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8.17.2009

Recomendações para o uso de agentes antivirais para gripe de origem aviária (H5N1)

Doença humana por vírus da gripe de origem aviária A(H5N1)
Período de Alerta Pandémico – Fase 3
(Baixa probabilidade de aparecimento de casos esporádicos na Europa)
Recomendações para o uso de agentes antivirais no
tratamento e profilaxia de infecções por vírus da gripe A(H5N1)
Os antivirais são a única terapêutica específica contra o vírus da gripe e
potencialmente desempenham um papel importantíssimo durante a fase inicial
de uma eventual pandemia de gripe, quando ainda não existem vacinas
disponíveis. São efectivos quer na prevenção (quimioprofilaxia) quer no
tratamento, se instituído precocemente.
A experiência da utilização de antivirais em pandemias é muito escassa ou
nula, no entanto a sua existência permitirá eventualmente minimizar o potencial
impacte da próxima pandemia de gripe e reduzir a mortalidade. Se utilizados
criteriosamente, nas fases iniciais de uma eventual pandemia, poderão suster
ou atrasar a propagação da estirpe pandémica na comunidade.
A protecção conferida pelos antivirais é virtualmente imediata e não interfere
com a resposta imunitária à vacinação com vacinas inactivadas contra o vírus
da gripe.
O tratamento da gripe com antivirais, se instituído nas primeiras 24 a 48 horas,
reduz a frequência das complicações e o número de internamentos
hospitalares.
Durante uma pandemia a utilização de antivirais à escala mundial, pode reduzir
a morbilidade, as complicações e as hospitalizações relacionadas com a gripe,
bem como a mortalidade. Não existem referencias quanto ao seu efeito na
disseminação da doença.
Existem quatro antivirais cuja eficácia no tratamento e profilaxia de infecções
provocadas por vírus da gripe A está provada. Estes antivirais pertencem a
dois grupos: os inibidores da proteína M2 (amantadina e rimantadina) e os
inibidores da neuraminidase (oseltamivir e zanamivir).
A maioria dos países desenvolvidos tem acesso a um inibidor da proteína M2
(amantadina) e aos dois inibidores da neuraminidase (oseltamivir e zanamivir).
A rimantadina só está disponível nos EUA e na Federação Russa.
Sobre o uso dos antivirais em situação de pandemia, só existem dados
disponíveis referentes aos inibidores da proteína M2. No entanto, estudos
clínicos com inibidores da neuraminidase durante o período interpandémico
sugerem que estes podem ser eficazes em situação de pandemia.
Todos os antivirais disponíveis são administrados num regime de uma
administração diária para profilaxia e duas administrações diárias para
tratamento. No entanto estes medicamentos apresentam grandes diferenças ao
nível do mecanismo de acção, da farmacocinética, da via de administração,
dos efeitos secundários e da emergência de resistências.

1. Inibidores da proteína M2
Os inibidores da actividade da proteína M2 ao nível do canal de iões da
membrana do vírus bloqueiam a replicação viral numa fase bastante precoce
da infecção. Este bloqueio impede a fusão do vírus com a membrana celular do
hospedeiro e a libertação do RNA viral para o citoplasma da células infectadas.
A rimantidina atinge concentrações mais elevadas nas secreções respiratórias.
O pico plasmático ocorre 6 horas após a administração oral e a semi-vida é de
25 horas. É metabolizada no fígado e cerca de 25% é excretada inalterada pela
urina.
A amantadina atinge o pico plasmático entre as 2 e as 6 horas após a
administração oral e a semi-vida é de 12 a 16 horas. Não é metabolizada e é
excretada inalterada pela urina.
Os inibidores da actividade da proteína M2 estão associados a reacções
adversas ao nível do sistema nervoso central, do aparelho gastrointestinal e da
pele.
A amantadina apresenta frequentemente reacções adversas a nível do
sistema nervoso central.
Os antivirais pertencentes a este grupo apresentam ainda um grande número
de contra-indicações e interacções medicamentosas.
A emergência de estirpes resistentes de vírus da gripe A é muito comum no
decurso de tratamentos com os inibidores da proteína M2. Cerca de 30% dos
doentes tratados com inibidores da proteína M2, durante o decurso de uma
infecção por vírus da gripe A, excretam vírus resistentes, pelo que a sua
utilização foi desaconselhada.
A maioria das estirpes de vírus da gripe A(H5N1) isoladas apresentam
resistências primárias aos inibidores da proteína M2.

2. Inibidores da neuraminidase
Os inibidores da neuraminidase (oseltamivir e zanamivir) apresentam
vantagens em relação aos antivirais de primeira geração (inibidores da proteína
M2) porque causam menos efeitos adversos ao nível do SNC, induzem menor
emergência de estirpes resistentes e são mais eficazes em todos os subtipos
de neuraminidase.
Estes medicamentos interferem, por três mecanismos, com a replicação dos
vírus da gripe A e B: dificultam a libertação do vírus das células infectadas;
provocam a agregação dos vírus e aumentam a inactivação provocada pelas
secreções respiratórias.
O oseltamivir atinge concentrações elevadas nas secreções respiratórias. A
substância activa tem uma semi-vida de 8 a 10 horas e é excretada inalterada
pelo rim.
O zanamivir tem uma biodisponibilidade baixa, mas como é administrado
topicamente por inalação, deposita-se imediatamente na orofaringe e nos
pulmões, iniciando o seu efeito 10 segundos após inalação. O zanamivir
inalado é rapidamente eliminado através do aparelho gastrointestinal. A
exposição sistémica é baixa (inferior a 30%), não é metabolizado e é excretado
pelo rim. Durante o decurso de uma pandemia a utilização de zanamivir pode
ser preterida devido ao seu modo de administração (inalação por Diskhaler©).
As reacções adversas mais comuns no decurso da utilização do oseltamivir são
as náuseas, os vómitos e as cefaleias. A utilização de zanamivir pode
desencadear broncospasmo.
A única contra-indicação a estes medicamentos é a hipersensibilidade à
substância activa. Não são conhecidas interacções medicamentosas.
A emergência de estirpes resistentes de vírus da gripe A é rara no decurso de
tratamentos com os inibidores da neuraminidase.
Provavelmente devido ao seu limitado uso, não existem descrições sobre
resistências ao zanamivir.
A resistência viral ao oseltamivir é baixa (cerca de 0,33%). No entanto, vários
estudos revelaram percentagens mais elevadas de estirpes resistentes nas
crianças (4% a 18%). A emergência de estirpes resistentes parece estar
associada a baixas concentrações de oseltamivir.
Quando administrados nos primeiros dois dias após o início da doença, os
inibidores da neuraminidase, podem reduzir a duração da infecção não
complicada em aproximadamente um dia. O oseltamivir e o zanamivir têm uma
eficácia similar na prevenção da doença febril com confirmação laboratorial
(oseltamivir 82%; zanamivir 84%). Alguns dados sugerem que o tratamento, se
instituído nas primeiras 48 horas, previne em 50% os casos graves de doença.
Para além da utilização no tratamento, os inibidores da neuraminidase, são
eficazes na profilaxia pós-exposição (oseltamivir 68% a 89% e zanamivir 79% a
81%) e na profilaxia prolongada, 6 semanas, (oseltamivir 92% e zanamivir 60%
a 83%) aconselhada para pessoal prioritário e com risco elevado de contrair a
doença, durante surtos de gripe.

3. Indicações
Com base no conhecimento actual, os antivirais mais adequados para
utilização em caso de infecção por vírus da gripe de origem aviária A(H5N1)
são os inibidores da neuraminidase e em especial o oseltamivir devido,
essencialmente, às limitações impostas pela via de administração do zanamivir,
à sua reduzida disponibilidade comercial e aos escassos estudos existentes.
Na fase actual da actividade gripal (período de alerta pandémico - fase 3) o
oseltamivir está indicado para o tratamento dos casos de doença por vírus da
gripe de origem aviária e que cumpram a definição de caso possível ou caso
provável ou caso confirmado, de doença humana por vírus da gripe A(H5N1)
de origem aviária (ver documento GAH 6, Anexo 1). O início da medicação
deve ser o mais precoce possível e até às 48 horas após o inicio dos sintomas.
Deve também ser utilizado na profilaxia pós-exposição, em familiares e outros
contactos de casos prováveis ou confirmados, após a exposição a aves
infectadas com vírus da gripe de origem aviária A(H5N1), se instituído nas
primeiras 48 horas. A profilaxia pós-exposição deve ter a duração de 7 dias.
Na eventualidade da ocorrência de surtos de gripe, o oseltamivir pode ser
utilizado na profilaxia prolongada (6 semanas ou mais) em pessoal prioritário,
nomeadamente em profissionais de saúde e com risco elevado de contrair a
doença.

4. Reserva estratégica de medicamentos (REM) em Portugal
Actualmente, Portugal dispõe de uma reserva, com disponibilidade imediata, de
110 000 de cápsulas, doseadas a 75 mg de fosfato de oseltamivir, para serem
utilizadas no tratamento e/ou quimioprofilaxia de infecções por vírus da gripe de
origem aviária A(H5N1). Esta quantidade de medicamento permite o tratamento
de 11 000 pessoas (admitindo uma posologia de uma cápsula de 75 mg, duas
vezes dia, durante cinco dias).
Nesta fase da actividade gripal (período de alerta pandémico - fase 3) a reserva
de oseltamivir é gerida pela Direcção Geral da Saúde.
Para além desta disponibilidade imediata, Portugal efectuou ainda o direito de
reserva de 2 933 kg fosfato de oseltamivir a granel, suficiente para de 2 500
000 tratamentos (admitindo uma posologia de uma cápsula de 75 mg, duas
vezes dia, durante cinco dias) e para 100 000 esquemas profiláticos durante 6
semanas (75 mg, uma vez dia, durante 42 dias).
A entrega do fosfato de oseltamivir a granel inicia-se em Setembro de 2006
(500 kg – 500 000 tratamentos) e estará concluída em Novembro do mesmo
ano.

Documento de trabalho 21-02-2006 21:08:50 5
A Direcção-Geral da Saúde está a definir as condições referentes ao
armazenamento, reconstituição, distribuição e aceso racional e equitativo ao
oseltamivir, que provavelmente assenta num sistema de prescrição electrónica
que evite a duplicação da dispensa medicamento.
A Glaxo Smith Kline cedeu gratuitamente 420 doses inaláveis de zanamivir que
permitem 42 tratamentos com a duração de 5 dias e que poderá ser utilizado
em situações de contra-indicação absoluta ao oseltamivir ou no caso de
surgirem estirpes resistentes.

5. Posologia com oseltamivir
5.1. Tratamento
- Adultos (≥13 anos): oseltamivir 75 mg, per os, duas tomas por dia, durante 5
dias.
- Crianças (1-12 anos): oseltamivir de acordo com o peso corporal, nas
seguintes doses, durante 5 dias:
≤15 Kg 30 mg per os de 12/12h.
>15 Kg a ≤23 Kg 45 mg per os de 12/12h.
>23 Kg a ≤40 Kg 60 mg per os de 12/12h.
>40 Kg 75 mg per os de 12/12h.
Nota: O medicamento, de acordo com o RCM, não está licenciado para
utilização em crianças com idade inferior a 1 ano.

5.2. Profilaxia pós-exposição
- Adultos (≥13 anos): oseltamivir 75 mg, uma toma por dia, durante 7 dias.
- Crianças (1-12 anos): oseltamivir 30 - 60 mg, de acordo com o peso
corporal, uma toma por dia, durante 10 dias.
Nota: O medicamento, de acordo com o RCM, não está licenciado para
utilização em crianças com idade inferior a 1 ano.

5.3. Profilaxia durante surtos
- Adultos (≥13 anos): oseltamivir 75 mg, uma toma por dia, durante 6 semanas
(42 dias).

Recomendações para a Profilaxia e Tratamento de Infecções por H5N1
Profilaxia pós exposição Profilaxia durante surtos Tratamento
Adultos e Adolescentes ≥13 anos
Inicio: Até às 48 horas 75 mg per os de 24/24h.
Duração da profilaxia: 7 dias.
75 mg per os de 24/24h.
Duração da profilaxia: 6 semanas (42 dias).
Inicio: Até às 48 horas 75 mg per os de 12/12h.
Duração do tratamento: 5 dias

Crianças >1 ano <13 anos
30 mg a 60 mg per os de 24/24h.
Duração da profilaxia: 10 dias.
Aprovação FDA 12/05
Não aplicável ≤15 Kg 30mg per os de 12/12h. >15 Kg a ≤23 Kg 45mg per os de 12/12h.
>23 Kg a ≤40 Kg 60mg per os de 12/12h. >40 Kg 75mg per os de 12/12h.
Duração do tratamento: 5 dias
Precauções - Doença grave.
- Imunodepressão.
- Insuficiência renal.
- Intolerância hereditária à fructose
- Gravidez.
- Aleitamento.

Oseltamivir
Contra indicações
- Hipersensibilidade ao fosfato de oseltamivir ou a qualquer dos excepientes
Adultos e Adolescentes ≥12 anos
Não aplicável Não aplicável Inicio: Até às 48 horas
10 mg inalados de 12/12h
Duração do tratamento: 5 dias

Fonte: Ministério da Saúde

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