Validação na Indústria Farmacêutica

Validação na Indústria Farmacêutica

Imprescindível para a vida do ser humano ao longo de sua história, o medicamento requer cuidados específicos em sua composição. Uma série de normas estabelecidas em boa parte do mundo direcionam a fabricação dos medicamentos para sua integridade e eficácia nos mais variados tipos de tratamento de saúde.

Para estabelecer um alto padrão de qualidade na produção das medicações, a validação na indústria farmacêutica é um mecanismo pelo qual assegura que um sistema de fabricação encontre-se em um grau capaz de fornecer de uma forma constante e consistente artigos medicamentosos, atendendo todas as especificações farmacêuticas.

“Trata-se de um ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material, operação ou sistema seja realmente conduzindo aos resultados esperados.
Desta forma, a validação constitui em uma parte essencial das Boas Práticas de Fabricação”.

Validação Farmacêutica

A validação é uma exigência de agências regulatórias, como a Agência de Vigilância Sanitária (Anvisa). Para que uma empresa farmacêutica obtenha o Certificado de Boas Práticas de Fabricação e possa funcionar deve apresentar todos os documentos exigidos pela Anvisa, como o Plano Mestre de Validação (Validation Master Plan - VMP).

Plano Mestre de Validação é um documento elaborado com todos os detalhes da validação que, geralmente, são classificados como:

Validação dos Processos Produtivos – o VMP lista todos os produtos que a empresa fabrica, as datas que ocorreram a validação de cada um deles, as datas das próximas revalidações e o número do relatório de validação para cada um;

Validação de Limpeza – o Plano Mestre de Validação indica os produtos escolhidos como críticos, que necessitam sofrer validação de limpeza e os respectivos relatórios finais emitidos;

Validação de Sistemas Computadorizados – atualmente, a Anvisa exige que os sistemas computadorizados sejam validados, como, por exemplo, um software acoplado às máquinas de produção, equipamentos do laboratório, entre tantos outros. Desta forma, o PMV deve conter quais são os sistemas da empresa e o número dos relatórios;

Qualificação de Equipamentos – toda a lista de equipamentos da empresa que sofrem qualificação (produção, controle de qualidade, almoxarifado, pesagem, etc.) devem ser descritos no PMV, com as respectivas datas de qualificação/requalificação e índices dos relatórios finais.

“Sempre que uma empresa é auditada, um dos primeiros documentos que os auditores solicitam é o PMV, pois o mesmo dá uma visão muito grande da situação dos processos de validação daquela empresa.

O Plano Mestre de Validação é um documento vivo, já que sempre sofre atualizações. Com relação aos critérios, cada processo de validação (limpeza, equipamentos e produção) possui critérios específicos e os mesmos sempre devem estar detalhadamente descritos nos protocolos de validação”.

A validação na indústria farmacêutica gera as seguintes vantagens para empresas do setor:

Redução de perdas no processo;

Menor incidência de desvios;

Maior racionalização das atividades desenvolvidas;

Redução dos níveis de estoques de segurança;

Criação de bases sólidas para o desenvolvimento de programas de treinamento.

“Validar é sinônimo de garantia em seus processos, porém também requer altos investimentos. Uma boa política de qualidade implementada em uma empresa com certeza vai requerer processos de validação. Portanto, investimento e uma boa gestão de qualidade são extremamente necessários”.

A importância da validação

Segundo a Resolução da Diretoria Colegiada nº210/2003 (RDC 210), que regulamenta a produção farmacêutica no País, a fabricação de produtos farmacêuticos está diretamente ligada ao serviço de saúde pública, sendo essencial que os responsáveis pela produção dos medicamentos sejam altamente instruídos, garantindo assim que os consumidores finais recebam os produtos de maior qualidade possível.

No Brasil, o Ministério da Saúde e a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), nos Estados Unidos o Food and Drugs Administration (FDA) e, no mundo, a Organização Mundial da Saúde (OMS) estabelecem, cada órgão com suas orientações, as diretrizes que visam erradicar os erros que podem aparecer durante o processo de manufatura dos medicamentos.

Essas diretrizes são conhecidas como Boas Práticas de Fabricação (BPF) para medicamentos, pelas quais encontram-se seus constituintes essenciais que são os estudos, desafios e testes de validação conduzidos por protocolos de estudos que, após a realização de seus testes, provêm conteúdo para confecção dos relatórios conclusivos que devem ser mantidos e modificados por outro estudo de validação nos casos em que ocorrem alterações significativas e nas revalidações periódicas que visam manter sempre a reprodutividade dos processos.

Fonte: Anvisa

4. Qualificação e Validação (RDC em consulta pública)

4.1 Em consonância com as BPF, a empresa deve identificar quais os trabalhos de qualificação e validação são necessários para comprovar que todos os aspectos críticos de operação sejam controlados.
4.2 Os elementos chave de um programa de qualificação e validação de uma empresa devem ser claramente definidos e documentados em um plano mestre de validação.
4.3 A qualificação e a validação devem estabelecer e comprovar que:
(a) as instalações, utilidades, equipamentos e processos foram projetados em consonância com as exigências de BPF (qualificação de projeto, ou QP);
(b) as instalações, utilidades e equipamentos foram construídos e instalados de acordo com as suas especificações de projeto (qualificação de instalação, ou QI);
(c) as instalações, utilidades e equipamentos operam de acordo com suas especificações planejadas (qualificação de operação, ou QO);
(d) um processo específico produzirá consistentemente um produto que atenda suas especificações e atributos de qualidade (validação de processo ou VP, também chamada de qualificação de desempenho, ou QD).
4.4 Qualquer aspecto da operação, incluindo mudanças significativas nas instalações, local, equipamentos ou processos, que possam afetar a qualidade do produto, direta ou indiretamente, deve ser qualificado e/ou validado.
4.5 A qualificação e a validação não devem ser consideradas exercícios únicos. Após a aprovação do relatório de qualificação e/ou validação deve haver um programa contínuo de monitoramento, o qual deve ser embasado em uma revisão periódica.
4.6 O compromisso da manutenção da situação de qualificação/validação deve estar descrito nos documentos relevantes da empresa, como o manual de qualidade ou plano mestre de validação.
4.7 A responsabilidade pela realização da validação deve ser claramente definida.
4.8 Os estudos de validação são uma parte essencial das BPF e devem ser conduzidos de acordo com protocolos pré-definidos e aprovados.
4.9 Um relatório contendo os resultados e conclusões deve ser preparado e arquivado.
4.10 Os processos e procedimentos devem ser estabelecidos com base nos resultados da validação realizada.
4.11 Devem ser validados também os procedimentos de limpeza, as metodologias analíticas e os sistemas computadorizados.


Validação de Processos

O FDA (Food and Drug Administration) define validação como sendo “uma evidência documentada estabelecida que fornece com um alto grau de confiança que um processo específico ira gerar de forma consistente um produto que esteja de acordo com especificações pré-determinadas e atributos de qualidade”.
A ANVISA, na RDC 210/03 que trata de Boas Práticas de Fabricação (BPF) segue uma linha semelhante: “Ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material, operação ou sistema realmente conduza aos resultados esperados”.
Em um primeiro momento tais definições parecem objetivas e claras contudo algumas dúvidas surgem em uma leitura mais crítica.
Como definir um alto grau de confiança? Os resultados esperados por quem, fabricante, consumidor final ou agência regulatória? Definições amplas são importantes para universalidade das aplicações, contudo, ao se criar um plano amplo demais corre-se o risco de perder o foco e gerar dúvidas no que se refere a aplicação prática de um conceito.

Uma resposta possível a questão da validação se encontra na própria RDC 210/03 no item 19.3.2 onde diz “Ao contrário de muitos outros requisitos das BPF, a validação por si só, não melhora os processos.
Ela apenas pode confirmar ou não, dependendo do caso, que o processo foi adequadamente desenvolvido e que se encontra sob controle”. Tal definição então trás a tona que a validação em si não é um ferramenta de melhoria de processo mas sim um indicador de que auxilia a melhoria.

Por que validar?

Toda ferramenta tem um objetivo em sua aplicação e não é diferente o caso da validação. Espera-se, em um objetivo mais primordial, assegurar que o processo esteja ocorrendo da maneira como foi planejado e objetivado.
Esta visão, contudo, é por demais simplista e perde uma riqueza de informações que podem ser obtidas. Ao aplicar a validação em passos do processo, ou seja, validar individualmente cada etapa relevante de um processo, é possível se obter informações sobre a performance de cada setor envolvido, avaliar pontos críticos de controle e de melhoria,
sugerir alterações em etapas do processo entre outras.

Aplicando a validação

A decisão sobre a validação vai além de apenas cumprir uma exigência regulatória.
Ela deve ser estudada e avaliada sobre qual seu impacto no sistema como um todo e quanto de recursos é justificado investir em tal ferramenta.
Tais recursos devem ser justificados dentro do retorno esperado decorrente da monitoração do processo não sendo cabíveis como um forma de melhoria de investimentos não compatíveis com o retorno esperado.

Além disso, processos das mais diversas naturezas podem ser validados, independente desses estarem relacionados ou não a produção de um produto. Dentro da definição do FDA onde há um enfoque apenas no produto obtido, tal situação não é vislumbrada, porém ao se considerar a definição ampla presente na RDC 210/03 da ANVISA é possível enquadrar tal situação.
Esta diferença pode se dar devido a definição do FDA datar de 1987 e a da ANVISA ser de 2003 já que é constante a evolução tanto da definição quanto da aplicação de conceitos relacionados com a melhoria.

Como citado anteriormente é possível validar um processo como um todo ou então desmembrar este em seus diversos componentes e validá-los individualmente. A decisão sobre qual destas duas visões aplicar é dependente tão somente dos valores a serem agregados.
Em alguns casos avaliar o produto final apenas é não só uma opção como a única viável como é o caso da aquisição de produtos ou serviços terceirizados onde só há a possibilidade de se monitorar o final do processo. Já em uma linha de produção de um produto com diversas etapas, o desmembramento em seus componentes permite uma resolução de problemas mais rápida e eficaz tendo em vista que a rastreabilidade é menos demorada.

A questão da confiabilidade da validação está relacionada muitas vezes com as ferramentas de suporte utilizadas durante o processo. Estas ferramentas ajudam a fornecer dados que colaborem com a questão de fornecer confiabilidade aos dados obtidos durante a validação.

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VALIDAÇÃO DE PROCESSO DE LIMPEZA:

Busca contemplar a validação de todos os processo de limpeza utilizados dentro da planta produtiva não só para as áreas de produção como também para todos os equipamentos e utensílios utilizados.
Serão sujeitos a validação os processo de limpeza empregado, não só para os equipamentos de produção (granuladores, compressoras, reatores e etc...), como para as linhas de produção (blistadeiras, linhas de embalagem e similares), containers de matérias-primas e equipamentos de laboratório. Normalmente, o grau de atenção dispensado, assim como, o rigor nos critérios de aceitação serão proporcionais ao impacto do equipamento ou sistema em questão na qualidade final do produto.

A primeira consideração a ser feita seria:

O QUE É LIMPO ?? Mais ainda; QUANTO LIMPO É O LIMPO????

A resposta a esta questão, aparentemente óbvia, mostra a complexidade do que seria a validação de um processo de limpeza e sua importância. A eficiente limpeza de um equipamento ou área poderá evitar problemas gravíssimos, como;

Exemplo:

DIAZEPAM x CITRATO DE SILDENAFIL

O FDA requer que todos os dados referentes a a validação dos processos de limpeza utilizados sejam capazes de demonstrar que houve a remoção total de todos os resíduos ou impurezas presentes até um nível “aceitável”.
Este critério de aceitação deve ser determinado pela empresa em função das características de cada produto e de cada linha de produção. Estes procedimentos devem ser conduzidos de forma tal que se considere o equipamento em questão, o tipo de produto nele processado e a possíveis interações deste com os agentes de limpeza.
Logicamente, os critérios de limpeza serão notavelmente diferentes quando se trata da preparação de um shampoo em um reator de aço inox comparando-se a uma enchedeira de ampolas para injetáveis.
O Federal register em seu CFR 211.67 preconiza:
Equpment cleaning and maitenance: A planta produtiva e os equipamentos de produção deverão ser limpos, mantidos e sanitizados com periodicidade adequada com a finalidade de prevenir avarias ou contaminações que possam alterar a segurança, identidade, título, qualidade ou pureza de um produto farmacêutico, fazendo com que este não atenda requisitos oficiais e de estabilidade.
Para se exemplificar a importância da validação de um processo de limpeza, em 1996 das 55 warning letters emitidas pelo FDA, 21 destas se relacionavam com problemas associados a cleaning validation. Nesta, subentende-se a limpeza química e microbiólogica.

Ao se iniciar o programa de validação de limpeza, deve ser confeccionado um documento escrito que enumere todos os aspectos a serem abordados. Este é conhecido como Written cleaning program. Neste deve constar:

•Protocolo de validação
•Plano de validação
•Responsabilidades
•Documentação correlata
•Detalhamento sobre os processos, equipamentos e materiais utilizados
•Métodos analíticos e sua validação
•Desvios em relação aos outros lotes precedentes
•Programas de treinamento
•Proteção dos equipamentos limpos
•Explicação racional dos limites de aceitação
•Inspeção dos equipamentos limpos antes da validação
•Prazo máximo de limpeza e etiquetagem
•Registro e conservação dos documentos produzidos

O programa de validação deve ser adaptado ao tipo de equipamento e de produto em questão, existindo diferentes cenários a serem confrontados;
-Produtos biotecnológicos
-Fármacos
-Formas farmacêuticas finais

Deve ser validado ainda, o tempo limite entre a conclusão do processo e o início da limpeza. Devem haver métodos específicos de análise para se adequar ao processo de validação, devendo ser comprovada a sensibilidade dos mesmos. Técnicas de amostragem específicas devem ser desenvolvidos para cada caso específico.

A nível químico devemos analisar:

-Resíduos de princípio ativo
-Resíduos de excipientes
-Produtos de degradação
-Resíduos de detergente e ou sanitizantes

A nível microbiológico devemos analisar:

-Água
-D value
-Curva de descontaminação

De forma similar ao que se observou para a validação de processos produtivos, a validação de um processo de limpeza se iniciará com a confecção do validation master plan.

Neste documento, deverá constar:

•Diagrama do fluxo de produção
•Equipamentos a serem limpos
•Análise crítica do processo de limpeza
•Procedimento analítico utilizado e técnica de amostragem
•Formato do protocolo de validação de limpeza
•Recursos envolvidos e qualificação do pessoal
•Definição de critérios a serem aplicados para novos produtos
•Protocolos de suporte ( recovery factor; níveis microbiológicos e resíduos de detergente)

Recovery factor: Parâmetro utilizado para se avaliar a eficiência do processo de amostragem; o cálculo do fator de recuperação deve ser realizado nos seguintes aspectos;

-Parte do equipamento a testar
-Tipo de material
-Técnica de recuperação do resíduo

Ainda deve ser ressaltado: O produto deverá ser recuperado com as mesmas técnicas de amostragem para o caso real, sendo o equipamento sujo com o mesmo produto nas condições mais próximas o possível daquelas tidas como reais.
Esta determinação deverá ser feita em triplicata, devendo o mesmo ser superior a 60% da quantidade teórica para que se considere a técnica como adequada. Todos os procedimentos operacionais devem ser seguidos conforme a realidade de produção.

Critérios de aceitação: Os critérios de aceitação para a validação de limpeza são os padrões e especificações com os quais o procedimento de limpeza deve ser confrontado para demonstrar a eficácia de remoção de princípios ativos, excipientes ou detergentes do equipamento ou área, garantindo ainda que a presença de microrganismos se encontre abaixo dos limites pré fixados. Estes critérios/limites de aceitação serão determinados com base nos seguintes pontos:

-Tipo de produção: Estéril, sólido, cosmético etc... .
-Tipo de limpeza: Manual ou automática
-Natureza do produto: Potência, toxicidade, solubilidade, alergenicidade
Antes de se buscar verificar o atendimento dos limites de aceitação, o procedimento de limpeza deve observar;

-Nenhum resíduo deve ser detectado visualmente após a limpeza
-A quantidade limite da substância deve ser detectável pelo método analítico proposto
-Após sua finalização o método de limpeza deve garantir a completa remoção do agente de limpeza
-não mais de 0,1% da dose normal terapêutica do produto fabricado poderá estar presente na dose máxima terapêutica do produto processado posteriormente após a limpeza

Caso este critério não seja aplicável por alguma razão, temos:

Não mais de 10 ppm de cada produto pode ser detectado nos produtos posteriormente fabricados após limpeza, 10 mg de produto por quilo de produto posteriormente fabricado.

Caso se considere o uso do produto e sua via de administração teremos:

Produtos de uso tópico: 0,1 - 0,01%

Produtos de uso oral: 0,01-0,001%

Produtos estéreis: 0,001- 0,0001%

Nestes limites devemos considerar ainda, o volume do lote fabricado, anterior e posteriormente assim como a área do equipamento utilizado.
Quando se considera a toxidade do produto, podemos ter como limite de aceitação a chamada NOEL ( non observable effective level) que é calculada dividindo-se a dose ativa mais baixa do fármaco em questão por um fator de segurança, em geral 40, de acordo com o tamanho do lote.

Como são escolhidos os produtos para se desenvolver um procedimento de limpeza? Como se determina a ordem de prioridades da empresa?
Nesta escolha, serão escolhidos os produtos para os quais não serão utilizados precedentes para sua limpeza, sendo observado:

-Política da empresa
-Uso do método desenvolvido em produtos futuros
-Solubilidade em água do produto
-Afinidade com os excipientes
-Solubilidade dos excipientes
-Toxicidade
-Restrições ao emprego do produto

Com base no exposto, podemos afirmar que produtos muito tóxicos, como citostáticos e digitálicos, -lactâmicos ou psicotrópicos, não deverão utilizar precedentes, devendo ser seus processos de limpeza previamente validados.
Todos os produtos tidos como insolúveis (1,0 mg/L) e muito pouco solúveis ( 1mg/100mL) serão alvos de validação. Deve ainda ser considerada a hidrofilia dos excipientes utilizados e o uso de substâncias solubilizadoras que fazem com que haja a tendência a formar incrustações quando do uso de água para limpeza (precipitação do ativo).
A ED 50 do produto deve ser outro parâmetro a se considerar, devendo se organizar as prioridades primeiro com este parâmetro, seguido da solubilidade em água.

PREPARAÇÃO DO PROTOCOLO DE VALIDAÇÃO:

Neste documento, será descrito o processo a ser seguido quando da execução do procedimento de limpeza e todas as demais informações a ele correlacionadas;

•Descrição do objetivo do trabalho
•responsabilidades

•Descrição do produto:
Matriz
Solubilidade em água
Dados toxicolígicos e DL 50
Dose terapêutica mínima
Posologia diária
•Desenvolvimento do critério de aceitação
•Descrição do processo de fabricação evidenciando-se os pontos críticos
•Descrição dos equipamentos contendo suas geometrias e superfície total



Equipamento superfície de contato total (cm2) Material Local de limpeza NOP
Misturador 20.000 aço inox 316 sala de lavagem 04-07

Peneirador mecânico 7.800 rede de teflon com suporte em aço inox sala de lavagem 04-12
Granulador Diosna 130.000 aço inox in place 04-04
Bomba dosador 650 aço inox setup room 04-20

Determinar critérios de aceitação
Best case
Worst case – qual ativo deve ser monitorado; em geral o mais tóxico, menos solúvel em água e tivo na menor dosagem
redução a 10 ppm
Tipo de amostragem
Placebo
Swab
Imersão

•Método de análise utilizado e sua validação
•Avaliação dos resultados e indicação das ações eventualmente necessárias
•Conclusões e aprovação final do protocolo


Observações gerais:

produtos que se degradam facilmente tendo seus produtos de degradação a capacidade de catalisar o processo, devem receber atenção especial. Exemplo: Nifedipina - degrada com a luz UV (nitro derivados) e com a luz solar (nitroso derivados). Se a limpeza não for eficiente depois do terceiro lote haverão problemas.

Deve ser previsto no processo validado a periodicidade para um processo de sanitizacão total.