúde)15 empregou duas doses de 0,75 mg levonorgestrel, administrados a intervalo de 12 horas, nas primeiras 72 horas de relação sexual sem proteção, demonstrando taxa de gestação de 1,1% versus 3,2% com regime Yuzpe (RR 0,36, IC 95% 0,18-0,7). Essa taxa equivale à prevenção de 7 das 8 gestações esperadas em 100 mulheres expostas ao coito desprotegido, contra 6 evitadas com método Yuzpe. Além disso, a incidência de náuseas e vômitos é menor com o uso de levonorgestrel isolado, benefício que pode ser um dos responsáveis pela maior eficácia do método.
Ressalta-se que a administração precoce de qualquer um dos métodos leva a menor ocorrência de falhas. Administrar a primeira dose após 12 horas da relação sexual aumenta as chances de gestação em 50%.
Conclusão: O contraceptivo de referência para esta indicação é levonorgestrel no esquema de administração apontado, pois foi o testado na literatura, tendo demonstrada eficácia.
Referências bibliográficas:
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4. Williams CL, Stancel GM. Estrogens and Progestins. In: Hardman JG, Limbird LE, Molinoff PB, Ruddon RW, Gilman AG, editors. Goodman & Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics. 9th ed. New York: McGraw-Hill, 1996, p. 1411-40.
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9. Spitzer WO, Lewis MA, Heinemann LAJ, Thorogood M, MacRae KD. Third generation oral contraceptives and risk of venous thromboembolic disorders: an international case-control study. BMJ 1996; 312: 83-88.
10. Lewis MA, Spitzer WO, Heinemann LAJ, MacRae KD, Bruppacher R, Thorogood M. Third generation contraceptives and risk of myocardial infarction: an international case-control study. BMJ 1996; 312: 88-90.
11. Kemmeren JM, Algra A, Grobbee DE. Third generation oral contraceptives and risk of venous thrombosis: meta-analysis. BMJ 2001; 323: 1-9.
12. Kubba A, Guillebaud J, Anderson RA, MacGregor EA. Contraception. Lancet 2000; 356: 1913-19.
13. Kjos SL, Peters RK, Xiang A, Thomas D, Schaefer U, Buchanan TA. Contraception and the risk of type 2 diabetes mellitus in latin women with prior gestacional diabetes mellitus. JAMA 1998; 280: 533-38.
14. Yuzpe A, Percival-Smith R, Rademaker A. A multi-center clinical investigation employing ethinylestradiol combined with DL-norgestrel as a post-coital contraceptive agent. Fertil Steril 1982; 37: 508-13.
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Fármacos para tratamento de osteoporose pós-menopáusica
Jaqueline Neves Lubianca
Intervenções usadas na osteoporose pós-menopáusica
Benefício definido
Redução e prevenção de fraturas vertebrais e não-vertebrais (quadril e outras) - Bifosfonatos
Redução de fraturas vertebrais – Raloxifeno
Redução de fraturas não-vertebrais (quadril e outras) - Cálcio e Vitamina D
Benefício provável
Prevenção primária e secundária – Estrógenos
Prevenção primária e secundária – Progestógenos
Benefício improvável
Redução de fraturas não vertebrais – Raloxifeno
Redução de fraturas não-vertebrais (quadril e outras) - Vitamina D e cálcio isolados
Redução de fraturas vertebrais - Calcitonina nasal
Redução de fraturas, na densitometria óssea e em outros indicadores - Fitoestrógenos
BENEFÍCIO DEFINIDO
Em redução e prevenção secundária de fraturas
Bifosfonatos, análogos do pirofosfato, ligam-se avidamente à hidroxiapatita da superfície óssea cristalina, acumulam-se nos osteoclastos e inibem a reabsorção por eles mediada.
São representantes dessa classe farmacológica alendronato e risedronato, ambos liberados pelo FDA para prevenção e tratamento da osteoporose em mulheres pós-menopáusicas. Etidronato não foi liberado para uso na pós-menopausa, pois não apresentou eficácia superior ao placebo e ainda se associou à ocorrência de osteomalácia. Ainda outros agentes – pamidronato, clodronato e tiludronato – estão em processo de investigação.
Em mulheres pós-menopáusicas com osteoporose, seu emprego resulta em aumento da densidade mineral óssea (DMO) e redução do risco de fraturas na coluna vertebral e no quadril. O benefício verificado ocorre mesmo se o tratamento for iniciado muitos anos após a menopausa, mas necessita tratamento contínuo, pois a proteção é perdida com a suspensão do fármaco.
O principal estudo sobre alendronato, conhecido como FIT (The Fracture Intervention Trial)1, avaliou o efeito do tratamento por 3 a 4 anos no risco de fraturas em mulheres com osteoporose (fratura vertebral subclínica – radiológica; ou escore T menos 2,5 no colo do fêmur – densitometria). O estudo demonstrou, em um dos braços do seu delineamento, redução de 50% no risco de fratura de vértebras em mulheres com baixa DMO ou fraturas vertebrais pré-existentes. Esse efeito clínico ocorreu apesar de haver modesto aumento na DMO nesses sítios (somente 5-8%), sugerindo que a DMO pode não ser o melhor indicador de risco de fraturas2.
Revisando o Best Evidence nos últimos 10 anos (Janeiro/1991 a Fevereiro/2001), encontra-se um estudo de relevância sobre o assunto. Trata-se de ensaio clínico multicêntrico3 que procurou responder se o alendronato poderia evitar novas fraturas em mulheres pós-menopáusicas com diagnóstico de fraturas vertebrais (prevenção secundária de osteoporose). Foram incluídas 2027 pacientes (idade média 71 anos) com osteoporose (DMO < = 0,68 g/cm) no colo do fêmur e com uma ou mais fraturas na radiografia da coluna vertebral. O seguimento foi de três anos. As pacientes foram alocadas para receber 5 mg/dia de alendronato nos primeiros dois anos e 10 mg/dia no terceiro ano ou placebo. Suplementação de cálcio e vitamina D foi oferecida para mulheres com ingestão de cálcio inferior a 1000 mg/dia. O desfecho principal consistia em avaliar a ocorrência de novas fraturas vertebrais confirmadas por radiografia. Houve menor incidência de novas fraturas vertebrais (prevenção secundária) nas usuárias de alendronato do que nas que receberam placebo (8% versus 16%, P < 0,001). Isso representa 50% de redução do risco e significa que de cada 13 mulheres tratadas uma se beneficia com a prevenção. Resultados da análise de subgrupos podem ser vistos na tabela 1 abaixo.
Tabela 1. Fraturas vertebrais após três anos de tratamento em mulheres pós-menopáusicas com osteoporose
Subgrupo
Alendronato
Placebo
Redução de RR (IC 95%)
NNT(IC95%)
Idade < 75 anos
6%
13%
51% (32-55)
15 (11-27)
Idade > 75 anos
11%
18%
38% (5-59)
15 (8-21)
Uma fratura vertebral prévia
5%
9%
42% (14-61)
28 (16-97)
Duas fraturas vertebrais prévias
14%
27%
48% (27-63)
8 (6-16)
Fraturas pós-menopáusicas
8%
16%
50% (31-64)
13 (9-23)
Fraturas não pós-menopáusicas
7%
12%
43% (13-63)
20 (11-79)
NNT (number needed to treat): número necessário de pessoas a serem tratadas para que uma se beneficie do tratamento.
O alendronato também reduziu o risco de novas fraturas em mulheres com DMO < 0,59 g/cm (RR 0,54; IC 95% 0,40-0,72) e naquelas com DMO >= 0,59 g/cm (RR 0,53; IC 95% 0,32-0,90).
Mais recentemente, o FIT Research Group publicou nova análise dos resultados do ensaio FIT, agrupando as pacientes em uma só categoria (fratura de vértebra + osteoporose de colo fêmur), uma vez que a magnitude de redução de risco foi similar nos dois grupos4. Houve redução significativa no risco de fratura de quadril (RR = 0,47), fratura subclínica de vértebras (achado radiológico) (RR = 0,52), fratura clínica de vértebras (RR = 0,55) e em todas as fraturas clínicas (RR = 0,70). A redução no risco de fraturas ocorreu já no primeiro ano de seguimento.
Essa análise agrupada fornece estimativa mais precisa da eficácia do alendronato na prevenção de fraturas do que o relato inicial.
Risedronato, na dose de 5 mg/dia, diminui perda óssea, aumenta densidade óssea e reduz risco de fraturas vertebrais e não-vertebrais.
Ensaio clínico5, multicêntrico e controlado por placebo, avaliou a eficácia do risedronato no risco de fraturas vertebrais e não-vertebrais, por três anos de seguimento. Foram incluídas mulheres com idade média de 69 anos, na pós-menopausa por cinco anos ou mais e apresentando duas ou mais fraturas vertebrais ou uma fratura vertebral e baixa DMO na densitometria. Após estratificação por número de fraturas vertebrais no início do estudo, as pacientes foram randomizadas para receber 5 mg/dia de risedronato ou placebo. Todas as pacientes receberam também cálcio (1 g/dia) e vitamina D, se necessário. Análise de Kaplan-Meier para novas fraturas vertebrais incluiu 84% das pacientes em três anos e demonstrou redução significativa das fraturas vertebrais (P=0,003) e não-vertebrais (P=0,02) no grupo tratado. Efeitos adversos não diferiram entre os grupos.
McClung e colaboradores6 avaliaram o efeito de risedronato na incidência de fratura de quadril em ensaio clínico controlado por placebo, durante três anos de seguimento. Estudaram 5445 mulheres de faixa etária mais alta com osteoporose e 3886 mulheres com pelos menos 80 anos e densitometria óssea diminuída ou um fator de risco para fratura de quadril. A incidência do desfecho de interesse foi 2,8% no grupo tratado e de 3,9% no grupo placebo (RR 0,7; IC 95% 0,6-0,9; P = 0,02). O benefício foi mais acentuado nas mulheres de 70 a 79 anos que já tinham osteoporose: 1,9% (risedronato) versus 3,2% (placebo) (RR 0,6; IC 95% 0,4-0,9; P = 0,009).
Risedronato parece ser uma alternativa eficaz e bem tolerada na prevenção secundária de fraturas em mulheres pós-menopáusicas com osteoporose.
Conclusão: Alendronato foi considerado medicamento de referência porque não há diferenças em termos de eficácia e incidência de efeitos adversos em comparação ao risedronato. Além disso, apresenta maior conveniência para o paciente (dose única de 70 mg semanal) e maior experiência de uso.
Referências bibliográficas:
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4. Black DM, Thompson DE, Bauer DC, Ensrud K, Musliner T, Hochberg MC, et al.Fracture Intervention Trial. Fracture risk reduction with alendronate in women with osteoporosis: the Fracture Intervention Trial. FIT Research Group. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 4118-24.
5. Anonymous. Risedronate was effective and well tolerated in postmenopausal women with osteoporosis. ACP Journal Club, Jul-Aug, 2000. v.133. p.15.
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Em redução de fraturas vertebrais
Moduladores seletivos dos receptores de estrógenos foram desenvolvidos para proporcionar os efeitos benéficos dos estrógenos sem as potenciais desvantagens (estímulo sobre endométrio e tecido mamário).
Raloxifeno, agente benzotiofeno não esteroidal desse grupo, foi aprovado pelo FDA para prevenção e tratamento da osteoporose, sendo alternativa para o manejo da doença em pacientes pós-menopáusicas. O uso de raloxifeno (60 mg/dia) tem sido associado a aumento de massa óssea e redução do risco de fraturas vertebrais (50% em 3 anos de tratamento) em mulheres com osteoporose, mas não se evidenciou o mesmo benefício em relação a faturas não vertebrais, em estudos controlados por placebo.
Um dos estudos mais importantes sobre o fármaco chama-se MORE – Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation Investigators1, ensaio clínico multicêntrico (25 países), controlado por placebo, que envolveu 7.705 mulheres entre 31 e 80 anos de idades (média 67 anos) há pelo menos dois anos na pós-menopausa e com osteoporose segundo o critério da OMS (prevenção secundária). As pacientes foram randomizadas para receber raloxifeno em duas doses (60 mg/dia ou 120 mg/dia) ou placebo. Todas receberam cálcio e vitamina D. O período de seguimento foi de três anos ou mais para os eventos principais e de 40 meses ou mais para a ocorrência de efeitos adversos graves. O desfecho principal foi ocorrência de novas fraturas vertebrais. Ao final do estudo, houve redução no risco de fratura vertebral de 30% no grupo que recebeu 60 mg/dia (RR = 0,7; IC 95% 0,5-0,8) e de 50% no grupo que usou 120 mg/dia (RR = 0,50; IC 95% 0,4-0,7). A redução do risco foi observada em mulheres com ou sem fraturas vertebrais prévias. Não houve diferença significativa entre os grupos na incidência de fraturas em outros sítios (não-vertebrais), apesar de a densidade mineral óssea no colo do fêmur, por exemplo, ser significativamente maior no grupo tratado.
É importante lembrar que o uso de raloxifeno está associado a maior risco de trombose venosa profunda (RR 3,1 no estudo MORE), risco este semelhante ao descrito com a reposição de estrógenos. Também há aumento na ocorrência de fogachos (6% maior que o placebo), não estando indicado para tratamento dos sintomas menopáusicos. Como vantagens, o raloxifeno não determina sangramento vaginal ou dor mamária e está associado a menor incidência de câncer de mama (RR 65%; IC 95% 41-80; NNT 123 para todos os tipos de câncer de mama)1-3.
Conclusão: Raloxifeno é o modulador seletivo dos receptores estrogênicos selecionado como referência por ser o representante mais testado na literatura.
Referências bibliográficas:
1. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, Knickerbocker RK, Nickelsen T, Genant HK, Christiansen C, Delmas PD, Zanchetta JR, Stakkestad J, Gluer CC, Krueger KA, Cohen FJ, Eckert S, Ensrud KE, Avioli LV, Lips P, Cummings SR. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifeno: results from a 3-year randomized clinical trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. JAMA 1999; 282: 637-45.
2. Anonymous. Raloxifene reduced the incidence of breast cancer in postmenopausal women with osteoporosis. ACP Journal Club 1999; 131: 58.
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Em redução de fraturas não-vertebrais (quadril e outras)
A osteoporose é determinada pela desintegração da matriz óssea, a qual resulta de um desequilíbrio entre a função dos osteoblastos e osteoclastos. Com a desintegração da matriz, há inevitável perda de cálcio. Sabe-se que o cálcio é crucial para aquisição de massa óssea no período de formação do osso (pico de massa óssea ocorre na infância e na adolescência), mas o efeito da suplementação de cálcio na idade adulta e na pós-menopausa é bastante controverso. Apenas ajustes na ingestão de cálcio podem não reverter as alterações do metabolismo ósseo.
Vários ensaios clínicos controlados demonstraram o benefício da suplementação de cálcio, associado à vitamina D, na redução da incidência de fraturas não-vertebrais (quadril e outras) em idosos, sugerindo que parte da perda óssea relacionada à idade seja secundária à ingestão insuficiente de cálcio e à deficiência de vitamina D (exposição solar inadequada, redução da absorção pela pele, redução da transformação renal em 1,25-diidroxi-vitamina D)1.
Revisando o Best Evidence nos últimos 10 anos, encontra-se referência apenas a um ensaio clínico2 sobre a suplementação de cálcio e vitamina D em idosos. O estudo envolveu 389 indivíduos (55% mulheres, idade média 71 anos) que foram randomizados para receber citrato de cálcio 500 mg/dia + vitamina D 700 UI/dia ou placebo pelo período de três anos. No grupo tratado observou-se aumento significativo da densidade mineral óssea em todos os sítios (colo do fêmur, coluna vertebral e corporal total) no primeiro ano de tratamento, mas apenas o aumento da DMO corporal total se manteve ao final de três anos. Independentemente da manutenção da DMO, houve redução de 54% no risco de fraturas não-vertebrais no grupo tratado (RR atribuível 7%; IC 95% 12-77; NNT 15), especialmente em mulheres.
A importância da suplementação de vitamina D na prevenção de osteoporose senil (homens e mulheres) e pós-menopáusica também foi revista em metanálise publicada por Gillespie e colaboradores3, incluindo ensaios clínicos randomizados ou quasi-randomizados que compararam vitamina D (isolada ou associada a cálcio) com placebo, não intervenção ou suplementação de cálcio e estudaram o risco de fraturas como desfecho. Pela dificuldade de agrupar os trabalhos, a maioria das estimativas foi baseada em estudos isolados, diminuindo o valor dos resultados obtidos. De qualquer forma, os achados sugerem que o uso de vitamina D isolada não reduz a incidência de fratura de quadril (RR 1,20; IC 95% 0.83-1.75) ou de outras fraturas não-vertebrais. A suplementação de vitamina D mais cálcio em pacientes idosos institucionalizados (asilos) reduziu em 26% a incidência de fratura de quadril. Em pacientes mais jovens, o efeito do tratamento (vitamina D + cálcio) no risco de fratura de quadril não pode ser determinado, porém observou-se redução significativa no risco de outras fraturas não-vertebrais (RR 0,46; IC 95% 0,23-0,90). Pelo exposto, não se pode estimar qual seria a contribuição da vitamina D isolada, sem a complementação de cálcio nos dois últimos grupos.
Segundo Francis4, os estudos têm resultados conflitantes quanto ao efeito de cálcio e vitamina D ou seus metabólitos na redução de fraturas vertebrais em mulheres idosas, sugerindo, entretanto algum benefício com alfacalcidiol e calcitriol.
Recentemente, a Sociedade Norte-Americana de Menopausa5 revisou o papel do cálcio em mulheres na peri e na pós-menopausa, emitindo uma opinião de consenso:
- A ingestão adequada de cálcio (na presença de adequado aporte de vitamina D) previne a perda óssea e diminui o risco de fraturas em mulheres peri e pós-menopáusicas.
No mínimo 1.200 mg/dia de carbonato de cálcio são necessários para prevenção da osteoporose; níveis superiores a 2.500 mg/dia não são recomendados. Para garantir a absorção adequada do cálcio, recomenda-se exposição a 400-600 UI/dia de vitamina D, garantida por exposição solar, dieta ou suplementação.
Colecalciferol (vitamina D), 25-hidroxi-vitamina D (metabólito hidroxilado no fígado) e calcitriol ou 1,25-diidroxi-vitamina D (metabólito mais potente, hidroxilado novamente no rim) podem ser igualmente usados no manuseio da osteoporose.
Conclusão: Carbonato de cálcio e vitamina D , apesar de não serem tão eficazes quanto os agentes anti-reabsortivos (bifosfonatos, SERMs), são agentes complementares essenciais, quando associados, na prevenção de fraturas por osteoporose, pelo que são considerados como medicamentos de referência.
Referências bibliográficas:
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2. Anonymous. Calcium and vitamin D reduce nonvertebral fractures and bone loss. ACP Journal Club 1998; 128: 46.
3. Gilespie WJ, Avenell A, Henry DA, O’Connell DL, Robertson J. Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fractures associated with involutional and postmenopausal osteoporosis (Cochrane Review). Cochrane Database Systematic Reviews 2001; 1: CD 000227.
4. Francis RM. Is there a differencial response to alfacalcidiol and vitamin D in the treatment of osteoporosis? Calcif Tissue Int 1997; 60: 111-14.
5. North American Menopause Society. The role of calcium in peri- and postmenopausal women: consensus opinion of the North American Menopause Society. Menopause 2001; 8: 84-95.
BENEFÍCIO PROVÁVEL
Em prevenção primária e secundária
Em estudos observacionais, estrogenoterapia em mulheres menopáusicas com útero demonstrou redução de 60% e 90% no risco de fraturas de quadril e de coluna, respectivamente. A redução de risco foi observada também com associações de estrógeno e progesterona. Apenas um ensaio clínico de porte (HERS), não tendo fratura óssea como desfecho primário, avaliou densidade óssea e estatura empregada como desfecho substituto para fraturas vertebrais. Não houve diferença na perda média de altura no grupo tratado e no grupo placebo. Os resultados desse estudo sugerem que a TRH não reduz a incidência de fraturas ou a taxa de perda de estatura, pelo menos em mulheres idosas, com cardiopatia isquêmica, não triadas para osteoporose. Outros ensaios clínicos randomizados são necessários para que se possa estabelecer o verdadeiro papel da TRH no risco de fraturas em mulheres com e sem osteoporose, dirimindo os resultados aparentemente conflitantes entre estudos observacionais e de intervenção. Maiores detalhes são fornecidos em capítulo específico (Estrógenos e progestógenos na menopausa).
BENEFÍCIO IMPROVÁVEL
Raloxifeno em redução de fraturas não-vertebrais
Não se evidenciou benefício na redução de faturas não vertebrais, em estudos controlados por placebo. No ensaio clínico multicêntrico MORE1, não houve diferença significativa entre os grupos na incidência de fraturas em sítios não vertebrais, apesar de a densidade mineral óssea no colo do fêmur, por exemplo, ser significativamente maior no grupo tratado.
Referência bibliográfica:
1. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, Knickerbocker RK, Nickelsen T, Genant HK, et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifeno: results from a 3-year randomized clinical trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. JAMA 1999; 282: 637-45.
Vitamina D e cálcio isolados em redução de fraturas não vertebrais (quadril e outras)
A suplementação isolada de sais de cálcio não reverte alterações do metabolismo ósseo. A vitamina D é essencial para estimular o intestino a absorver o cálcio ingerido.
A suplementação isolada de vitamina D também não reduziu a incidência de fratura de quadril (RR 1,20; IC 95% 0.83-1.75) ou de outras fraturas não-vertebrais (ver acima).
Calcitonina nasal na prevenção de fraturas vertebrais
Um ensaio clínico randomizado - The Prevent Recurrence of Osteoporotic Fractures (PROOF)1 – encontrou resultados conflitantes em relação à eficácia da calcitonina na prevenção de fraturas vertebrais. Apesar de haver 33% de redução em novas fraturas vertebrais subclínicas, não se evidenciou curva dose-resposta. Além disso, a proteção foi transitória, não diferindo do placebo no terceiro ano de tratamento.
Comparativamente ao alendronato, a densidade óssea e outros marcadores ósseos foram menores com a calcitonina e não diferiram do placebo na maioria dos sítios2.
Alguns autores sugerem que calcitonina poderia ser benéfica nas fraturas agudas vertebrais, pois apresentam ação analgésica3.
Referências bibliográficas:
1. Chesnut CH, Silverman S, Andriano K, et al. A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis: the prevent recurrence of osteoporotic fractures study. Am J Med 2000; 109: 267-76.
2. Downs RW, Bell NH, Ettinger MP, et al. Comparison of alendronate and intranasal calcitonin for treatment of osteoporosis in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 1783-88.
3. Lyritis GP, Tsakalokos N, Magiasis B, et al. Analgesic effect of salmon calcitonin in osteoporotic vertebral fractures: a double-blind placebo controlled clinical study. Calcif Tissue Int 1991; 49: 369-72.
Fitoestrógenos na redução de fraturas, na densitometria óssea e em outros indicadores
Os fitoestrógenos são constituintes de plantas que possuem estrutura molecular fenólica semelhante à dos estrógenos. Ligam-se a receptores estrogênicos, exercendo fraca ação. Também possuem ação anti-estrogênica, o que contrabalança alguns efeitos indesejáveis dos estrógenos. Existem três tipos de fitoestrógenos: isoflavonas (mais potentes), ligninas e cumestranos. As fontes naturais dessas substâncias são soja, lentilha, feijão, grãos integrais, frutas, cereais e seus principais derivados como tofú, missô, óleo de soja, óleo de oliva e óleo de linhaça.
Estudos epidemiológicos, basicamente comparando a população oriental (asiática) e a ocidental, sugeriram que uma dieta rica em fitoestrógenos poderia atenuar os sintomas de hipoestrogenismo em mulheres pós-menopáusicas e talvez proteger contra osteoporose, doença cardiovascular e câncer de mama. A partir dessas inferências, postulou-se que tais substâncias poderiam ser uma alternativa natural à terapia de reposição hormonal. Entretanto, estudos experimentais questionam os benefícios sugeridos com a suplementação de fitoestrógenos.
Em relação à osteoporose, ensaio clínico recente1 avaliou o papel de ipriflavona (derivado sintético da isoflavona natural) na prevenção da perda óssea em 474 mulheres pós-menopáusicas com osteoporose, mas sem fraturas vertebrais. As pacientes foram randomizadas para receber ipriflavona (600 mg/dia) ou placebo, além da suplementação de 500 mg/dia de cálcio. O desfecho principal foi densidade mineral óssea (DMO) da coluna vertebral, quadril e antebraço, medida por meio de densitometria. Após 36 meses de tratamento, a DMO não diferiu entre os grupos. Marcadores bioquímicos de metabolismo ósseo também não diferiram entre os grupos. O número de novas fraturas vertebrais, apesar de não ser um desfecho previsto, também foi similar entre os grupos. Os efeitos adversos foram semelhantes nos dois grupos, com exceção da contagem de linfócitos, que diminuiu significativamente (500/mcL) no grupo tratado. Trinta e uma (13%) dessas mulheres desenvolveram linfocitopenia subclínica que se resolveu espontaneamente em 81% das pacientes apenas após 2 anos.
Assim, até o presente momento, não parece haver evidências suficientes na literatura que suportem o emprego dos fitoestrógenos no tratamento da osteoporose pós-menopáusica.
Referência bibliográfica:
1. NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis and Therapy. Osteoporosis Prevention, Diagnosis and Therapy. JAMA 2001; 285: 785-95.
Contratores uterinos
Jaqueline Neves Lubianca
BENEFÍCIO DEFINIDO
Ocitocina
A ocitocina é hormônio hipotalâmico armazenado e liberado pela hipófise posterior que foi sintetizado pela primeira vez em 1955, sendo, desde então, utilizado terapeuticamente. Até hoje é o único agente aprovado pelo FDA para indução do trabalho de parto com feto vivo1.
A resposta miometrial à ocitocina inicia ao redor de 20 semanas de gestação, aumenta gradativamente até 30 semanas e é máxima no termo. O principal determinante da resposta à indução é o grau de modificação cervical, medido através do escore de Bishop. Quando superior a quatro, geralmente a resposta é satisfatória. Valores de Bishop mais baixos apresentam altos índices de falha, preconizando-se nesses casos a preparação do colo antes da indução (dilatores mecânicos, prostaglandinas E2 ou prostaglandina E1-misoprostol).
Há controvérsia em relação às doses de ocitocina que devem ser empregadas. Alguns autores advogam o uso de doses baixas, ditas “fisiológicas”, enquanto outros acreditam que a dose ideal é aquela necessária para produzir uma dinâmica uterina efetiva (três contrações em 10 minutos). Os limites de dose de ocitocina encontrados na literatura são puramente arbitrários, podendo variar de 20 a 400 UI/min. O intervalo de tempo entre ajustes de dose também é discutível. Há tendência a serem adotados intervalos maiores, visto que alguns ensaios clínicos demonstraram eficácia semelhante (tempo de indução e índice de falha) com regime de ajuste de dose a cada 40-60 minutos2-4.
Em ensaio clínico randomizado5, Goni e colaboradores avaliaram em 100 pacientes com baixa paridade a eficácia de ajustes de ocitocina a cada 20 ou 60 minutos. Encontrou-se menor incidência de hiperestimulação uterina, parto vaginal instrumentado (fórceps) e cesáreas com o intervalo mais longo.
Conclusão: Ocitocina é considerada como medicamento de referência por ser o contrator uterino de mais amplo uso.
Referências bibliográficas:
1. Shyken JM, Petrie RH. Oxytocin to induce labor. Clin Obstet Gynecol 1995; 38: 232-45.
2. Mercer B, Pilgrim P, Sibai B. Labor induction with continuous low-dose oxytocin infusion: a randomized trial. Obstet Gynecol 1991; 77: 659-63.
3. Lazor LZ, Philipson EH, Ingardia CJ, Kobetitsch ES, Curry SL. A randomized comparison of 15- and 40-minute dosing protocols for labor augmentation and induction. Obstet Gynecol 1993; 82: 1009-12.
4. Gonser M. Labor induction and augmentation with oxytocin: pharmacokinetic considerations. Arch Gynecol Obstet 1995; 256: 63-6.
5. Goni S, Sawhney H, Gopalan S. Oxytocin induction of labor: a comparison of 20- and 60-minute dose increment levels. Int J Gynaecol Obstet 1995; 48: 31-36.
Prostaglandinas
Prostaglandinas também são empregadas para indução do parto. Seu uso se iniciou em 1980, quando se tornaram disponíveis por via vaginal1.
Vários ensaios clínicos randomizados, controlados por placebo, demonstraram eficácia de prostaglandina E2 na indução do trabalho de parto 2-4.
Metanálise evidenciou menor falha de indução no grupo tratado com PGE2 vaginal quando comparado a placebo. Não houve diferença significativa na incidência de efeitos adversos (hiperestimulação, hipertonia ou sofrimento fetal) 5.
Outra comparação, feita entre prostaglandina e ocitocina, encontrou menor índice de falhas e de ausência de resposta em 12 horas com a primeira, não se observando, porém, diferença nas taxas de cesárea6.
Há estudos que evidenciam eficácia superior das prostaglandinas apenas em pacientes com baixos escores de Bishop. O uso oral de PGE2 não oferece vantagens em relação à ocitocina, pois determina maiores efeitos adversos maternos, como náuseas e vômitos1.
A PGE2 não existe comercializada no Brasil.
Várias publicações têm descrito o uso do misoprostol, análogo da PGE1, tanto para modificação cervical quanto para indução do trabalho de parto. Inicialmente foi empregado apenas em gestações com feto morto, especialmente no segundo trimestre, quando há pouca resposta à ocitocina7-9.
Mais recentemente, misoprostol teve seu uso expandido para gestações com feto vivo, pré-termo e a termo10,11.
Nas situações de feto morto no 2º trimestre, o emprego de misoprostol resulta em menor tempo de indução se comparado ao uso de ocitocina (14 horas versus 31 horas), sobretudo nas pacientes com colo desfavorável (índice de Bishop menor 6)7. Em comparação ao gel de PGE2, o misoprostol apresentou resultados similares no que tange ao tempo de indução, sendo a taxa de resolução com misoprostol de 89% em 24 horas.
Nas gestações a termo com feto vivo, o uso isolado de misoprostol vaginal resulta em menor tempo de indução quando comparado à ocitocina (associada à gel de PGE2 nos colos desfavoráveis). Em metanálise que reuniu resultados de 8 ensaios clínicos (1000 mulheres), o uso de misoprostol na pré-indução determinou chance praticamente 3 vezes maior de ter parto vaginal nas primeiras 24 horas de indução (RC 2,64 IC95% 1,87 – 3,71) e menor intervalo entre o início da indução e o parto (4,5 horas) quando comparado a controles. Taquissistolia foi mais freqüente com emprego de misoprostol (RC 2,70 IC 95% 1,8 – 4,04). A ocorrência de taquissistolia e de síndrome de hiperestimulação uterina é dependente da dose empregada, não diferindo significativamente daquela observada com placebo ou dinoprostona (PGE2) quando são utilizadas doses menores ou iguais a 25 microgramas12. Outras complicações intraparto e o número de admissões em UTI neonatal não diferem significativamente nos expostos a misoprostol ou a dinoprostona e ocitocina. Essa metanálise e a maioria dos outros estudos não encontraram redução nas taxas de cesárea.
Conclusão: Misoprostol foi considerado medicamento de referência por ser eficaz na interrupção da gravidez em pacientes com colo desfavorável, apresentar relativa segurança de uso, ter facilidade de armazenamento (não requer refrigeração) e baixo custo.
Referências bibliográficas
1. Mastrogiannis DS, Knuppel RA. Labor induced using methods that not involve oxytocin. Clin Obstet Gynecol 1995; 38: 259-66.
2. Gordon-Wright AP, Elder MG. Prostaglandin E2 tablets used intravaginally for the induction of labor. Br J Obstet Gynecol 1979; 86: 32-36.
3. MacKenzie IZ, Bradley S, Embrey MP. A simpler approach to labor induction using lipid-based prostaglandin E2 vaginal suppository. Am J Obstet Gynecol 1981;141: 158-62.
4. Campbell JM. Induction of labour using prostaglandin E2 pessaries. Clin Exp Obstet Gynecol 1984; 11: 1-5.
5. Keirse MJNC. Vaginal PGE2 vs placebo for induction of labour. In: Enkin MW, Keirse MNJC, Renfrew MJ, Neilson JP, editorss. Pregnancy and childbirth module. Cochrane updates on disk. Disk issue 2. Oxford: Update software, 1993.
6. Keirse MJNC. Vaginal prostaglandin vs oxytocin for induction of labour. In: Enkin MW, Keirse MNJC, Renfrew MJ, Neilson JP, eds. Pregnancy and childbirth module. Cochrane database of systematic reviews. Review nº 04538, 3 April 1992. Disk issue 2. Oxford: Update software, 1993.
7. Bugalho A, Bique C, Machungo F, Bergström S. Vaginal misoprostol as an alternative to oxytocin for induction of labor in women with late fetal death. Acta Obstet Gynecol Scand 1995; 74: 194-98.
8. Bugalho A, Bique C, Machungo F, Faúndes A. Induction of labor with intravaginal misoprostol in intrauterine fetal death. Am J Obstet Gynecol 1994; 171: 538-41.
9. Jain JK, Mishell DR. A comparison of intravaginal misoprostol with prostaglandin E2 for termination of second-trimester pregnancy. N Engl J Med 1994; 331: 290-93.
10. Sanchez-Ramos L, Kaunitz Am, Del Valle GO, Delke I, Schroeder PA, Briones DK. Labor induction with the prostaglandin E1 methyl-analogue misoprostol versus oxytocin : a randomized trial. Obstet Gynecol 1993; 81: 332-36.
11. Wing D, Jones MM, Rahall A, Goodwin TM, Paul RH. A comparison of misoprostol and prostaglandin E2 gel for preinduction cervical ripening and labor induction. Am J Obstet Gynecol 1995; 172: 804-10.
12. Sanchez-Ramos L, Kaunitz AM, Wears RL, Delke I, Gaudier FL. Misoprostol for cervical ripening and labor induction: a metanalysis. Obstet Gynecol 1997; 89: 633-42.
Fármacos uterolíticos
Jaqueline Neves Lubianca
INTRODUÇÃO
Trabalho de Parto Pré-termo (TPP) é definido pela Organização Mundial de Saúde como o nascimento ocorrido antes de 37 semanas completas de gestação. O limite inferior não é estabelecido nesta definição, mas é geralmente aceito como 23-24 semanas ou peso fetal médio de 500g. Nos países desenvolvidos, a incidência de TPP varia de 8-10% e cerca de 75% das mortes perinatais está associada ao parto pré-termo.
Embora na última década tenha ocorrido diminuição importante de mortalidade neonatal, tal fato deve-se mais aos avanços da neonatologia do que às tentativas de deter o TPP.
A tomada de decisão no controle do TPP deve ser criteriosa, individualizada, reconhecendo-se a etiologia multifatorial do processo, as contra-indicações à tocólise e os potenciais efeitos adversos materno-fetais dos fármacos.
Diferentes grupos farmacológicos têm sido testados no manejo desta situação. No quadro abaixo, analisa-se a eficácia das diferentes abordagens já testadas. Outros compostos, como doadores de óxido nítrico e inibidores seletivos de cicloxigenase 2, estão sendo investigados.
Evidências sobre intervenções medicamentosas no trabalho de parto prematuro
Benefício provável
Agonistas beta-2 adrenérgicos* – sedação por 24-48 horas
Sulfato de magnésio – sedação por 24-48 horas
Bloqueadores dos canais de cálcio (Nifedipina) – sedação 24-48 horas
Inibidores da síntese de prostaglandinas (Indometacina)* – sedação por 7 dias
Benefício improvável
Agonistas beta-2 adrenérgicos em desfechos relevantes
Todos os tocolíticos (agonistas beta-2 adrenérgicos, sulfato de magnésio, indometacina) – em desfechos relevantes (prolongamento da gestação até o termo, redução de mortalidade perinatal e neonatal)
Sulfato de magnésio em desfechos relevantes
Necessidade de avaliação benefício/risco*
Tocolíticos (terbutalina, ritodrina, sulfato de magnésio, indometacina e atosibam)
Benefício desconhecido
Análogos da ocitocina (Atosibam)
*Embora haja eficácia provável em relação aos desfechos apontados, há necessidade de avaliação risco/benefício devido aos efeitos adversos maternos (ver texto).
BENEFÍCIO PROVÁVEL
Agonistas beta-2 adrenérgicos no retardo do trabalho de parto pré-termo
Os fármacos mais amplamente empregados como tocolíticos nos Estados Unidos são agonistas beta-2 adrenérgicos, sendo ritodrina o único agente dessa classe aprovado para uso pelo FDA. Terbutalina e salbutamol, apesar do perfil farmacológico semelhante, não estão liberados para esse uso pelo órgão regulador.
O tratamento convencional consiste em emprego intravenoso destes agentes na situação aguda, até alcançar-se a sedação do trabalho de parto. Em alguns centros, terapia de manutenção oral é feita após o uso intravenoso. No entanto, o uso oral desses fármacos não possui nenhum valor no manejo das pacientes com TPP.
Apesar da reconhecida eficácia em retardar o trabalho de parto, os benefícios no neonato ainda não foram provados. Há várias contra-indicações a seu uso e freqüentes efeitos adversos, com risco de acidentes maternos fatais1.
Referência bibliográfica:
1. Carbonne B, Tsatsaris V, Lejeune V, Goffinet F. Which tocolytics should be used in 2001? J Gynecol Obstet Biol Reprod 2001; 30 (Ssuppl 1): 89-93.
Sulfato de magnésio no retardo do trabalho de parto pré-termo
O mecanismo de ação do sulfato de magnésio na detenção das contrações uterinas prematuras consiste na inibição da entrada de cálcio nas células miometriais, devida aos altos níveis de magnésio extracelular (antagonista competitivo).
Poucos estudos testaram adequadamente a eficácia do sulfato de magnésio no trabalho de parto pré-termo, a qual parece ser semelhante à da ritodrina no manejo agudo de TPP, ou seja, sedação por 24-48 horas.
Bloqueador dos canais de cálcio – nifedipino - no retardo do trabalho de parto pré-termo
Estes agentes atuam como tocolíticos uterinos, inibindo a entrada de cálcio nas células miometriais e, conseqüentemente, a contração uterina. Nifedipino é o fármaco mais estudado e inicialmente foi testado no músculo uterino de mulheres não-grávidas e no pós-parto1.
Coorte prospectiva avaliou 102 gestantes que receberam nifedipino, 51 dessas após o uso de terbutalina. Houve prolongamento do parto em até cinco semanas e redução significativa dos efeitos adversos2.
Ensaio clínico3 comparou nifedipino oral com ritodrina intravenosa e oral e com grupo controle (sem tratamento), verificando a eficácia da nifedipino em deter o trabalho de parto por 48 horas. Também observaram-se prolongamento da gestação e tendência para maior peso ao nascimento nos neonatos daquelas tratadas com nifedipina.
Já Ferguson II e colaboradores4 e Bracero e colaboradores5 encontraram resultados similares entre nifedipino e ritodrina na detenção do TPP por 48 horas e 7 dias, porém nifedipino causou menor ocorrência de efeitos adversos graves.
Tsatsaris6 realizou metanálise que avaliou a eficácia do nifedipino em comparação aos betagonistas. Treze ensaios clínicos randomizados preencheram os critérios de inclusão. Nove ensaios clínicos relevantes, que incluíram 679 pacientes, foram analisados. A metanálise demonstrou tendência para maior eficácia da nifedipina em deter o trabalho de parto por 48 horas (RC 1.52, IC 95% 1,03 – 2,24) ou até 34 semanas (RC 1,87 IC 95% 1,11- 3,15) (diferenças não significativas). Entretanto, nifedipino relacionou-se a prognóstico neonatal mais favorável, com menor incidência de síndrome da angústia respiratória (RC 0,57 IC 95% 0,37 - 0,89) e de internações em unidades de tratamento intensivo (RC 0,65 IC 95% 0,43 - 0,97). Também houve menor suspensão do tratamento por efeitos adversos com nifedipina. Os agentes não diferiram na incidência de nascimentos após 37 semanas ou na taxa de mortalidade perinatal. Frente a esses resultados, os autores sugerem que os bloqueadores dos canais de cálcio sejam agentes de primeira escolha na sedação do trabalho de parto pré-termo.
Comentário final: Como tocolítico usado para deter o TPP por 48 horas, nifedipino apresenta vantagens em relação aos outros tocolíticos empregados agudamente, principalmente no que se refere a efeitos adversos maternos e fetais, pelo que é considerada como medicamento de referência nesta indicação, devendo ser usada como primeira escolha e não como alternativa aos betamiméticos7.
Referências bibliográficas:
1. Ulmsten U, Andersson KE, Formann A. Relaxing effects of nifedipine on the non-pregnant human uterus in vitro and in vivo. Obstet Gynecol 1978; 52: 436-41.
2. Murray C, Haverkamp AD, Orleans M, Berga S, Pecht D, Nifedipine for treatment of preterm labor. A historic prospective study. Am J Obstet Gynecol 1992; 167: 52-56.
3. Read MD, Welby DE. The use of a calcium antagonist (nifedipine) to supress preterm labour. Br J Obstet Gynaecol 1986; 93: 933-37.
4. Ferguson II JE, Dyson DC, Shutz T, Stevenson DK. A comparison of tocolysis with nifedipine and ritodrine: analysis of efficacy and maternal, fetal and neonatal outcome. Am J Obstet Gynecol 1990; 163: 105-11.
5. Bracero LA, Leikin E, Kirshenbaum N. Comparison of nifedipine and ritodrine for the treatment of preterm labor. Am J Perinatol 1991; 8: 365-69.
6. Tsatsaris V, Papatsonis D, Goffinet F, Dekker G, Carbonne B. Tocolysis with nifedipine or beta-adrenergic agonists: a meta-analysis. Obstet Gynecol 2001; 97: 840-47.
7. Carbonne B, Tsatsaris V, Lejeune V, Goffinet F. Which tocolytics shoude be used in 2001? J Gynecol Obstet Biol Reprod 2001; 30 (Suppl 1): 89-93.
Inibidor da síntese de prostaglandinas – indometacina – no retardo do trabalho de parto prematuro
A indometacina inativa a enzima cicloxigenase e inibe a síntese de prostaglandinas, mediadores importantes da contração uterina.
Vários ensaios clínicos demonstraram que indometacina é tão eficaz quanto ritodrina em deter o parto por 48 horas, mas é superior a betadrenérgicos e placebo na detenção do parto por sete dias1-3. Além disso, há menor incidência de efeitos adversos maternos com uso de indometacina, uma vez que até 30% das expostas a ritodrina suspendem o uso do fármaco por alterações cardiovasculares e metabólicas.
A principal limitação ao uso de indometacina é o risco de oligoidrâmnio e fechamento precoce do ducto arterioso, com conseqüente hipertensão pulmonar. Tais efeitos são supostamente dependentes de dose e duração de tratamento. O fechamento do ducto arterioso é mais freqüente em gestações próximas do termo (a partir da 32ª semana), quando a resistência ao seu fechamento é menor.
Conclusão: Indometacina foi considerada como medicamento de referência por apresentar eficácia em menor índice de efeitos adversos maternos quando usada como tocolítico.
Referências bibliográficas:
1. Morales WJ, Smith SG, Angel Jl, O’Brien WF, Knuppel RA. Efficacy and safety of indomethacin versus ritodrine in the management of preterm labor: a randomized study. Obstet Gynecol 1989; 74: 567-72.
2. Zuckerman H, Shalev E, Gilad G, Katzuni E. Further study of the inhibition of premature labor by indomethacin. Part II: double-blind study. J Perinat Med 1984; 12: 25-30.
3. Niebyl JR, Blake DA, White RD. The inhibition of premature labor with indomethacin. Am J Obstet Gynecol 1980; 44: 787-90.
BENEFÍCIO IMPROVÁVEL
Agonistas beta-2 adrenérgicos em desfechos relevantes
Estudos iniciais que demonstraram prolongamento da gestação e diminuição de baixo peso ao nascer com uso de ritodrina estão em desacordo com evidências mais recentes, provenientes de ensaios clínicos randomizados e metanálises.
Ensaio clínico multicêntrico, duplo-cego e controlado por placebo, envolvendo 708 mulheres entre 20 e 35 semanas de gestação, avaliou a eficácia da ritodrina intravenosa no TPP1. O desfecho principal foi mortalidade perinatal. Apesar de a ritodrina ter sido eficaz em deter o parto por 24 horas, 48 horas e 7 dias, não foram encontradas diferenças significativas nos desfechos de maior relevância: prolongamento da gestação até o termo e mortalidade perinatal. O estudo tinha poder de 83% para descartar que resultados negativos ocorressem pelo acaso.
King e colaboradores2, em metanálise composta de 11 ensaios clínicos e 5 quase-experimentos (890 pacientes), também verificaram que os betadrenérgicos (ritodrina e terbutalina) podem reduzir a ocorrência de parto por 24-48 horas, mas não observaram diferenças significativas na incidência de síndrome de membrana hialina e na mortalidade perinatal.
Macones3, em metánalise envolvendo apenas ensaios clínicos randomizados (n = 220), encontrou uma razão de chances para prevenção do trabalho de parto pré-termo de 1,09 (IC 95% 0,60-1,99), demonstrando ausência de benefício do uso oral de agonista beta-2 na redução da incidência de parto pré-termo. Também não foram encontradas diferenças nas taxas de TPP recorrente, prolongamento da gestação, peso ao nascer, síndrome de membrana hialina e mortalidade perinatal. Outras metánalises encontraram resultados semelhantes, como relaciona a revisão da Evidence Based4.
Referências bibliográficas:
1. The Canadian Preterm Labor Investigators Group. Treatment of preterm labor with the beta-adrenergic agonist ritodrine. N Engl J Med 1992; 327: 308-12.
2. King JF, Grant A, Keirse MJNC, Chalmers I. Beta-mimetics in preterm labour: an overview of the randomized controlled trials. Br J Obstet Gynecol 1988; 95: 211-22.
3. Macones GA, Berlin M, Berlin JA. Efficacy of oral beta-agonist maintenance therapy in preterm labor: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1995; 85: 313-17.
4. Oral beta-agonists probably do not reduce the incidence of preterm delivery. Evidence-Based Medicine. v1: p12, Nov-Dec, 1995.
Tocolíticos agrupados em desfechos relevantes
Recentemente a eficácia dos tocolíticos no manejo do trabalho de parto pré-termo foi avaliada em revisão do Clinical Evidence1. A revisão sistemática envolveu 18 ensaios clínicos (2785 mulheres em TPP) que compararam tocolíticos com placebo ou com tratamento sem tocolíticos. Em 15 desses trabalhos, definiu-se trabalho de parto prematuro como dilatação cervical, apagamento ou modificação de colo associados à presença de contrações. Essa definição procura minimizar o viés de confusão representado pelo “falso” trabalho de parto prematuro.
Os fármacos foram estudados como grupo, uma vez que não há evidências de que um tratamento seja superior a outro. O agente mais avaliado foi a ritodrina (cinco ensaios clínicos). Outros agentes incluídos foram isoxuprina, etanol, terbutalina, sulfato de magnésio, indometacina e atosibam.
Os resultados indicaram que, apesar de os tocolíticos associarem-se a prolongamento significativo da gestação (tabela 1) em casos de TPP, não existem evidências de melhor desempenho em desfechos de relevância como mortalidade perinatal ou morbidade neonatal (tabela 2). Paralelamente, os tocolíticos causam aumento significativo de efeitos adversos maternos (tabela 3). Efeitos graves - edema pulmonar, dor torácica e arritmias cardíacas - comumente referidos com uso de betadrenérgicos, não diferiram significativamente entre os grupos, nem houve morte materna.
Tabela 1. Prolongamento da gestação com tocolíticos
Prolongamento da gestação
Risco Relativo
Intervalo de Confiança 95%
24 horas
0,47
0,29 – 0,77
48 horas
0,57
0,38 – 0,83
7 dias
0,60
0,38 – 0,95
Tabela 2. Desfechos de relevância sob uso de tocolíticos
Outros desfechos
Razão de Chances
Intervalo de Confiança 95%
Nascimento antes 30 semanas
1.33
0.53 – 3.33
Nascimento antes 32 semanas
0.81
0.61 – 1.07
Nascimento antes 37 semanas
0.17
0.02 – 1.62
Síndrome da membrana hialina
0,82
0,64 – 1,07
Hemorragia intraventricular
0,73
0,46 – 1,15
Enterocolite necrosante
0,96
0,35 – 2,65
Ducto arterioso patente
1,05
0,53 – 1,30
Sepse neonatal
1,09
0,70 – 1,68
Convulsões neonatais
0,81
0,36 – 3,14
Hipoglicemia
1,36
0,87 – 2,14
Peso de nascimento < 2500 g
0,62
0,35 – 1,09
Mortalidade perinatal
1,22
0,84 – 1,78
Tabela 3. Efeitos adversos maternos decorrentes do uso de tocolíticos
Efeitos adversos maternos
Razão de Chances
Intervalo de Confiança 95%
Palpitações
10,2
7,4 – 13,9
Tremor
8,30
5,8 – 11,9
Náusea
1,90
1,27 - 2,83
Corioamnionite
2,88
1,13 - 7,33
Hiperglicemia
3,39
2,35 – 4,90
Hipocalemia
6,43
4,53 – 9,14
Suspensão do tratamento
10,1
4,91 - 20,7
Sulfato de magnésio em desfechos relevantes
Em estudos controlados por placebo, não parece haver benefício deste fármaco em desfechos principais.
Ensaio clínico randomizado1 avaliou 156 gestantes e não encontrou diferenças em incidência de parto prematuro, prolongamento da gestação e ocorrência de baixo peso ao nascer entre o grupo tratado e o grupo controle.
Referência bibliográfica:
1. Cox SM, Sherman L, Leveno KJ. Randomized investigation of magnesium sulfate for prevention of preterm birth. Am J Obstet Gynecol 1990; 163: 767-72.
NECESSIDADE DE AVALIAÇÃO BENEFÍCIO/RISCO
Recentemente, o Clinical Evidence1 revisou a eficácia dos tocolíticos no manejo do trabalho de parto pré-termo. Sete ensaios clínicos randomizados envolvendo o uso de betamiméticos concluíram que esses agentes estão associados a menor freqüência de síndrome membrana hialina, mas a diferença foi praticamente insignificante (RC 0.76; IC 95% 0.57 – 1.01).
Frente à comprovada ineficácia destes agentes em desfechos de relevância e ao risco de efeitos adversos maternos graves, alguns autores acreditam que essa terapêutica situa-se atualmente no limite estreito entre o benefício e o prejuízo.
Referência bibliográfica:
1. Morrison J. Pregnancy and childbirth - Preterm birth. BMJ Clinical Evidence – Issue 4, 2000.
BENEFÍCIO DESCONHECIDO
Análogos da ocitocina
Antagonistas competitivos de receptores da ocitocina no miométrio e na decídua, onde ocitocina estimula a produção de prostaglandinas, foram sugeridos para manejo do TPP. As vantagens seriam o duplo mecanismo de ação e a alta seletividade, minimizando os efeitos adversos.
Um estudo não-controlado1 avaliou 12 pacientes com TPP entre 27-33 semanas de gestação. Em 9 delas, atosibam retardou o trabalho de parto.
Goodwin e colaboradores2, em estudo controlado por placebo, demonstraram redução (55% versus 27%) e abolição (25% versus 5%) das contrações com a infusão de atosibam. A eficácia a longo prazo desse agente ainda não foi estabelecida.
Referências bibliográficas:
1. Andersen LF, Lyndrup J, Akerlund M. Oxytocin receptor blockade: a new principle in the treatment of preterm labor? Am J Perinatol 1989; 6: 196-99.
2. Goodwin TM, Paul R, Silver H. The effect of oxytocin antagonist atosiban on preterm uterine activity in the human. Am J Obstet Gynecol 1994; 170: 474-78.
Monografias
Alendronato
Selma Rodrigues de Castilho
Mecanismo de ação
É um aminobifosfonato que inibe seletivamente a reabsorção óssea mediada por osteoclastos ou seus precursores. Liga-se avidamente à hidroxiapatita de cálcio da superfície óssea cristalina, acumulando-se nos osteoclastos. Não afeta a mineralização óssea mediada por osteoblastos, ou seja, a formação histológica normal do osso.
Indicações
Prevenção e tratamento da osteoporose de mulheres na menopausa (aumenta em 5% a densidade mineral óssea na coluna vertebral e no quadril e reduz o risco de fraturas nesses sítios). Tratamento da osteoporose induzida por glicocorticóides em homens e mulheres com baixa densidade mineral óssea e que estejam recebendo dose diária de prednisona ³ 7,5 mg ou equivalente. Doença óssea de Paget. Hipercalcemia.
Contra-indicações
Hipersensibilidade aos bifosfonatos ou a qualquer componente da fórmula, hipocalcemia, anormalidades no esôfago que retardem o esvaziamento esofagiano (acalasia ou estenose), impossibilidade de permanecer em pé ou sentado ereto por pelo menos 30 minutos, insuficiência renal (DCE < 35 mL/min).
Precauções
A ingestão é matinal e em jejum.Tomar com água (180 a 240 mL), pelo menos 30 minutos antes da primeira refeição. Evitar ingestão simultânea de alimento ou medicamento, de forma a não interferir com a absorção do alendronato. Permanecer ereto por pelo menos 30 minutos após a administração do fármaco. Usar com cautela em pacientes com comprometimento renal (em depuração de creatinina endógena inferior a 35 mL/minuto). Em idosos e pacientes com comprometimento hepático, não é necessário o ajuste de dose. Corrigir hipocalcemia antes do início da terapia. Assegurar aporte adequado de cálcio e vitamina D para suplantar as necessidades dos pacientes com doença de Paget nos quais pode haver elevação significativa da taxa de substituição óssea observada antes do tratamento. No seguimento, dosar fosfatase alcalina, calcemia, fosfatemia e potassemia. Monitorar dor e ocorrência de fraturas. Não há dados sobre a excreção no leite materno. Categoria de risco gestacional C (FDA).
Reações adversas
A incidência de reações gastrintestinais aumenta significativamente com 40 mg/dia, usados no tratamento da doença de Paget.
De 1% a 10%:
Dores de cabeça, dor, dispepsia, flatulência, regurgitação ácida, esofagite química, úlcera esofágica, disfagia, distensão abdominal, febre e sintomas semelhantes a uma gripe.
< 1%:
Eritema (raro), gastrite, rash.
Interações medicamentosas
Diminuição de efeito: Alimentos (suco de laranja ou café) reduzem substancialmente sua absorção.
Antiácidos: diminuem sua absorção gastrintestinal, pelo que devem ser administrados 30 minutos depois do alendronato.
Aumento de efeito:
Aspirina e salicilatos: aumentam a incidência de efeitos gastrintestinais em pacientes usando doses superiores a 10 mg/dia de alendronato.
Estrógenos conjugados: segurança e eficácia do uso concomitante de estrógenos (na terapia de reposição hormonal) e alendronato em mulheres após a menopausa não foram ainda estabelecidas.
Farmacocinética
A absorção oral é bastante baixa (cerca de 0,7% nas mulheres e 0,6% nos homens), sendo bastante reduzida na presença de cálcio. Há redução da ordem de 60% na biodisponibilidade com a ingestão simultânea de alimentos e bebidas. Quando ingerido 1 hora antes do café da manhã, observa-se biodisponibilidade 40% inferior à obtida caso este intervalo seja de 2 horas. Distribui-se rapidamente para o osso, incorporando-se à matriz óssea. Não é metabolizado. A meia-vida nos ossos excede 10 anos, reflexo da taxa de remodelação óssea. O início do efeito por via intravenosa se dá em 24 horas. A osteoporose é corrigida em 3 semanas de administração oral. A doença de Paget, mediante administração venosa, se corrige em um mês. Cerca de 50% da dose absorvida tem eliminação renal, com eliminação pelas fezes da porção não absorvida. Não há dados sobre a excreção do alendronato no leite materno.
Prescrição / Cuidados de administração
Via oral
Osteoporose pós-menopausa
Adultos:
Profilaxia: 5 mg, uma vez ao dia ou 35 mg, uma vez na semana.
Tratamento: 10 mg, uma vez ao dia ou 70 mg, uma vez na semana. A segurança do tratamento por períodos superiores a quatro anos não foi estabelecida.
Doença de Paget (ossos)
Adultos:
40 mg, uma vez ao dia, por 6 meses.
Ocorre reincidência cerca de 12 meses após a terapia em 9% dos pacientes que responderam ao tratamento. Avaliação 6 meses depois do tratamento pode indicar a necessidade de retratamento com alendronato.
Osteoporose induzida por glicocorticóides
Adultos:
5 mg, uma vez ao dia.
Pacientes em uso de glicocorticóides devem receber quantidades adequadas de cálcio e vitamina D.
Formas Farmacêuticas
Disponíveis no Brasil
Comprimidos: 5 mg, 10 mg, 70 mg
Comprimidos revestidos: 5 mg, 10 mg, 70 mg
Cápsula: 10 mg
Disponíveis no exterior
Comprimidos: 5 mg, 10 mg, 40 mg
Ciproterona + etinilestradiol
Carla Beatrice Crivellaro Gonçalves
Mecanismo de ação
Os efeitos androgênicos do acetato de ciproterona decorrem da inibição competitiva dos receptores androgênicos no citosol, com bloqueio da translocação do complexo andrógeno-receptor para o núcleo. Também possui atividade progestacional, resultante da supressão de secreção e produção de gonadotrofinas hipofisárias. Determina significante redução no nível plasmático de testosterona, hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH), e as concentrações intracelulares de diidrotestosterona livre ou ligada são reduzidas.
A combinação de contraceptivos estrogênicos e progestogênicos inibe a ovulação por feedback negativo em nível hipotalâmico, alterando a secreção normal das gonadotrofinas hormônio folículo estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH) pela hipófise anterior. Adicionalmente ocorrem alterações no trato genital, incluindo alterações do muco cervical, o que desfavorece a penetração dos espermatozóides, mesmo se a ovulação ocorrer. Alterações endometriais produzem ambiente desfavorável à nidação. Pode ocorrer também alteração no transporte tubário do ovo fertilizado.
Indicações
Tratamento de manifestações androgênicas na mulher: acne acentuada, seborréia, acne papulopustulosa, acne nodular, alopecia androgênica, casos leves de hirsutismo. Contracepção hormonal oral, quando é desejado menor efeito androgênico. Tratamento de endometriose. Tratamento de hipersexualidade ou desvios de comportamento sexual em homens. Outros usos: hidradenite supurativa. Terapia de ovário policístico.
Contra-indicações
Hipersensibilidade aos fármacos associados. Outra doença maligna que não câncer de próstata. História de desordens tromboembólicas. Doença hepática aguda. Gravidez, lactação, distúrbios graves da função hepática; icterícia ou prurido importante durante gestação anterior; síndromes de Dubin-Johnson e de Rotor; tumores hepáticos atuais ou anteriores. Diabetes melito grave com alterações vasculares, anemia falciforme, tumores hormônio-dependentes do útero ou da mama ou suspeita dos mesmos. Distúrbios do metabolismo lipídico. Antecedentes de exacerbação de otosclerose durante a gravidez. Antecedentes de herpes gravídico. Sangramento genital anormal de causa indeterminada.
Precauções
Doença hepática crônica; insuficiência renal; pacientes com história de insuficiência cardíaca congestiva, angina ou infarto do miocárdio prévio, acidente vascular cerebral, arritmias, defeitos de condução ou hipertensão; depressão; crianças e adolescentes; diabetes melito; anemia falciforme; pode causar retardo na maturação óssea e no desenvolvimento testicular; pode ocorrer supressão adrenocortical; no início do tratamento pode ocorrer sedação, portanto deve haver cautela ao realizar atividades que requeiram atenção; quando ciproterona é associada a etinilestradiol, devem ser observadas as mesmas precauções que para contraceptivos orais; a administração de ciproterona a mulheres grávidas pode levar à feminilização de fetos masculinos, alguns casos de malformações foram detectados, e o aborto foi induzido, embora haja relato de bebês masculinos sem presença de malformações. Durante a terapia deve haver controle de função hepática e hematológica. Antes de iniciar o tratamento deve ser realizado exame clínico (que inclua, entre outros, medida de pressão arterial, pesquisa de glicosúria e se necessário perfil hepático), além de minucioso exame ginecológico (incluindo mamas e citologia cervical oncológica). A possibilidade de gestação deve ser excluída. Em tratamento prolongado recomenda-se controle médico semestral. Segundo os conhecimentos atuais, não se pode excluir a possibilidade de que a tomada de contraceptivos hormonais esteja associada a aumento de risco de doenças tromboembólicas venosa e arterial. Diminui a produção de leite, por isso não sendo recomendado durante a amamentação. Categoria de risco gestacional X (FDA).
Reações adversas
> 10%:
Aumento de volume das mamas (20%).
De 1% a 10%:
Em tratamento prolongado de acne e hirsutismo em mulheres, o acetato de ciproterona associado a estrógeno tem apresentado as reações adversas abaixo em 10% dos casos:
Flebite (3%), embolia pulmonar (3%), veias varicosas (3,2%), ginecomastia (5%), , dor nos seios e flacidez (10%), edema, desvios mentais, desordens gastrintestinais (pouco freqüentes), náusea, ganho ou perda de peso (13%), hepatite necrotizante, depressão (rara), sonolência, vertigem, cansaço, cefaléia, fraqueza muscular, angioedema, sintomas de virilização, sangramentos intermediários, alterações da libido, cloasma. Em casos isolados, diminuição da tolerância ao uso de lentes de contato.
< 1%:
Galactorréia (0,3%)
Interações medicamentosas
Diminuição de efeitos: álcool, barbitúricos, carbamazepina, fenitoína, rifampicina, penicilinas, tetraciclinas, griseofulvina.
Aumenta efeitos de paracetamol, anticoagulantes orais, benzodiazepínicos, cafeína, corticostreróides, metoprolol, antidepressivos tricíclicos.
Farmacocinética
Etinilestradiol é rapidamente absorvido a partir do trato gastrintestinal. O pico plasmático ocorre cerca de 30 a 120 minutos após a administração oral. A ligação às proteínas plasmáticas varia de 97% a 98%, especialmente à albumina. Sofre extenso metabolismo hepático de primeira passagem, com biodisponibilidade variando entre 40% a 45% da dose. O principal metabólito é 2-hidróxi-etinilestradiol. Também origina numerosos metabólitos hidroxilados e metoxilados, encontrados na forma livre ou como sulfatos e glicuronídeos conjugados. A meia-vida de eliminação varia de 13 a 27 horas, sendo excretado por urina e fezes.
A absorção digestiva de acetato de ciproterona é pequena. O pico plasmático após administração oral de 50 mg é de 285 nanogramas/mL, ocorrendo em 3 a 4 horas. Para dose de 100 mg, o pico plasmático é atingido em 5 a 10 horas, e o nível plasmático é de 100 a 150 nanogramas/mL. O acetato de ciproterona acumula-se no tecido adiposo, daí se liberando por período de 2 semanas após a suspensão da terapia. Apresenta taxa de ligação às proteínas plasmáticas de 96%. O metabolismo é hepático. Seu principal metabólito é o 15 beta – hidroxiciproterona que possui atividade antiandrogênica. A excreção se faz pela urina, cerca de 35%. Não há dados quando à excreção no leite materno. Aproximadamente 90% de uma dose oral foram detectados nas fezes em 8 dias. Resíduos de metabólitos sofrem excreção biliar. O tempo de meia vida de eliminação é de 38 horas
Prescrição / Cuidados de administração
Via oral
Endometriose
27 mg acetato de ciproterona + 35 microgramas de etinilestradiol, administrados diariamente por 6 meses.
Acne
2 mg acetato de ciproterona + 50 microgramas de etinilestradiol, administrados diariamente por 21 dias do ciclo menstrual.
Hirsutismo
100 mg de acetato de ciproterona ao dia, nos dias 5 a 14 do ciclo menstrual + 30 microgramas de etinilestradiol ao dia, nos dias 5 a 25 do ciclo menstrual.
Ou: 2 mg acetato de ciproterona + 50 microgramas de etinilestradiol, administrados diariamente por 21 dias do ciclo menstrual.
Contraceptivo oral
A partir do 1º dia da menstruação, uma drágea diária durante 21 dias. A seguir intercalam-se 7 dias de pausa, durante os quais ocorrerá sangramento semelhante ao menstrual. Após a pausa, inicia-se novo ciclo de tratamento.
Hipersexualidade
Em homens:
50 mg, duas vezes ao dia.
Em mulheres:
25-50 mg de ciproterona, do dia 5 ao dia 15 do ciclo menstrual, com adição de 50 microgramas de etinilestradiol ao dia, do dia 5 ao dia 25 do ciclo menstrual.
Via cutânea
A aplicação tópica de loções a 10% pode ser usada para redução da secreção sebácea.
Formas farmacêuticas
Disponível no Brasil
Acetato de ciproterona + etinilestradiol:
Drágea: 2 mg + 35 microgramas
Disponível no exterior
Acetato de ciproterona + etinilestradiol:
Comprimido: 2 mg de acetato de ciproterona + 35 microgramas de etinilestradiol.
Aspectos farmacêuticos
Acetato de ciproterona apresenta-se como pó cristalino, branco ou quase branco. Praticamente insolúvel em água, muito solúvel em cloreto de metileno, facilmente solúvel em acetona, solúvel em metanol e pouco solúvel em etanol. Conservar em recipientes hermeticamente fechados e protegidos da luz.
Etinilestradiol apresenta-se na forma de pó cristalino, branco ou amarelo esbranquiçado, inodoro. Peso molecular é de 296,4. É praticamente insolúvel em água, livremente solúvel em álcool, clorofórmio, éter, óleos vegetais. Solúvel em soluções de hidróxidos alcalinos. Deve ser armazenado protegido da luz em recipiente hermeticamente fechado e não metálico.
Estradiol
Viviane Fernandes Melado
Sinonímia
17- beta-estradiol, cipionato de estradiol, valerato de estradiol
Mecanismo de ação
O 17 beta-estradiol é o principal e o mais potente estrogênio produzido pelos ovários humanos que constituem a principal fonte desse hormônio para as mulheres no período pré-menopausa. Em mulheres pós-menopausa e homens, a principal fonte de estrogênios é o tecido adiposo. Durante a gravidez, a placenta secreta grandes quantidades de estrogênios.
O hormônio sintético liga-se a receptores de estrogênios em células-alvo de trato reprodutor feminino, mama, hipófise e hipotálamo. O complexo estrogênio- receptor liga-se a seqüências específicas de DNA que aumentam a transcrição de genes adjacentes e a produção de várias proteínas.
O estradiol repõe os níveis de estrogênios deficientes na menopausa, controlando sintomas próprios dessa condição (distúrbios vasomotores, atrofia vaginal), prevenindo perda óssea na pós-menopausa e interferindo no perfil lipídico.
Substitui o estrogênio natural em outras situações de deficiência, sendo responsável pela manutenção dos caracteres sexuais secundários e do fluxo menstrual.
Indicações
Tratamento de hipogonadismo feminino, vaginite atrófica, distrofia atrófica de vulva, controle dos sintomas associados com a menopausa (vasomotores e urogenitais), hisurtismo, hipercolesterolemia familiar e acne. Tratamento paliativo de câncer inoperável de mama e próstata. Prevenção primária de doença cardiovascular e osteoporose em mulheres pós-menopáusicas. Contracepção hormonal (em combinação com progestogênios.
Contra-indicações
Hipersessibilidade ao estradiol; gravidez; porfiria; sangramento genital de causas desconhecidas; tumores dependentes de estrogênios; carcinoma de mama não metastático; distúrbios tromboembólicos associados ao uso de estrogênios.
Precauções
Cautela em pacientes com insuficiência renal ou hepática, asma, epilepsia, enxaqueca, hipertensão, infarto do miocárdio (principalmente em mulheres fumantes com idade acima de 40 anos), tumores, história de tromboembolismo. Alertar sobre os perigos em fumantes, sobretudo com idade acima de 35 anos.
O uso vaginal requer cautela em pacientes com mucosa vaginal atrófica. A terapia com estrogênios tem sido associada a severa hipercalcemia em pacientes com metástases ósseas e a elevação dos níveis de triglicerídeos em pacientes com dislipidemia familiar.
O uso de estrogênios é uma possível causa de fechamento prematuro das epífises em indivíduos jovens. Tem sido relatado aumento do risco de carcinoma endometrial com uso isolado de estrogênios. Antes de ser prescrita a terapia com estrogênios para mulheres na pós-menopausa, deve-se avaliar riscos e benefícios para cada caso. Seu uso durante a gestação se associa a malformações fetais. Categoria de risco gestacional X (FDA).
Reações adversas
> 10%:
Náusea, anorexia, flatulência, aumento do tamanho e da sensibilidade da mama, edema periférico.
De 1% a 10%:
Cefaléia; aumento e diminuição da libido, em mulheres e homens, respectivamente; vômito e diarréia.
< 1%:
Amenorréia, redução da tolerância à glicose, alteração de peso, cloasma, alergia de contato (uso de adesivo cutâneo), depressão, tontura, ansiedade, convulsão, deficiência de folato, intolerância a lentes de contato, vertigem, hipercalcemia, aumento da pressão sangüínea, aumento da susceptibilidade à infecção por Candida sp, aumento de triglicerídeos e LDL, dor no local da injeção, desordens tromboembólicas, infarto do miocárdio, tumor de mama (uso acima de 8 anos), tumor de endométrio (sem progestagênios) , trauma da mucosa vaginal hipotrófica por introdução de medicamento intravaginal.
Interações medicamentosas
Diminuição da concentração sérica: rifampicina, ampicilina, tetraciclinas, sulfas, cefalexina e cefalotina, por interferência na flora intestinal e diminuição da absorção, com diminuição da eficácia estrogênica. Rifampicina e barbitúricos, indutores enzimáticos, aumentam o metabolismo do estradiol.
Estradiol eleva o potencial tóxico de hidrocortisona. Anticoagulantes aumentam o potencial tromboembólico de estradiol. Este diminui a eficácia anticonvulsivante de hidantoína.
Farmacocinética
Rápida absorção através de pele, membranas mucosas e trato gastrintestinal. Liga-se em 80% às proteínas plasmáticas. Atravessa a placenta e é encontrado no leite materno. Metaboliza-se principalmente no fígado. Determinada quantidade é excretada na bile e depois reabsorvida no intestino. Excreta-se, sob forma de metabólitos conjugados, pelos rins. A meia-vida é de 50 a 60 minutos.
Prescrição / Cuidados de administração
Via Oral
Câncer de mama (inoperável e progressivo)
10 mg, 3 vezes ao dia, por no mínimo 3 meses.
Câncer de próstata (dependente de androgênios, inoperável e progressivo)
10 mg, 3 vezes ao dia, por no mínimo 3 meses.
Hipogonadismo
1-2 mg/dia, em regime cíclico de três semanas, com uma semana sem medicação.
Prevenção de osteoporose
0,5 mg/dia, em regime cíclico de três semanas, com uma semana sem medicação.
Via intramuscular
Câncer de próstata
30 mg a cada 1-2 semanas.
Transdérmico
Controle de sintomas vasomotores e urogenitais da menopausa e hipogonadismo
Aplicar adesivo cutâneo de 0,05 mg, duas vezes na semana, em regime contínuo em pacientes sem o útero. Esse uso deve ser associado a uso oral de progestogênio, em regime cíclico, em mulheres com útero.
Prevenção da osteoporose em mulheres pós-menopausa
Aplicar adesivo cutâneo de 0,025-0,05 mg/dia, uma vez na semana.
O sistema transdérmico deve ser aplicado preferencialmente no abdômen ou nas nádegas, de forma rotativa entre as regiões aplicadas. Os adesivos não devem ser aplicados na mama. Corticosteróides tópicos reduzem a irritação da pele quando aplicados sob o adesivo.
Via intravaginal
Vaginite atrófica
Inserir 2-4 g/dia do creme, uma vez, à noite, por duas semanas; na manutenção, 1-2 g, à noite, de 1 a 3 vezes na semana. Ou: 1 comprimido, diariamente, por 2 semanas; na manutenção, inserir 1 comprimido, 2 vezes na semana.
As formas vaginais devem ser aplicadas profundamente.
Formas farmacêuticas
Disponíveis no Brasil:
Comprimidos : 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 25 mg
Comprimidos revestidos: 1 mg, 2 mg, 4 mg
Comprimidos micronizados: 0,5, 1 mg, 2 mg
Comprimido vaginal: 25 microgramas
Adesivo transdérmico: 0,025 mg, 0,05 mg, 0,1 mg, 0,77 mg, 1,25 mg, 1,44 mg, 1,5 mg, 1,54 mg, 1,6 mg, 2,0 mg, 2,16 mg, 2,5 mg, 2,88 mg, 3,09 mg, 3,2 mg, 3,28 mg, 3,55 mg, 4,0 mg, 4,32 mg, 4,33 mg, 5,76 mg, 6,4 mg, 6,56 mg, 8 mg, 8,68 mg
Anel vaginal: 2 mg
Creme vaginal: 0,1 mg/g
Gel: 0,6 mg/g, 1 mg/g
Estradiol hemihidratado:
Comprimido: 1,5 mg
Adesivo transdérmico: 0,77 mg, 1,54 mg, 2 mg, 3,09 mg, 3,9 mg, 5 mg, 7,5 mg, 7,8 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg
Gel: 1 mg/g
Solução nasal: 2,143 mg/ml
Disponíveis no exterior:
Comprimidos: 1 mg, 2 mg
Comprimidos micronizados: 0,5 mg, 1mg, 1,5 mg, 2 mg.
Adesivos transdérmicos: 25 microgramas/24 h, 37,5 microgramas/24 h, 40 microgramas/24 h, 50 microgramas/24 h, 75 microgramas/24 h, 80 microgramas/24 h, 100 microgramas/24 h
Implante: 25 mg, 50 mg, 100 mg
Anel vaginal: 2 mg
Creme vaginal: 0,1 mg/g
Gel: 0,6 mg/g, 1 mg/g
Valerato de estradiol:
Comprimidos: 1 mg, 2 mg
Injetáveis: 10 mg/mL, 20 mg/mL, 40 mg/ml
Cipionato de estradiol:
Injeção: 5 mg/ml
Aspectos farmacêuticos
Apresenta-se como pó cristalino ou pequenos cristais brancos, com ligeiro odor. Praticamente insolúvel em água, solúvel em álcool, clorofórmio, éter, acetona e óleos vegetais. Armazenado em recipientes hermeticamente fechados e protegidos da luz.
Estrógenos eqüinos conjugados
Christiane dos Santos Teixeira
Mecanismo de ação
Estrogênios são hormônios femininos produzidos pelos ovários, e sua falta, decorrente de menopausa, ooforectomia ou outras disfunções, provoca uma série de transformações no organismo feminino. Os estrógenos conjugados contêm sais sódicos dos ésteres sulfatados hidrossolúveis de estrona, equilina e 17-alfa-diidroequilina e quantidades pequenas de 17-alfa-estradiol, equilenina e 17-alfa-diidroequilenina, obtidos exclusivamente da urina de éguas prenhes. Os estrógenos aumentam a síntese celular de cromatina (DNA), RNA e diversas proteínas nos tecidos sensíveis. Diminuem a secreção do hormônio liberador de gonadotrofinas no hipotálamo e de FSH e de LH na hipófise. As proteínas receptoras específicas dos tecidos (receptores estrogênicos) formam complexos com os estrógenos nos tecidos sensíveis aos mesmos.
Indicações
Deficiência estrogênica, vaginite atrófica (uso vaginal), hipogonadismo feminino, insuficiência ovárica primária, controle de sintomas vasomotores da menopausa (uso oral), hemorragia uterina induzida por desequilíbrio hormonal. Tratamento paliativo de carcinoma da mama metastático em mulheres pós-menopáusicas e carcinoma de próstata avançado.
Contra-indicações
Câncer de mama, câncer de endométrio, neoplasia estrogênio-dependente, gravidez, sangramento genital anormal de causa indeterminada, presença de tromboflebite ou distúrbios tromboembólicos, hipersensibilidade ao fármaco ou aos componentes da fórmula.
Precauções
Estrógenos conjugados por via oral devem ser administrados com ou imediatamente após as refeições para reduzir as náuseas. Interromper o tratamento imediatamente se houver suspeita de gravidez, pois existem antecedentes de malformações congênitas. O risco de câncer de endométrio em mulheres pré-menopáusicas aumenta com o uso prolongado e a não associação com progestógenos. Excretados no leite materno, tendem a inibir a lactação e a diminuir a qualidade do leite (recomenda-se não administrar a nutrizes). Devido aos efeitos sobre o fechamento epifisário, os estrógenos devem ser utilizados com precaução em crianças que ainda não completaram o crescimento dos ossos. Podem predispor a hemorragias gengivais. Precaução em mulheres com histórico familiar de câncer de mama ou que possuam nódulos mamários, doença fibroblástica ou mamografias anormais. O estrógeno deve ser descontinuado, se possível, pelo menos quatro semanas antes de cirurgias associadas a aumento de risco de tromboembolismo ou durante períodos de imobilização prolongados. Os estrógenos podem provocar retenção líquida. Cautela em pacientes com asma, epilepsia, enxaqueca, insuficiência cardíaca ou renal. A administração de estrógenos em pacientes com insuficiência hepática deve ser cuidadosa, pois o metabolismo do fármaco pode ser prejudicado. Os estrógenos devem ser utilizados com precaução em portadores de doenças ósseas metabólicas associadas com hipercalcemia ou em pacientes com insuficiência renal, pois influenciam o metabolismo de cálcio e fósforo. A terapia estrogênica associa-se a elevação de triglicerídeos, com risco de pancreatite ou outras complicações em pacientes com histórico familiar de hiperlipoproteinemia. O estrógeno conjugado não é anticoncepcional. Mulheres em idade fértil que não tenham a intenção de engravidar devem ser advertidas para utilizar métodos contraceptivos não-hormonais durante o uso de estrógenos. Produz malformações fetais. Categoria de risco gestacional X (FDA).
Reações adversas
Há aumento de 2 a 3 vezes no risco de surgimento de doença vesicular em mulheres que receberam estrógenos após a menopausa. Em homens, a dose elevada de estrógenos tem sido associada com risco aumentado de aparição de infarto do miocárdio, embolia pulmonar e tromboflebite. Pode ocorrer hipercalcemia severa em pacientes com câncer de mama ou metástases ósseas tratadas com estrógenos.
> 10%:
Edema periférico, dor mamária, hipercalcemia, hipertrofia mamária, náusea, anorexia, gases.
De 1% a 10%:
Cefaléia, aumento da libido, vômito, diarréia, dor no local da injeção.
< 1%:
Alterações na frequência e fluxo da menstruação, amenorréia, ansiedade, tumor mamário, cloasma, icterícia colestática, diminuição da tolerância à glicose, depressão, vertigem, edema, aflição gastrintestinal, hipertensão, aumento da pressão sanguínea, aumento da suscetibilidade à infecções por Candida, aumento dos triglicerídeos e LDL, intolerância a lentes de contato, melasma, infarto do miocárdio, erupção cutânea, derrame cerebral, doença tromboembólica.
Interações medicamentosas
O uso concomitante com rifampicina diminui a atividade dos estrógenos, por aumento da metabolização, decorrente da indução de enzimas microssomais hepáticas. Interfere na eficácia de alguns anti-hipertensivos, anticoagulantes orais, anticonvulsivantes, hipoglicemiantes, teofilina, fenotiazinas, corticosteróides, antagonistas beta-adrenérgicos, antidepressivos tricíclicos, cafeína e ciclosporina. Ocorre também interferência no metabolismo oxidativo de diazepam e clordiazepóxido, provocando seu acúmulo plasmático.
Farmacocinética
Os estrógenos conjugados são hidrossolúveis e bem absorvidos pelo trato gastrintestinal. O metabolismo e a inativação ocorrem principalmente no fígado. Alguns estrógenos são excretados através da bile, mas são reabsorvidos pelo intestino, retornando ao fígado através do sistema porta. A eliminação é feita pelos rins, sendo mínima a reabsorção tubular, pois os estrógenos conjugados hidrossolúveis apresentam reação fortemente ácida e encontram-se ionizados nos líquidos corporais. Por via vaginal, há adequada absorção.
Prescrição / Cuidados de administração
Via oral
Carcinoma prostático
1,25-3,5 mg, 3 vezes ao dia.
Carcinoma de mama
10 mg, 3 vezes ao dia, por 3 meses.
Pós-menopausa
0,625 mg ao dia, diária ou ciclicamente.
Hipogonadismo
0,625 mg ao dia, ciclicamente, associados a progestógenos.
Vias intravenosa/intramuscular
20 mg em dose única. Se necessário, repetir a administração após 6 a 12 horas.
A injeção intravenosa deve ser feita lentamente para evitar a ocorrência de rubores.
Via vaginal
0,625 mg/dia, ciclicamente.
Formas farmacêuticas
Disponível no Brasil:
Drágea: 0,625 mg
Disponíveis no exterior:
Comprimidos: 0,3 mg, 0,625 mg, 0,9 mg, 1,25 mg, 2,5 mg
Pó para injetável: 25 mg
Creme vaginal: 0,625 mg/g
Aspectos farmacêuticos
Estrógenos conjugados são compatíveis com solução fisiológica e glicose. O contrário ocorre com hidrolisado protéico, ácido ascórbico ou soluções de pH ácido. Antes da reconstituição, conservar o medicamento em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Na reconstituição, remover o ar do frasco para facilitar a introdução do diluente estéril. A seguir, injetar o diluente estéril vagarosamente contra a parede do frasco e agitar suavemente. Após dissolução, a solução deve ser utilizada dentro de uma hora. A solução conservada sob refrigeração (temperatura entre 2 a 8ºC) permanece estável por 60 dias ou até ocorrer escurecimento ou precipitação.
Comprimidos e cremes vaginais devem ser mantidos à temperatura ambiente (15 a 30ºC).
Etinilestradiol + levonorgestrel
Tatiana Chama Borges Luz
Mecanismo de ação
A combinação de contraceptivos estrogênicos e progestogênicos inibe a ovulação por feedback negativo em nível hipotalâmico, alterando a secreção normal das gonadotrofinas hormônio folículo estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH) pela hipófise anterior. Adicionalmente ocorrem alterações no trato genital, incluindo alterações do muco cervical, o que desfavorece a penetração dos espermatozóides, mesmo se a ovulação ocorrer. Alterações endometriais produzem ambiente desfavorável à nidação. Pode ocorrer também alteração no transporte tubário do ovo fertilizado.
Indicações
Contracepção. Tratamento de hipermenorréia, endometriose, hipogonadismo feminino.
Contra-indicações
Hipersensibilidade a qualquer componente, gravidez suspeita ou confirmada, carcinoma de mama, tumor estrogênio-dependente, tromboflebite, sangramento vaginal não diagnosticado.
Precauções
O uso de cigarro aumenta o risco de efeitos cardiovasculares graves dos contraceptivos orais. O risco de infarto do miocárdio é aumentado com o uso de contraceptivos orais, persistindo mesmo após sua descontinuação em pacientes que utilizam estes medicamentos por longa data. O risco de doenças cerebrovasculares em usuárias de contraceptivos orais aumenta com a idade, sendo substancialmente maior em mulheres acima de 35 anos. O uso de contraceptivos orais na menopausa pode mascarar os sintomas do climatério. Numerosos estudos epidemiológicos têm demonstrado o aumento da incidência de câncer de mama, endométrio, ovário e cervical uterino em mulheres que utilizam contraceptivos orais, além de terem sido associados ao aparecimento de adenomas hepáticos malignos e benignos, embora raramente. Contraceptivos orais podem causar retenção de fluidos e devem ser prescritos com cautela em disfunções cardíacas, hepáticas ou renais. Cautela em enxaqueca, asma e convulsão. Não usar antes da menarca. A associação de etinilestradiol e levonorgestrel não é recomendada durante os quatro primeiros meses de gravidez e na amamentação, pois há teratogenia e diminuição da quantidade e qualidade do leite. Categoria de risco gestacional X (FDA).
Reações adversas
>10%:
Edema periférico, aumento e sensibilidade das mamas, náusea, anorexia, sensação de plenitude gástrica.
De 1% a 10%:
Vômitos, diarréia, dor de cabeça, aumento da libido.
< 1%:
Alteração na freqüência e no fluxo menstrual, sangramento de escape, hipo ou amenorréia, ansiedade, tumor de mama, cloasma, icterícia colestática, diminuição da tolerância à glicose, depressão, edema, vertigem, hipertensão arterial, maior propensão à candidíase vaginal, aumento de triglicerídeos e LDL colesterol, intolerância a lentes de contato, melasma, infarto do miocárdio, rash cutâneo, acidente vascular cerebral, tromboembolismo, acne, hirsutismo (levonorgestrel tem o maior potencial androgênico dentre os progestógenos associados em contraceptivos orais combinados).
Interações medicamentosas
Diminuição do efeito do contraceptivo oral por uso de barbitúricos, carbamazepina, fenitoína, rifampicina, penicilinas, tetraciclinas, griseofulvina.
Aumento da toxicidade de acetaminofeno, anticoagulantes orais, benzodiazepínicos, cafeína, corticostreróides, metoprolol, antidepressivos tricíclicos.
Farmacocinética
Etinilestradiol é rapidamente absorvido a partir do trato gastrintestinal. O pico plasmático ocorre cerca de 30 a 120 minutos após a administração oral. Sofre extenso metabolismo hepático de primeira passagem, com biodisponibilidade variando entre 40% a 45% da dose. A ligação às proteínas plasmáticas varia de 97% a 98%, especialmente à albumina. O principal metabólito é 2-hidróxi-etinilestradiol. Também origina numerosos metabólitos hidroxilados e metoxilados, encontrados na forma livre ou como sulfatos e glicuronídeos conjugados. A meia-vida de eliminação varia de 13 a 27 horas, sendo excretado por urina e fezes.
Levonorgestrel é rápida e quase completamento absorvido após administração oral, sofrendo pequeno metabolismo de primeira passagem. É altamente ligado às proteínas plasmáticas, sendo aproximadamente 93% to 95% à albumina. A meia-vida plasmática terminal varia de 10 a 24 horas, sendo excretado na urina e em pequena extensão pelas fezes.
Em relação à excreção no leite materno, ambos os fármacos não a apresentam em quantidade significativa.
Prescrição / Cuidados de administração
Via oral
Contracepção
1 comprimido (0,03 mg ou 0,02 mg de etinilestradiol e 0,15 mg de levonorgestrel), uma vez ao dia, iniciando no 5o dia do ciclo menstrual. Ao final de cartelas que contêm 20 ou 21 comprimidos, deve-se aguardar um intervalo de 7 dias, após o qual deve-se iniciar nova cartela. Para as apresentações que contêm 28 comprimidos não é necessária a interrupção do tratamento (usualmente estas cartelas possuem comprimidos extras que são placebos ou contêm ferro). Caso não ocorra menstruação no período esperado, uma possível gravidez deve ser excluída antes de se iniciar uma nova cartela.
Caso haja esquecimento de uma dose (1 comprimido), deve-se tomá-la tão logo seja lembrado ou pode-se tomar 2 comprimidos no dia seguinte.
Caso haja esquecimento de duas doses (2 comprimidos), deve-se tomar 2 comprimidos assim que seja lembrado ou pode-se tomar 2 comprimidos no dia seguinte.
Caso haja esquecimento de três doses (3 comprimidos), nova cartela deve ser adquirida, iniciando-se no primeiro dia do próximo ciclo. Outro método contraceptivo deve ser utilizado concomitantemente.
Formas farmacêuticas
Disponível no Brasil:
Etinilestradiol + levonorgestrel:
Comprimidos: 0,03 mg + 0,15 mg, 0,05 mg + 0,25 mg
Comprimidos revestidos: 0,02 mg + 0,1 mg, 0,03 mg + 0,15 mg, 0,05 mg + 0,25 mg
Drágeas: 0,03 mg + 0,15 mg, 0,05 mg + 0,25 mg
Disponíveis no exterior:
Etinilestradiol + levonorgestrel:
Comprimidos: 0,02 mg + 0,1 mg, 0,03 mg + 0,05 mg, 0,03 mg + 0,125 mg, 0,03 mg + 0,15 mg, 0,03 mg + 0,25 mg, 0,04 mg + 0,075 mg, 0,05 mg + 0,25 mg
Aspectos farmacêuticos
Etinilestradiol apresenta-se na forma pó cristalino, branco ou amarelo esbranquiçado, inodoro. Peso molecular é de 296,4. É praticamente insolúvel em água, livremente solúvel em álcool, clorofórmio, éter, óleos vegetais. Solúvel em soluções de hidróxidos alcalinos. Deve ser armazenado protegido da luz em recipiente hermeticamente fechado e não metálico.
Levonorgestrel apresenta-se na forma pó cristalino, inodoro, branco ou quase branco. É praticamente insolúvel em água, levemente solúvel em álcool, pouco solúvel em diclorometano. Deve ser armazenado protegido da luz.
Indometacina
Neudo Magnano Heleodoro
Mecanismo de ação
É antiinflamatório não esteroidal derivado do ácido indolacético, com propriedades antiinflamatória, analgésica e antipirética. Age por inibição da síntese de prostaglandinas, mediante a inativação das cicloxigenases. Como prostaglandinas são mediadores importantes da contração uterina, a inibição de sua síntese, induzida por indometacina, concorre para o efeito relaxante uterino desse agente. In utero, o lúmen do ducto arterioso é influenciado por substâncias vasoativas, especialmente prostaglandinas. Assim, a inibição da síntese de prostaglandina E por indometacina resulta na constrição do ducto. Essa ação é aproveitada clinicamente para acelerar a resolução da patência do ducto arterioso em recém-nascidos prematuros, sobretudo nos que têm a síndrome da membrana hialina.
Indicações
Doenças reumáticas, como artrite rematóide, espondilite anquilosante, artrite gotosa aguda. Retardo no trabalho de parto pré-termo. Manejo da patência do ducto arterioso em recém-nascidos prematuros.
Contra-indicações
Hipersensibilidade ao fármaco ou aos componentes da formulação. Intolerância a ácido acetilsalicílico ou a outros agentes antiinflamatórios não esteróides. Sangramento ativo gastrintestinal e intracraniano. Alterações na coagulação. Suspeita ou diagnóstico de enterocolite necrosante. Alteração significativa da função renal. Algumas malformações congênitas (atresia pulmonar, síndrome do coração esquerdo hipoplásico, interrupção do arco aórtico, coartação da aorta).
Precauções
Em pacientes com epilepsia, depressão, doença de Parkinson e outras desordens psiquiátricas; pacientes com história de úlcera ou úlcera ativa, sangramento ou perfuração; pacientes com disfunção renal ou hepática; pacientes com hipertensão ou alterações cardíacas agravadas por retenção de fluidos e edema, pacientes com infecção pré-existente; pacientes com alterações na coagulação; pacientes com colite ulcerativa ou doença de Crohn. Idosos são muito suscetíveis aos efeitos adversos gastrintestinais de indometacina, podendo desenvolver complicações assintomáticas (60%). É necessária avaliação oftálmica em pacientes com visão turva ou outras alterações de visão. Evitar atividades motoras que requerem atenção, como dirigir. Na presença de anúria ou oligúria, a administração deve ser suspensa até a normalização da função renal. Em pacientes com cefaléia persistente, mesmo com a redução de dose, a administração deve ser suspensa. Suspender 4-6 meias-vidas antes de procedimentos cruentos (cirúrgicos e odontológicos). Nos neonatos, a função renal e os eletrólitos devem ser monitorados. Embora haja pequena excreção no leite materno, a indometacina está liberada para uso durante a lactação pela Academia americana de Pediatria. Fator de risco para a gestação B/D (FDA).
Reações adversas
> 10%:
Distúrbios gastrintestinais (náuseas, dispepsia, diarréia, dor abdominal e constipação, anorexia, ulceração, sangramento e perfuração gástrica). Tonturas. Erupção cutânea.
De 1% a 10%:
Cefaléia, nervosismo. Prurido. Retenção de fluidos. Zumbidos.
< 1%:
Vômitos, estenose intestinal, icterícia. Depressão, torpor, confusão, insônia, síncope, confusão mental, coma, neuropatia periférica, convulsões. Visão dupla e outros efeitos oculares. Edema e ganho de peso. Hipertensão, hipotensão, dor no peito, taquicardia, palpitações, arritmias. Hematúria, proteinúria, nefrite intersticial, síndrome nefrótica, insuficiência renal. Leucopenia, púrpura, trombocitopenia, anemia aplástica, anemia hemolítica, agranulocitose. Hiperglicemia, hipoglicemia (via intravenosa), glicosúria, hipercalemia. Por via retal, na forma de supositório, causa sangramento e irritação retal.
Interações medicamentosas
Aumento de efeito: anticoagulantes orais, ácido acetilsalicílico e outros antiplaquetários (com risco de sangramento); probenecida.
Diminuição de efeito: cimetidina (diminui absorção); outros AINEs (competição por proteínas plasmáticas).
Indometacina aumenta a concentração plasmática de: amicacina, gentamicina, tobramicina, ciclosporina, digoxina, sais de lítio, metotrexato, penicilamina, tiludronato, diuréticos retentores de potássio, podendo resultar na toxicidade destes fármacos.
Indometacina pode diminuir os efeitos anti-hipertensivos de: hidralazina, diuréticos (de alça, tiazídicos), inibidores da ECA, antagonistas dos receptores de angiotensina II, betaloqueadores.
Antiácidos e antissecretores digestivos exercem efeito corretivo sobre a gastropatia analgésica.
Farmacocinética
Em adultos é prontamente absorvida pelo trato gastrintestinal, ocorrendo pico plasmático após 2 horas. O início de efeito aparece em 30 minutos e a duração é de 4-6 horas. Em neonatos, a absorção oral é pequena e incompleta. A biodisponibilidade de supositórios em adultos é comparável ou ligeiramente menor que a da forma de utilização oral. A ligação protéica é de aproximadamente 99%. Distribui-se para líquido sinovial, SNC, placenta e leite materno. A metabolização se dá no fígado, ocorrendo conjugação com vários glicuronídeos e também n-deacilação. No adulto, a meia-vida de eliminação varia de 2,6 a 11,2 horas. Em neonatos, de 15 a 30 horas. Tanto a indometacina como seus metabólitos sofrem circulação êntero-hepática. A excreção é feita pela urina (60%), com meia-vida de 4,5 horas, aparecendo ainda pequenas quantidades nas fezes.
Prescrição / Cuidados de administração
Via oral
Doenças reumáticas
25-50 mg, duas ou três vezes ao dia. A dose pode ser aumentada de 25 a 50 mg, a intervalos semanais, até o controle dos sintomas ou até atingir a dose máxima diária (150 a 200 mg/dia). Devem ser administradas com alimentos, imediatamente após as refeições.
Trabalho de parto pré-termo
Dose inicial: 50-100 mg, por via retal. Seguida de 25 mg. por via oral, a cada 4-6 horas, por 24-48 horas.
Via Intravenosa
Para fechamento do ducto arterioso
Lactentes (mais de 7 dias de vida)
Dose inicial: 0,2mg/kg. Seguida de duas doses adicionais de 0,25 mg/kg.
Recém-nascidos prematuros (entre 2 e 7 dias de vida)
Dose inicial: 0,2 mg/kg. Seguida de duas doses adicionais de 0,1 mg/kg, a intervalos de 12 ou 24 horas. Se o ducto arterioso fechar ou reduzir de tamanho em 48 horas após a última dose, não são necessárias novas administrações. Um segundo ciclo de três doses pode ser tentado. Se nainda não houver resposta, o procedimento cirúrgico pode ser necessário.
Evitar extravasamento. Cada dose deve ser administrada por infusão que dure de 20 a 30 minutos. A diluição pode ser feita com água estéril para injeção ou solução fisiológica.
Formas farmacêuticas:
Disponíveis no Brasil:
Comprimidos: 25 mg, 50 mg
Cápsulas: 25 mg, 50mg
Supositório: 100 mg
Suspensão oftálmica: 10 mg/ml
Disponíveis no exterior:
Cápsulas: 25 mg, 50 mg
Cápsula de liberação modificada: 75 mg
Supositórios: 50 mg, 100 mg
Suspensão oral: 5 mg/ml
Pó para injeção: 1mg
Aspectos farmacêuticos
A solução injetável do sal sódico de indometacina é reconstituída com 1 a 2 mL de água para injeção ou solução fisiológica isenta de preservativos. A concentração da solução é de cerca de 0,5-1 mg/mL. Como a solução não possui preservativos, qualquer porção não administrada deve ser desprezada. Preparações contendo glicose não devem ser utilizadas para reconstituição. A solução de indometacina a 1mg/mL em soro fisiológico 0,9% é compatível com furosemida, insulina, nitroprussiato de sódio, cloreto de potássio e bicarbonato de sódio, quando conservada a 28ºC, sob luz fluorescente. Em pH abaixo de 6,0 ocorre precipitação da indometacina e incompatibilidade com diversos fármacos. Incompatibilidade visual tem sido descrita entre indometacina sódica injetável e cloridrato de tolazolina, glicose injetável a 7,5 e 10%, gliconato de cálcio, dobutamina, dopamina, cimetidina, levofloxacina, solução de aminoácidos, sulfato de gentamicina e sulfato de tobramicina. Em todos os casos descritos, ocorre a formação de uma nuvem ou um precipitado branco ou amarelado. Quando reconstituída na concentração de 500 mg/mL, a solução é estável por 14 dias, estocada à temperatura de 2 a 6oC e protegida da luz. Supositórios não requerem refrigeração.
Levonorgestrel
Ana Paula Barroso Hofer
Mecanismo de ação
É um progestógeno derivado da nortestosterona que inibe a ovulação em cerca de 50 a 60%, por mecanismo de retroalimentação negativa no hipotálamo, levando à redução da secreção de FSH (hormônio folículo estimulante) e LH (hormônio luteinizante). Tais hormônios são produzidos na hipófise anterior e estimulam o desenvolvimento folicular na mulher. Fase lútea insuficiente foi observada com a administração da droga, provavelmente decorrente de pouca estimulação gonadotrofínica no ovário ou de efeito direto na síntese de progesterona pelo corpo lúteo. Como mecanismos secundários que contribuem para a eficácia contraceptiva citam-se alterações do muco cervical, dificultando a penetração dos espermatozóides, e mudanças no endométrio, reduzindo a probabilidade de implantação.
Indicações
Prevenção da gravidez em mulheres em que a administração de estrógenos é contra-indicada ou durante a lactação. Contracepção emergencial (pós-coital). Contracepção de longo prazo reversível.
Contra-indicações
Hipersensibilidade aos progestógenos, sangramento genital anormal, doença hepática ativa, tromboflebite ativa, desordens tromboembólicas, suspeita de gravidez, gravidez e suspeita ou confirmação de carcinoma de mama.
Precauções
As pacientes devem submeter-se a exame físico antes do implante do levonorgestrel e posteriormente a cada 6 a 12 meses. A administração contínua pode alterar o padrão menstrual da paciente e resultar em sangramento imprevisto durante o tempo de tratamento. Mulheres que apresentam dor abdominal baixa devem ser examinadas, devido ao risco de gravidez ectópica, tendo em vista o relato de tal gravidez com o uso do implante da droga. Atribui-se ao uso de anticoncepcionais orais o aumento de quatro condições específicas: hipertensão arterial sistêmica, cardiopatia isquêmica, acidente vascular cerebral e aumento da coagulação sanguínea, causando tromboembolias venosas e arteriais. O hábito de fumar aumenta o risco de graves efeitos cardiovasculares adversos, sobretudo para as grandes fumantes (15 ou mais cigarros por dia) e mulheres acima de 35 anos. Deve-se acompanhar com cautela as pacientes em tratamento quanto a hiperlipidemias, pois levonorgestrel pode elevar o nível de LDL. Pode haver retenção de fluidos. Pacientes que utilizam lentes de contato e desenvolvem alterações na visão devem ser avaliadas por oftalmologista. Deve-se levar em consideração a relação risco/benefício nas seguintes situações: distúrbios emocionais, asma, enxaqueca, diabetes, disfunção renal, disfunção hepática, distúrbios tromboembólicos, epilepsia e insuficiência cardíaca. Embora secretado no leite, não há referências de prejuízo ao lactente. Determina malformações fetais. Categoria de risco para a gestação: X (FDA).
Reações adversas
> 10%:
Fluxo menstrual prolongado (14%). Sangramento de escape (12%). Mastodínia (11%). Fadiga (17%), cefaléia (17%), tontura (11%). Náusea (23%). Dor abdominal (18%).
De 1% a 10%:
Agitação, dermatite, acne, amenorréia, ciclos menstruais irregulares, hipomenorréia, vômito, diarréia, alteração no apetite, ganho de peso, vaginite, leucorréia, dor ou coceira no local implantado, mialgia e secreção mamária.
< 1%:
Infecção no local implantado, manchas roxas, flebite e hirsutismo.
Interações medicamentosas
Fenitoína, rifampicina e carbamazepina aumentam o metabolismo hepático do levonorgestrel, reduzindo os níveis plasmáticos do contraceptivo. O fenobarbital pode estimular a hidroxilação do esteróide e acelerar o seu metabolismo.
Farmacocinética
Rápida e quase completa absorção oral. Pico plasmático ocorre entre 1 e 2 horas após o uso oral e em 24 horas no caso de implante subcutâneo. Biodisponibilidade de 100%. Liga-se, amplamente, às proteínas plasmáticas, tanto às globulinas de ligação dos hormônios sexuais quanto à albumina. O seu volume de distribuição é de 260 l/kg. Sofre biotransformação hepática, principalmente por redução seguida de conjugação. É eliminado pela urina como metabólitos inativos, sulfatos e glucoronatos. A meia-vida de eliminação é de 24 horas. Os implantes subcutâneos e o sistema intra-uterino têm duração de efeito por 5 anos.
Prescrição / Cuidados de administração
Via oral
Contracepção
0,030 mg/dia (1 drágea), sempre na mesma hora, começando no primeiro dia do ciclo menstrual, durante o tempo que se deseja evitar a gravidez. A paciente deve usar método adicional de anticoncepção até tomar as primeiras 14 doses.
Contracepção emergencial
0,75 mg (1 comprimido), administrado o mais cedo possível no prazo de 72 horas após a relação desprotegida; a segunda dose (0,75 mg) é tomada 12 horas após a primeira.
Via subcutânea (implante)
Contracepção de longo prazo
216 mg em 6 cápsulas que devem ser implantadas no primeiro dia do ciclo menstrual na parte superior do braço, utilizando anestesia local e em condições assépticas. Inicialmente, 85 microgramas por dia são liberados, reduzindo para 50 microgramas por dia durante 9 meses. Após este período, a taxa de liberação diminui gradualmente, para 25 a 30 microgramas por dia, assim se mantendo pelo período restante. As cápsulas devem ser removidas, assepticamente no fim do quinto ano.
Via uterina (Sistema intra-uterino)
Inserido na cavidade uterina, à profundidade de 8-9 cm, sem forçar, no sétimo dia após o início menstrual. Libera 20 microgramas/dia, durante 5 anos. Pode ser retirado em qualquer período do ciclo menstrual.
Formas farmacêuticas
Disponíveis no Brasil:
Comprimido: 0,75 mg
Comprimido revestido: 0,75 mg
Drágea: 0,03 mg
Sistema intra-uterino: 52 mg
Disponíveis no exterior:
Comprimido: 0,03 mg, 0,75 mg
Cápsula para implante subcutâneo: 36 mg
Aspectos farmacêuticos
Apresenta-se como pó cristalino branco e inodoro. Seu peso molecular é de 312,45. É praticamente insolúvel em água, levemente solúvel em álcool e solúvel em clorofórmio. Deve ser armazenado em recipientes herméticos, protegidos da luz e mantidos à temperatura ambiente, preferencialmente entre 15 a 30 0C.
Medroxiprogesterona
Claudia Garcia Serpa Oosrio-de-Castro
Sinonímia
Metilacetoxiprogesterona, Acetoximetilprogesterona; Metipregnona, acetato de medroxiprogesterona
Mecanismo de ação
Este progestógeno sintético difunde-se livremente até o núcleo das células alvo, onde se liga aos receptores de progesterona, localizados no trato reprodutor feminino. Tem ação anti-estrogênica, diminuindo o número de receptores estrogênicos nos tecidos alvo. No útero, transforma endométrio proliferativo em endométrio secretor. Inibe a secreção hipofisária de gonadotrofinas, bloqueando o aparecimento do hormônio luteinizante, prevenindo a maturação folicular e a ovulação, contribuindo para o espessamento do muco cervical, criando endométrio atrófico com luteólise prematura e estimulando o crescimento do tecido mamário.
Indicações
Amenorréia, dismenorréia, sangramento uterino, endometriose, infertilidade e reposição hormonal no climatério, em associação com estrógenos para evitar a incidência de câncer endometrial. Tratamento paliativo de carcinoma metastático de próstata e rim, no tratamento de câncer de mama hormônio dependente em estágio avançado e quando se deseja contracepção prolongada e eficaz. É especialmente indicada como contraceptivo em mulheres com anemia falciforme e epilepsia, pois reduz a freqüência de convulsões. Usos sob investigação: tratamento de epilepsia e síndrome congênita de hipoventilação em crianças.
Contra-indicações
Tromboflebites, distúrbios tromboembólicos e apoplexia cerebral; doença hepática, câncer de mama ou genital, sangramento vaginal não-diagnosticado, porfiria, abortamento retido e gestação. Hipersensibilidade ao fármaco.
Precauções
Usar com cautela em pacientes com depressão, epilepsia, asma, enxaqueca, disfunção renal ou cardiovascular, diabetes melito e qualquer condição clínica que possa piorar com retenção de fluido. Pode aumentar colesterol e LDL séricos e diminuir HDL e triglicerídeos. Aumenta risco para desenvolvimento de câncer de mama e ovário. Protege contra câncer de endométrio induzido por terapia estrogênica. Vários estudos têm mostrado que seu uso na lactação parece ser relativamente seguro, tendo efeito de incremento sobre duração da lactação e produção de leite. Mães desnutridas, no entanto, exibem efeitos metabólicos mais pronunciados. Há relatos de associação entre exposição intra-uterina a hormônios sexuais femininos e hipospádias em fetos do sexo masculino, além de virilização da genitália externa de fetos do sexo feminino. Categoria de risco gestacional X (FDA).
Reações adversas
Os efeitos adversos mais importantes ocorrem nos tratamentos que envolvem doses mais altas. Relatos de efeitos adversos resultantes da terapia oral em doses baixas geralmente não apresentam consistência necessária.
Há relatos de dores nos membros inferiores, enxaqueca, perda de visão ou diplopia, falta de ar, tonturas, câimbras, ansiedade, distúrbios de sono e diminuição do apetite sexual e osteopenia. Acne, urticária, retenção de fluidos, distúrbios gastrintestinais, alterações de libido, irregularidades menstruais, hirsutismo, alopécia e reações anafiláticas. Também ocorrem nervosismo, sonolência e mais raramente cefaléia, náusea, vômitos e disúria.
>10%:
Edema, modificações do fluxo menstrual (pequenas perdas de sangue), corrimentos, aumento ou diminuição da quantidade de fluxo, amenorréia, anorexia, dor no local da injeção, fraqueza muscular.
De 1% a 10%:
Embolia pulmonar, trombose, depressão, febre, insônia, melasma ou cloasma, rash com ou sem prurido, modificações na cérvice uterina (erosão e secreção), aumento da sensibilidade mamária, ganho ou perda de peso, icterícia colestática, tromboflebite.
Após injeções repetidas, pode ocorrer amenorréia e infertilidade persistente, por 18 meses ou mais. O tempo de amenorréia não tem relação com a duração do tratamento e não é condição permanente. A fertilidade se regulariza mais rapidamente em mulheres de menor peso corporal.
Em casos de tratamento com progestógenos, podem ocorrer mudança de comportamento e fácies cushingóide, efeitos típicos dos corticóides em doses mais altas.
Interações medicamentosas
As interações medicamentosas são infreqüentes. Fármacos indutores enzimáticos reduzem a biodisponibilidade e portanto a eficácia da medroxiprogesterona: aminoglutetimida pode determinar redução na biodisponibilidade de medroxiprogesterona, assim como rifampicina.
Farmacocinética
É bem absorvida no trato gastrintestinal, mas nem tão bem por via Intramuscular. A biodisponibilidade intramuscular varia de 0,6 a 10%. Preparações de origens diferentes apresentam grandes diferenças de biodisponiblidade. As formas injetáveis mais diluídas apresentam absorção mais rápida. A injeção de depósito tem duração de ação de 3 meses, em média. A supressão das atividades folicular e lútea aumenta com a dose do fármaco. Após dose única intramuscular de 150 mg a concentração plasmática aumenta por três semanas até pico de 1 a 7 ng/mL, decaindo exponencialmente até tornar-se indetectável 120 a 200 dias após a administração. Há grande variação individual na população. A absorção retal é praticamente nula. Encontra-se muito ligada à albumina plasmática (90%). É metabolizada no fígado – citocromo P450 3A4 - e excretada nas fezes e na urina, principalmente como metabólito conjugado ao ácido glicurônico. A eliminação é bifásica. A fase alfa tem 52 minutos e a beta 230 minutos. A vida média é de 24 a 30 horas após administração oral; após injeção intramuscular a vida média pode ser de até 50 dias. É distribuída no leite materno. É necessário ajuste de dose em caso de cirrose hepática.
Prescrição / Cuidados de administração
Via oral
Menorragia e amenorréia secundária
2,5 a 10 mg/dia, por 5 a 10 dias, iniciando entre o 160 e o 210 dias, por dois ciclos no primeiro caso e três ciclos no segundo.
Endometriose
10 mg, 3 vezes ao dia ou 50 mg, 1 vez por semana, por 90 dias (Grã-Bretanha) 180 dias (EUA).
Reposição hormonal combinada
2,5 a 10 mg/dia, em uso contínuo (esquema combinado contínuo) ou 2,5 a 10 mg/dia por 10 a 14 dias do mês – ciclo de 28 dias, 20mg/dia por 14 dias – ciclo de 91 dias (esquemas combinados cíclicos).
Carcinoma de mama
400 a 1500 mg/dia
Carcinoma de rim e carcinoma de endométrio
100 a 500 mg/dia
Carcinoma de próstata
100 a 500 mg/dia
Pode ser tomado com ou sem alimento. Deve-se proteger a pele da exposição solar, para evitar manchas como cloasma e melasma.
Via intramuscular
Endometriose
100 mg, a cada 2 semanas, por 90 dias (Grã-Bretanha) 180 dias (EUA).
Contracepção
150 mg a cada 12 semanas.
Carcinoma de mama
500 a 1000 mg/dia
Carcinoma de rim e carcinoma de endométrio
250 a 1000 mg/semana
Carcinoma de próstata
500 mg/semana ou duas vezes por semana
Formas farmacêuticas
Disponíveis no Brasil:
Acetato de medroxiprogesterona:
Comprimidos: 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg
Suspensão injetável: 50 mg/ml, 150 mg/ml, 200 mg/ml
Solução injetável: 50 mg/ml, 500 mg/ml
Disponíveis no exterior:
Acetato de medroxiprogesterona:
Comprimidos: 2,5 mg, 5 mg, 10 mg
Comprimidos sulcados: 2,5 mg, 5 mg, 10 mg
Suspensão injetável: 100 mg/ml, 150 mg/ml, 400 mg/ml
Aspectos farmacêuticos
Apresenta-se como pó cristalino branco ou quase branco, praticamente insolúvel na água. O peso molecular da medroxiprogesterona é de 386,5. Deve ser mantido em recipientes fechados, ao abrigo de ar, umidade e luz. As formas farmacêuticas devem ser mantidas à temperatura ambiente, entre15 e 30oC. Evitar o congelamento.
Diferenças na formulação podem produzir grande impacto sobre a biodisponibilidade. Biodisponibilidade 3,5 vezes mais alta foi alcançada pela incorporação de medroxiprogesterona a matriz de polivinilpirrolidona.
Ocitocina
Selma Rodrigues de Castilho
Sinonímia
Alfa-hipofamina
Mecanismo de ação
Hormônio hipotalâmico, produzido na parte posterior da glândula pituitária, armazenado e liberado pela hipófise posterior em resposta a estímulos provenientes do trato genital inferior, distensão cervical e manipulação do mamilo. Tem propriedades estimulantes sobre a musculatura uterina, especialmente sobre o útero gravídico, assim como efeito vasopressor e antidiurético. Provoca produção, pela decídua, de ácido araquidônico que se transforma em prostaglandina F2a, potencializadora do efeito contrátil da primeira.
Embora seu papel exato no trabalho de parto normal ou induzido não seja completamente conhecido, é possível que aja primeiramente na atividade da miofibrila uterina, aumentando assim o número de contrações. A responsividade do miotério à ocitocina se inicia ao redor de 20 semanas de gestação, aumenta gradativamente até 30 semanas e atinge seu máximo no termo. Essa maior sensibilidade coincide com o aumento do número de receptores no miométrio e na decídua. Como existem poucos receptores de ocitocina no colo uterino, a resposta uterina adequada não implica diretamente na dilatação cervical.
Empregada em baixas doses, por períodos prolongados, determina apagamento e amolecimento do colo e promove aumento do número de receptores do miométrio, ocasionando mínima percepção de contrações pela paciente e permitindo, portanto, o descanso nessa fase inicial do parto (pré-indução). Embora a ocitocina tenha efeito diurético fraco, têm sido relatados casos de intoxicação hídrica fatal. Também apresenta efeito relaxante transiente sobre a musculatura lisa vascular.
Indicações
Indução do parto a termo, estímulo ou reforço do trabalho de parto, gerenciamento do aborto inevitável ou incompleto. Produção de contrações uterinas durante o terceiro estágio do trabalho de parto e para prevenção ou controle da hemorragia pós-parto. Modificador cervical (em baixas doses, por períodos prolongados) empregado em pacientes com colo desfavorável à indução (escore de Bishop <= 4). Execução de esvaziamento uterino no segundo trimestre. Iniciação da ejeção do leite, na primeira semana do pós-parto.
Contra-indicações
Desproporção cefalopélvica significativa, posições fetais desfavoráveis ou inviáveis a menos que se faça conversão prévia, emergências obstétricas em que a relação risco-benefício para a mãe ou para a criança seja favorável a uma intervenção cirúrgica; sofrimento fetal em que o parto não seja iminente; padrões uterinos hipertônicos ou hiper-ativos; indução do parto vaginal quando este é contra-indicado tal como no caso de carcinoma cervical, herpes genital ativo, prolapso ou apresentação do cordão; placenta previa total ou vasa previa, hipersensibilidade à ocitocina.
Precauções
Avaliar a adequação pélvica: deve-se ter atenção especial na indução de situações de limite da relação cefalopélvica. Administrar cuidadosamente para evitar sobre-estimulação do útero. Manter observação contínua para a identificação de possíveis complicações. Um dos principais determinantes da resposta à indução com ocitocina é o grau de modificação cervical, medido através do escore de Bishop. Quando superior a quatro, geralmente há boa resposta. Para valores mais baixos, os índices de falha são muito altos.
Monitorar atentamente pacientes que estejam sendo tratadas com agentes vasopressores devido à hipotensão. Restringir a infusão de líquidos ou sua ingestão em função dos efeitos antidiuréticos da ocitocina (intoxicação hídrica). Cautela na presença de hipertensão ou doença cardíaca leve ou moderada induzida pela gravidez. Não administrar simultaneamente por mais de uma via. São fatores de risco para a ruptura uterina: multiparidade, sobredistensão uterina e apresentações fetais anômalas. Apesar de muitos autores contra-indicarem o uso da ocitocina em pacientes com cesárea prévia, não existe fundamentação adequada para esta recomendação. Na presença de uma das condições abaixo, o uso da ocitocina deve ser reservado a circunstâncias especiais: sofrimento fetal; desproporção cefalopélvica limite; multiparidade; carcinoma cervical invasivo; útero sobrestendido; prematuridade; placenta prévia parcial; cirurgia maior em cérvice ou útero, incluindo cesariana; história de sepse uterina; trabalho de parto traumático; mulher com mais de 35 anos. Categoria de risco gestacional X (FDA).
Reações adversas
< 1%:
No feto: arritmias, bradicardia, danos cerebrais, morte, hipoxia, hemorragia intracraniana, icterícia.
Na mãe: reações anafiláticas, arritmias, coma, morte, afibrinogenemia fatal, hipotensão, perda de sangue aumentada, hiperestimulação uterina com ou sem sofrimento fetal agudo, náuseas, hematoma pélvico, hemorragia pós-parto, descolamento de placenta, convulsões, intoxicação hídrica, algumas vezes fatal, com hiponatremia, taquicardia, vômitos.
Hipertonia uterina, espasmos, contração tetânica ou ruptura do útero (bastante graves, mas raras).
Interações medicamentosas
Aumento nos efeitos vasopressores dos simpaticomiméticos. Prostaglandinas, empregadas como modificadores cervicais em colos desfavoráveis, podem ter efeitos aditivos de hiperestímulo uterino (recomenda-se, então, intervalo mínimo de 4 horas para iniciar a infusão de ocitocina). Anestésicos gerais inalatórios aumentam o efeito hipotensor e diminuem o efeito contrator uterino.
Farmacocinética
Sofre destruição enzimática no trato gastrintestinal, mas é rapidamente absorvida pela mucosa bucal e nasal. A absorção por via intramuscular parece ser errática, ocasionando início de efeito em 2-4 minutos e duração de efeito de 30-60 minutos. Após administração intravenosa, o início da ação (contrações uterinas) se dá em 1 minuto. Distribui-se pelos fluidos extracelulares, e pequenas quantidades provavelmente alcançam a circulação fetal. Aparece no leite materno. É metabolizada no fígado e nos rins, em decorrência da ação da ocitocinase, enzima produzida pela placenta e com alta atividade durante a gestação. Metabólitos inativos excretam-se pelo rim. Apenas pequenas quantidades são excretadas de forma inalterada na urina. A meia vida plasmática dura de 1 a 6 minutos. Assim, só a infusão intravenosa contínua permite a manutenção de níveis sangüíneos constantes e o rápido controle da dinâmica uterina com o ajuste de dose. A meia vida de eliminação é de 5 a 17 minutos.
Prescrição
É administrada por vias intravenosa ou intramuscular, em preparações que contêm 10 UI/mL de solução.
Via intravenosa
Pré-indução do trabalho de parto
Infusão contínua de solução preparada com 10 UI de ocitocina em 1000 mL de soro fisiológico ou Ringer lactato, e administrada por meio de bomba de infusão conectada a outra via que contenha solução fisiológica e eletrólitos, para garantir rápida administração de fluidos em casos de hiperestimulação uterina ou sofrimento fetal.
Doses: não-superiores a 4 mL/minuto, durante 12-18 horas (geralmente à noite), mantendo o feto sob monitorização eletrônica contínua. Limites máximos: 16-20 mU/min.
Incrementos de dose: ajustes a cada 20-60 minutos.
Indução ou estimulação do trabalho de parto
Infusão intravenosa, com controle constante do fluxo de infusão e monitoramento freqüente de extensão, freqüência e duração das contrações, tono uterino no repouso e batimentos cardíacos fetais.
Dose inicial: 0,5 mU/min, não devendo ser superior 2 mU/min.
Incrementos: duplicados até 8 mU/min (0,5, 1, 2, 4, 8); a partir daí, incrementos de até 4 mU/min em cada ajuste (8,12,16,20). Dose máxima: 16-20 mU/min.
Intervalos: 40 a 60 minutos.
A ocitocina deve ser imediatamente descontinuada caso haja hiperatividade uterina ou sofrimento fetal, devendo ser administrado oxigênio à mãe, que deve ainda ser colocada em posição lateral.
Controle do sangramento pós-parto
Usualmente a ocitocina não é administrada até a expulsão da placenta.
Infusão contínua de solução que contém de 10 a 40 unidades de ocitocina em 1000 mL de de soro fisiológico ou Ringer lactato, na velocidade de 20 a 40 mU/min.
Aborto incompleto com feto morto
5 UI, em injeção lenta, seguida, se necessário, por infusão contínua, à velocidade de 20-40 um/min.
Via intramuscular
Controle do sangramento pós-parto
3-10 UI, em dose única, após a saída da placenta.
Aborto incompleto com feto morto
5-10 UI, em dose única
Via intranasal
Para liberação do leite materno
1 jato ou 3 gotas em uma ou ambas as narinas, 2 a 3 minutos antes da amamentação.
Formas Farmacêuticas
Disponíveis no Brasil:
Solução spray nasal: 40 UI/mL
Solução injetável: 5 UI/mL
Disponíveis no exterior:
Solução nasal: 40 UI/mL
Injetáveis: 5 UI/mL, 10 UI/mL
Aspectos Farmacêuticos
Uma unidade de ocitocina equivale a 2 - 2,2 microgramas de ocitocina pura.
Apresenta-se como pó branco ou quase branco, higroscópico, muito solúvel em água e em soluções diluídas de álcool e ácido acético. Uma solução a 2% tem pH na faixa de 3.0 a 6.0, devendo ser estocada entre 2oC e 8oC.
Ampolas intactas devem ser estocadas em temperatura entre 15oC e 25oC, protegidas do congelamento e da luz. A refrigeração é recomendada, embora embalagens comerciais sejam estáveis por 5 anos à temperatura ambiente desde que esta não exceda 25 oC. A solução não deve ser utilizada caso haja precipitação ou descoloração.
Soluções de cloreto de sódio a 0,9% e dextrose a 5% em água são recomendadas como diluentes para a infusão da ocitocina, sendo compatível também com as principais soluções comerciais de Ringer. A ocitocina se decompõe rapidamente na presença de bissulfito de sódio e é incompatível com fibrinolisina, bitartarato de norepinefrina e varfarina.
A solução nasal contém como excipientes: ácido cítrico, clorobutanol, cloreto de sódio, fosfato dissódico, glicerina, metilparabeno, propilparabeno e sorbitol. Os excipientes da solução injetável são: acetato de sódio, clorobutanol, ácool etílico, ácido acético e água.
Raloxifeno
Aline Matias de Freitas
Mecanismo de ação
Raloxifeno pertence à classe de compostos benzotiofenos não esteroidais. É modulador seletivo do receptor de estrógeno, com alta afinidade por este receptor. Apresenta antagonismo ou agonismo de acordo com o tecido. A atividade antagonista é observada no útero e no tecido mamário (inibe a proliferação do epitélio mamário e do endométrio). A atividade agonista se dá no osso e no metabolismo lipídico (preserva a densidade mineral do osso e tem efeito hipolipidêmico).
Indicações
Prevenção e tratamento de osteoporose na pós-menopausa. Está sendo investigado o uso para profilaxia do câncer de mama. Ao contrário da terapia de reposição, raloxifeno não reduz os sintomas vasomotores da menopausa.
Contra-indicações
Gravidez. Hipersensibilidade ao raloxifeno. Tromboembolismo venoso ativo. História de doenças tromboembólicas. Hemorragia vaginal não diagnosticada.
Precauções
O raloxifeno deve ser usado com cuidado em mulheres com fator de risco para tromboembolismo venoso, insuficiência cardíaca congestiva, malignidade ativa, história de carcinoma cervical ou uterino, insuficiência renal ou hepática (entretanto, os dados farmacocinéticos são insuficientes) e que estejam fazendo uso concomitante de estrógenos ou terapia de reposição hormonal. O raloxifeno diminui em 6% a 11% o nível sérico de colesterol, mas sem afetar as concentrações séricas totais de HDL ou triglicerídeos; este efeito deve ser levado em conta na decisão terapêutica para pacientes que podem requerer terapia para hiperlipidemia. Se a ingestão diária de cálcio é inadequada, deve haver suplementação de cálcio. O uso deve ser descontinuado pelo menos 72 horas antes de períodos de prolongada imobilização, tal como recuperação pós-cirúrgica.
Reações adversas
Os efeitos adversos mais comuns são fogachos e câimbras nas pernas. A primeira ocorrência de fogachos foi mais comumente relatada durante os primeiros 6 meses de tratamento.
De 1% a 10%:
Dor torácica, enxaqueca, depressão, insônia, febre, erupção cutânea, fogachos, náusea, dispepsia, vômito, flatulência, doença gastrintestinal, gastrenterite, ganho de peso, edema periférico, vaginite, infecção do trato urinário, cistite, leucorréia, doença no endométrio, câimbra na perna, artralgia, mialgia, artrite, sinusite, faringite, tosse, pneumonia, laringite, infecção, síndrome da gripe, diaforese.
Interações medicamentosas
In vitro, raloxifeno não afeta a ligação protéica plasmática da varfarina, fenitoína ou tamoxifeno. Entretanto, é importante usar com cuidado quando o raloxifeno é administrado junto com outros fármacos que têm alta afinidade pelas proteínas plasmáticas, tais como clofibrato, indometacina, naproxeno, ibuprofeno, diazepam e diazóxido. Ampicilina e colestiramina diminuem a absorção de raloxifeno.
A ampicilina diminui a absorção e pico plasmático (14% e 28%, respectivamente) do raloxifeno, devido à redução de bactérias entéricas, sem afetar a eficácia sistêmica. Por este motivo, o raloxifeno pode ser administrado simultaneamente com ampicilina.
A colestiramina afeta a absorção do raloxifeno, resultando na diminuição da sua eficácia clínica. Evitar administrar concomitantemente.
A administração de raloxifeno junto com varfarina diminui no tempo de protrombina, que deve ser monitorada.
Farmacocinética
Absorvido rapidamente por via oral (60% da dose). Sofre, entretanto, conjugação pré-sistêmica com o ácido glicurônico, e a biodisponibilidade absoluta é de apenas 2%. A administração de raloxifeno após ingestão de refeição gordurosa padrão aumenta a absorção do fármaco (Cmax 28% e AUC 16%), mas não conduz a mudanças clinicamente significativas de efeito. O raloxifeno pode, portanto, ser administrado sem levar em conta as refeições. A biodisponibilidade e o tempo para alcançar a metade da concentração plasmática máxima são funções da interconversão sistêmica e do ciclo êntero-hepático do raloxifeno e seus metabólitos glicuronados. Tem alta afinidade pelas proteínas plasmáticas (>95%).
Sofre extenso metabolismo de primeira passagem, formando os conjugados glicuronados. Nenhum outro metábolito tem sido detectado, provendo fortes evidências de que o raloxifeno não é metabolizado pela via do citocromo P450. Tem meia vida de 27,7 horas após a administração oral. É principalmente excretado pelas fezes; menos que 6% de sua dose são eliminados na urina como metabólitos e forma não modificada.
Após administração intravenosa, é eliminado a uma velocidade aproximada à circulação sangüínea hepática. Nos ensaios para prevenção de osteoporose, as concentrações de raloxifeno e seus metabólitos foram similares em mulheres com a depuração estimada de creatinina menor que 23 mL/min. Na literatura consultada não existe relato sobre a excreção do raloxifeno no leite materno.
Prescrição / Cuidados de administração
Via oral
Prevenção e tratamento de osteoporose pós-menopausa
60 mg/dia
Formas farmacêuticas
Disponível no Brasil:
Cloridrato de raloxifeno:
Comprimido revestido: 60 mg
Disponível no exterior:
Cloridrato de raloxifeno:
Comprimido revestido: 60 mg
Aspectos farmacêuticos
Cloridrato de raloxifeno possui a seguinte fórmula molecular: C28H27NO4S.HCl, que corresponde a um peso molecular de 510,05. É um sólido amarelo opaco a branco opaco, sendo levemente solúvel em água.
Bibliografia
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Zanini-Oga. [online] Uso racional de medicamentos.Disponível em:
Fonte: Jaqueline Neves Lubianca
Monografias:
Aline Matias de Freitas
Ana Paula Barroso Hofer
Carla Beatrice Crivellaro Gonçalves
Christiane dos Santos Teixeira
Claudia Garcia Serpa Osorio-de-Castro
Neudo Magnano Heleodoro
Selma Rodrigues Castilho
Tatiana Chama Borges Luz
Viviane Fernandes Melado
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