TAMIFLU® (FOSFATO DE OSELTAMIVIR) Agente Antiviral

TAMIFLU - Identificação do produto
Nome do produto: Tamiflu ®
Nome genérico: Fosfato de oseltamivir
Forma farmacêutica e apresentação
Cápsulas - caixa com 10
USO ADULTO

TAMIFLU - Composição
Ingrediente ativo: Cápsulas contendo 98,5 mg de fosfato de oseltamivir, equivalente a 75 mg de oseltamivir.
Excipientes: Amido pré- gelatinizado, polivinilpirrolidona, croscarmelose sódica, estearil fumarato de sódio e talco.

TAMIFLU - Informação ao paciente
Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações abaixo. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, favor informar ao seu médico.
Ação esperada do medicamento
O Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) reduz a proliferação de ambos os vírus da gripe, Influenza A e B pela inibição da liberação de vírus infecciosos de células infectadas. Com isso, há uma redução da duração dos sinais e sintomas clinicamente relevantes da gripe, da gravidade da doença, e da incidência de complicações associadas à gripe.
Cuidados de armazenamento
Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30ºC).
Prazo de validade
Este medicamento possui prazo de validade a partir da data de fabricação (vide embalagem externa do produto). Não tome o medicamento após a data de validade indicada na embalagem; pode ser prejudicial à saúde.
Gravidez e lactação
Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após seu término. Informar ao médico se está amamentando. Você não deverá amamentar durante o tratamento com Tamiflu (Fosfato de oseltamivir).
Cuidados de administração
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Interrupção do tratamento
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.
Reações adversas
Informe o seu médico sobre o aparecimento de reações desagradáveis.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
Ingestão concomitante com outras substâncias
Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) pode ser tomado juntamente com as refeições.
Contra- indicações e precauções
Você não deverá tomar se for alérgico a Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) ou a qualquer substância contida na cápsula.
Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento.
Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) não deve ser utilizado durante a gravidez e lactação.


TAMIFLU - Informação Técnica
Características químicas e farmacológicas
Propriedades e efeitos
O fosfato de oseltamivir é uma pró- droga do metabólito ativo. O metabólito ativo é um inibidor potente e seletivo das enzimas neuraminidase do vírus da gripe, que são glicoproteínas achadas na superfície do vírion. A atividade da enzima viral, neuraminidase, é essencial para a liberação de partículas virais formadas recentemente de células infectadas e a expansão posterior do vírus infeccioso no organismo.
O metabólito ativo inibe a neuraminidase do vírus da gripe de ambos os tipos: Influenza A e B. As concentrações inibitórias in vitro encontram-se na faixa nanomolar inferior. O metabólito ativo também inibe o crescimento in vitro do vírus da gripe e inibe a replicação e patogenicidade in vivo do mesmo.
O Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) reduz a proliferação de ambos os vírus da gripe A e B pela inibição da liberação de vírus infecciosos de células infectadas.
A eficácia clínica de Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) foi demonstrada em estudos de infecção experimental em humanos e em estudos clínicos fase III, com gripe adquirida naturalmente.
Em estudos em gripe adquirida naturalmente e experimentalmente, o tratamento com Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) não prejudica a resposta humoral normal. Não é esperado que o tratamento com Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) afete a resposta dos anticorpos à vacina inativa.
Estudos em gripe adquirida naturalmente
Tratamento da gripe em adultos
Em estudos clínicos fase III, realizados na estação da gripe de 1997 - 1998 no Hemisfério Norte, os pacientes foram tratados com Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) até 40 horas após o aparecimento dos sintomas. Nestes estudos, 97% dos pacientes estavam infectados pelo vírus Influenza A e 3% pelo vírus Influenza B. O tratamento com Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) reduziu significativamente a duração dos sinais e sintomas clinicamente significativos da gripe em 32 horas. A severidade da doença em pacientes com gripe confirmada laboratorialmente, recebendo Tamiflu (Fosfato de oseltamivir), também foi reduzida em 38% comparado a placebo. Além disso, Tamiflu (Fosfato de oseltamivir), reduziu a incidência de complicações, tratadas com antibioticoterapia, associadas, à gripe em adultos jovens saudáveis sem nenhuma outra doença, em aproximadamente 50%. Estas complicações incluem bronquite, pneumonia, sinusite e otite média. Nestes estudos clínicos fase III ficou constatada a eficácia também em relação aos objetivos secundários dos estudos, relacionados à atividade antiviral, tanto na redução da duração da disseminação do vírus, quanto na redução da área-sob-a-curva dos títulos virais.
Os dados de um estudo de tratamento na população idosa, demonstraram que Tamiflu (Fosfato de oseltamivir), 75 mg duas vezes ao dia, durante cinco dias, foi associado
a uma redução na média da duração da doença, a qual foi clinicamente relevante e similar àquela observada nos estudos de tratamento de adultos mais jovens.
Em um estudo separado, pacientes com idade superior a 13 anos, com gripe e doença cardíaca crônica e/ou doença respiratória coexistentes, receberam o mesmo regime de Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) ou placebo. Não foram observadas diferenças na média do tempo para alívio de todos os sintomas entre os pacientes recebendo Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) ou placebo; porém, a duração da doença febril foi reduzida em aproximadamente um dia ao receber Tamiflu (Fosfato de oseltamivir). A proporção de pacientes que se encontrava disseminando o vírus nos dias 2 e 4 também foi significativamente reduzida pelo tratamento com a droga ativa. Não foi observada diferença no perfil de segurança de Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) nas populações de alto risco, quando comparado à população de adultos em geral.
Profilaxia da gripe em adultos e adolescentes
A eficácia de Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) na prevenção da gripe causada pelos vírus Influenza A e B, de ocorrência natural, foi comprovada separadamente em três estudos fase III.
Em um estudo fase III, envolvendo adultos e adolescentes contactantes de um caso doméstico de gripe, Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) foi iniciado dentro de até 2 dias após o aparecimento dos sintomas no caso doméstico e continuado durante sete dias, reduzindo significativamente a incidência de gripe ocorrida nos contactantes em 92%.
Em um estudo duplo- cego, controlado com placebo, realizado em adultos saudáveis não vacinados e sem nenhuma outra doença, com idades entre 18 - 65 anos, Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) reduziu significativamente a incidência de gripe em 76% durante um surto na comunidade. Os indivíduos deste estudo receberam Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) por um período de 42 dias.
Em um estudo duplo- cego, controlado com placebo e incluindo idosos residentes em centros geriátricos, onde 80% deles havia recebido vacina naquele inverno; Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) reduziu significativamente a incidência de gripe em 92%. No mesmo estudo, Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) reduziu significativamente a incidência de bronquite, pneumonia e sinusite associadas à gripe, em 86%. Os indivíduos deste estudo receberam Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) por um período de 42 dias.
Em todos os três estudos clínicos, aproximadamente 1% dos indivíduos recebendo Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) para profilaxia, desenvolveu gripe durante o período de medicação.
Nestes estudos clínicos fase III, Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) também reduziu significativamente a incidência da disseminação do vírus e preveniu com sucesso a transmissão do vírus entre os familiares.
Resistência viral
Nos estudos clínicos realizados até esta data, na profilaxia da gripe, pós- exposição (7 dias) e sazonal (42 dias), não foi observada evidência de resistência à droga associada ao uso de Tamiflu (Fosfato de oseltamivir).
O risco de aparecimento de resistência à droga, quando do uso clínico para o tratamento da gripe, foi extensivamente examinado. Em estudos clínicos com infecção adquirida naturalmente, 0,4% (4/1019) dos adultos e 4% (10/248) dos adolescentes e das crianças com idade 1 - 12 anos, constatou-se que os mesmos tornaram-se portadores temporários do vírus da gripe, com susceptibilidade diminuída da neuraminidase ao carboxilato de oseltamivir. Estes pacientes portadores de vírus resistentes, eliminaram o mesmo normalmente e não apresentaram deterioração clínica. Todos os genótipos resistentes apresentam-se em desvantagem, quando comparados ao vírus correspondente tipo selvagem, sendo provável que sejam menos contagiosos no homem. Não há evidência de resistência do vírus Influenza B in vitro ou em isolados clínicos.
Farmacocinética
Absorção
O oseltamivir é absorvido rapidamente no trato gastrintestinal após a administração oral de fosfato de oseltamivir, sendo convertido extensivamente pelas esterases intestinal e/ou hepática para o metabólito ativo. As concentrações plasmáticas do metabólito ativo são mensuráveis após 30 minutos, atingindo níveis máximos em 2 ou 3 horas após a dose, excedendo substancialmente (> 20 vezes) aqueles da pró- droga. Pelo menos 75% de uma dose oral atinge a circulação sistêmica como metabólito ativo. A exposição à pró-droga é menor que 5% em relação ao metabólito ativo. As concentrações plasmáticas do metabólito ativo são proporcionais à dose e não são afetadas pela co-administração com alimentos (vide "Posologia").
Distribuição
O volume médio de distribuição (Vss) do metabólito ativo é de aproximadamente 23 litros, em humanos.
A porção ativa atinge todos os sítios chave da infecção por gripe, como demonstrado pelos estudos em furões, ratos e coelhos. Nesses estudos, as concentrações antivirais de metabólitos ativos foram constatadas no pulmão, lavado bronquioalveolar, mucosa nasal, ouvido médio e traquéia após a administração oral de doses de fosfato de oseltamivir.
A ligação do metabólito ativo às proteínas plasmáticas é desprezível (aproximadamente 3%). A ligação da pró- droga às proteínas plasmáticas é de 42%. Estes níveis são insuficientes para causar interações medicamentosas significativas.
Metabolismo
O fosfato de oseltamivir é extensivamente convertido para o metabólito ativo pelas esterases localizadas predominantemente no fígado. Nem o oseltamivir, nem o metabólito ativo, são substratos ou inibidores das principais isoformas do citocromo P450 (vide "Interações medicamentosas").
Eliminação
O oseltamivir absorvido é eliminado principalmente (> 90%) pela conversão para o metabólito ativo. O metabólito ativo não é metabolizado adicionalmente, sendo eliminado na urina. As concentrações plasmáticas de pico do metabólito ativo diminuem com a meia- vida de 6 a 10 horas na maioria dos pacientes. A droga ativa é eliminada completamente (> 99%) por excreção renal. O clearance renal (18,8 L/h) excede a taxa de filtração glomerular (7,5 L/h), indicando que ocorre secreção tubular além da filtração glomerular. Menos do que 20% da dose oral radiomarcada é eliminada nas fezes.
Farmacocinética em situações clínicas especiais
Pacientes com insuficiência renal
A administração de 100 mg de Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) duas vezes ao dia durante cinco dias para pacientes com vários graus de insuficiência renal mostrou que a exposição ao metabólito ativo é inversamente proporcional ao declínio da função renal.
Tratamento da gripe: não são necessários ajustes de dose para pacientes com clearance de creatinina superior a 30 mL/min. Em pacientes com clearance de creatinina entre 10 - 30 mL/min, recomenda-se que a dose seja reduzida para 75 mg de Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) uma vez ao dia, durante 5 dias. Não se encontram disponíveis recomendações de dose para pacientes submetidos a hemodiálise de rotina e diálise peritoneal contínua, com doença renal em estágio terminal, e para pacientes com clearance de creatinina £ 10 mL/min (vide "Precauções" e "Instruções especiais de dosagem").
Prevenção da gripe: Em pacientes com clearance de creatinina entre 10 e 30 mL/min recebendo Tamiflu (Fosfato de oseltamivir), recomenda- se que a dose seja reduzida para 75 mg de Tamiflu em dias alternados. Não se encontram disponíveis recomendações de dose para pacientes submetidos à hemodiálise de rotina e diálise peritoneal contínua, com doença renal em estágio terminal e para pacientes com clearance de creatinina £ 10 mL/min (vide "Precauções" e "Instruções especiais de dosagem").
Pacientes com insuficiência hepática
Estudos in vitro demonstraram que não é esperado aumento significativo da exposição ao oseltamivir, ou exposição significativamente diminuída ao metabólito ativo, em pacientes com insuficiência hepática. (vide "Instruções especiais de dosagem").
Idosos
A exposição ao metabólito ativo em estado de equilíbrio foi 25- 35% maior em idosos (faixa etária 65-78) comparado com adultos jovens aos quais foram administradas doses comparáveis de Tamiflu (Fosfato de oseltamivir). A meia-vida observada em idosos foi similar àquela observada em adultos jovens. Com base na exposição à droga e tolerabilidade, não foi requerido ajuste de dose para pacientes idosos, tanto para o tratamento quanto para a profilaxia da gripe. (vide "Instruções especiais de dosagem").
Crianças
A farmacocinética de Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) foi avaliada em estudo de uma única dose, em crianças de 5 a 16 anos de idade, e em pequeno número, em um estudo clínico com crianças entre 3 e 12 anos. Crianças com menos idade eliminaram ambos, a pró- droga e o metabólito ativo, mais rapidamente do que adultos, resultando em menor exposição para a administração de uma dose determinada de mg/kg. Doses de 2 mg/kg proporcionam exposição ao carboxilato de oseltamivir comparáveis àquelas alcançadas em adultos recebendo uma dose única de 75 mg (aproximadamente 1 mg/kg), foi constatada exposição comparável às atingidas em adultos recebendo uma cápsula de dose única de 75 mg (aproximadamente 1 mg/kg). A farmacocinética do oseltamivir em crianças acima de 12 anos de idade foi similar àquela observada em adultos.

TAMIFLU - Indicações
Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) é indicado para o tratamento da gripe em adultos e crianças com mais de 12 anos.
Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) é indicado para a profilaxia da gripe em adultos e adolescentes com mais de 13 anos.

TAMIFLU - Contra-indicações
Hipersensibilidade ao fosfato de oseltamivir ou a qualquer componente do produto.

TAMIFLU - Precauções e advertências
Não há evidência da eficácia de Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) em qualquer tipo de doença causada por outros agentes a não ser os vírus causadores da gripe, Influenza A e B.
É recomendado ajuste de dose para pacientes com clearance de creatinina de 10 - 30 mL/min, tanto para o tratamento da gripe, quanto para a profilaxia da gripe. Não existem recomendações disponíveis para pacientes submetidos à hemodiálise de rotina e à diálise peritoneal contínua, com doença renal em estágio terminal e para pacientes com clearance de creatinina £ 10 mL/min (vide "Instruções especiais de dosagem" e "Farmacocinética em situações clínicas especiais").
Gravidez e lactação
Em estudos reprodutivos em animais, realizados em ratos e coelhos, não foi observado efeito teratogênico. Foram realizados estudos de toxicidade reprodutiva e de fertilidade em ratos. Não foi observada evidência de efeitos sobre a fertilidade com nenhuma dose estudada de oseltamivir. A exposição fetal em ratos e coelhos foi de aproximadamente 15- 20% da exposição da mãe.
Até o presente, encontram-se disponíveis dados insuficientes em mulheres grávidas recebendo a droga para permitir uma avaliação do potencial do fosfato de oseltamivir em causar malformações fetais ou toxicidade fetal. Portanto, o Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) deve ser usado durante a gravidez somente se o benefício justificar o risco potencial para o feto.
Em ratos durante a lactação, oseltamivir e o metabólito ativo são excretados no leite. Não é sabido se oseltamivir ou o metabólito ativo são excretados no leite humano, mas a extrapolação dos dados em animais fornece estimativas de 0,01 mg/dia e 0,3 mg/dia para os respectivos compostos. Desta forma, Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) deve ser usado somente se o benefício para a mãe lactante justificar o risco potencial para a criança lactente.
Interações medicamentosas
As informações derivadas da farmacologia e dos estudos de farmacocinética do fosfato de oseltamivir, sugerem que as interações da droga clinicamente significativas são improváveis.
O fosfato de oseltamivir é convertido rapidamente para o composto ativo por esterases localizadas predominantemente no fígado. Interações de drogas envolvendo competição por esterases não foram relatadas extensivamente na literatura. A baixa ligação às proteínas do oseltamivir e do metabólito ativo não sugerem a probabilidade de interações por deslocamento da droga.
Estudos in vitro demonstraram que nem o oseltamivir nem seu metabólito ativo são substratos para as oxidases de função mista P450 ou para glucoronil- transferases (vide "Farmacocinética"). Não há base de mecanismo para a interação com contraceptivos orais.
A cimetidina, um inibidor não específico das isoformas do citocromo P450 e competidor para secreção tubular renal de drogas básicas ou catiônicas, não tem efeito sobre os níveis plasmáticos de oseltamivir ou de seus metabólitos ativos.
As interações clinicamente importantes da droga, envolvendo competição para a secreção tubular renal, são improváveis devido à margem de segurança já conhecida para a maioria destas drogas, às características de eliminação do metabólito ativo (filtração glomerular e secreção tubular aniônica) e à capacidade de excreção dessas vias. A co- administração de probenecida resulta em um aumento de aproximadamente duas vezes na exposição ao metabólito ativo, devido à diminuição na secreção tubular ativa no rim. Portanto, não é necessário ajuste de dose quando co-administrado com probenecida.
A co-administração com amoxicilina não altera os níveis plasmáticos de ambos os compostos, indicando que a competição pela via de secreção aniônica é fraca.
A co- administração com paracetamol não altera os níveis plasmáticos de oseltamivir, seu metabólito ativo ou paracetamol.
Em estudos clínicos fase III de profilaxia e de tratamento, Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) foi co-administrado a drogas usadas comumente, como inibidores da ECA (enalapril, captopril), diuréticos tiazídicos (bendrofluazida), antibióticos (penicilina, cefalosporina, azitromicina, eritromicina e doxiciclina), bloqueadores do receptor H2 (ranitidina, cimetidina), betabloqueadores (propranolol), xantinas (teofilina), simpático-miméticos (pseudoefedrina), opióides (codeína), corticosteróides, broncodilatadores inalatórios e agentes analgésicos (aspirina, ibuprofeno e paracetamol). Não foi observada mudança da freqüência ou do perfil de eventos adversos como resultado da co-administração de Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) a estes compostos.

TAMIFLU - Reações adversas
Estudos de tratamento em adultos
Em um total de 1887 pacientes em estudos fase III (incluindo pacientes recebendo placebo, 75 mg de Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) duas vezes ao dia e 150 mg de Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) duas vezes ao dia), realizados em adultos, para o tratamento da gripe, os eventos adversos relatados com mais freqüência foram náusea e vômito. Estes eventos foram passageiros e geralmente ocorreram com a primeira dose. Estes eventos não causaram o abandono do estudo pelo paciente, na grande maioria dos casos. Com a dose recomendada de 75 mg duas vezes ao dia, três pacientes deixaram o estudo devido à náusea e outros três, descontinuaram devido a vômito.
Em estudos fase III, de tratamento em adultos, alguns eventos adversos ocorreram com maior freqüência em pacientes recebendo Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) quando comparados àqueles recebendo placebo. Os eventos adversos observados com incidência ³ 1% com a dose recomendada de 75 mg duas vezes ao dia, encontram- se na Tabela 1. Este resumo inclui adultos jovens sadios e pacientes de risco (pacientes com maior risco de desenvolver complicações associadas com gripe, por exemplo, pacientes idosos e pacientes com doença cardíaca ou respiratória crônica). Aqueles eventos relatados com maior freqüência, independentemente da causalidade, em pacientes recebendo Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) comparado com placebo foram náusea, vômito, bronquite, insônia e vertigem.

TAMIFLU - Posologia
Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) pode ser administrado com ou sem alimentação (vide "Farmacocinética"). Porém, se administrado com alimento, pode aumentar a tolerabilidade em alguns pacientes.

TAMIFLU - Superdosagem
Até o presente, não existe experiência com superdosagem, entretanto, foram previstas manifestações da superdosagem aguda, a qual pode causar náusea, com ou sem acompanhamento de êmese. Doses únicas de até 1000 mg de Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) foram bem toleradas.

- Laboratório

ROCHE
Av. Engenheiro Billings, 1729 - Jaguaré
São Paulo/SP - CEP: 05321-900
Tel: 0800 7720 289
Fax: 0800 7720 292
Site: http://www.roche.com/

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NOTA: "boaspráticasfarmacêuticas":
As cápsulas de fosfato de oseltamivir 75mg produzidas por FARMANGUINHOS sob licença voluntária d o Laboratório Roche, não é um medicamento genérico e sim um medicamento similar, portanto a eficácia de Fosfato de oseltamivir na prevenção da gripe causada pelos vírus Influenza A e B, foi comprovada por estudos clinicos em humanos: fase I, II e III) realizada pelo laboratorio Roche que detém a licença do registro do produto na Anvisa.
Farmanguinhos trabalhou com estudos de Equivalência Farmaceutica que é relacionado a medicamentos similares na qual exige testes de comprovação de que ambos os medicamentos contém o mesmo fármaco (mesma base, sal ou éster da mesma molécula terapeuticamente ativa), na mesma dosagem e forma farmacêutica, o que pode ser avaliado por meio de testes in vitro (Shargel & Yu, 1999; WHO, 1999).