Medicamentos
RDC nº 48/09 – esclarecimentos sobre o Pós-Registro
Mudanças Múltiplas
a. O que são mudanças múltiplas concomitantes?
Mudanças múltiplas concomitantes são aquelas que ocorrem em decorrência de uma alteração principal. Nesse caso, o peticionamento deve ser referente à alteração principal (assunto de petição, FP2, taxa), sendo que as informações sobre as alterações concomitantes devem ser descritas na motivação da mudança (justificativa).
As únicas mudanças que serão consideradas como concomitantes são aquelas que já estão explícitas na RDC nº 48/09.
Exemplo: Empresa vai alterar o local de embalagem primária e também os equipamentos de embalagem primária. De acordo com o descrito na RDC nº 48/09, para o assunto alteração de local de embalagem primária é permitida a inclusão ou alteração concomitante de equipamentos da linha de embalagem primária (art. 23). Neste caso, o assunto a ser peticionado é alteração de local de embalagem primária (FPs e taxas referentes a este assunto).
Na justificativa da petição, devem ser incluídas as informações sobre a alteração dos equipamentos da linha de embalagem primária.
b. O que são mudanças múltiplas paralelas?
Mudanças múltiplas paralelas são aquelas que ocorrem conjuntamente, são diretamente relacionadas, estando vinculadas a um mesmo objeto (uma ou mais apresentações do produto).
Nesse caso, o peticionamento deve ser referente a cada um dos assuntos, com recolhimento de taxa separadamente para cada um (devendo a empresa anexar os comprovantes de pagamento seqüencialmente, para facilitar a verificação). Serão criados expedientes para cada uma das solicitações, que serão analisadas conjuntamente.
A empresa deverá preencher um único formulário FP2 para cada apresentação envolvida no pós-registro e no campo H deverá identificar, utilizando a descrição e o código de assunto pertinente, as alterações pretendidas, como exemplificado abaixo.
A descrição das alterações paralelas e sua correlação devem ser descritas na justificativa e deve-se suprimir a documentação repetida.
Exemplo: Empresa irá realizar uma alteração moderada de excipientes (que será chamada de alteração a) devido à alteração maior no processo de produção (que será chama de alteração b). A documentação que deverá estar presente na protocolização consistirá em 1 (uma) via dos seguintes documentos , como especificados no checklist do sistema de peticionamento da ANVISA:
1a/1b- Formulários de petição FP1 e FP2 devidamente preenchidos
2a/2b - Via original do comprovante de pagamento da taxa de fiscalização de vigilância sanitária (GRU)
3a/3b - Justificativa da solicitação contemplando a descrição detalhada e o racional da proposta, conforme Anexo I
4a/4b - Certificado de Boas Práticas de Fabricação válido ou protocolo solicitando a inspeção da Anvisa, desde que a empresa apresente situação satisfatória de acordo com a última inspeção realizada; ou protocolo solicitando a inspeção da Anvisa acompanhado de Certificado de Boas Práticas de Fabricação válido emitido pela autoridade sanitária competente, para os fabricantes internacionais; ou a Anvisa poderá consultar seu banco de dados com o objetivo de comprovar as Condições Técnicas Operacionais da empresa peticionária
5a - Relatório de produção, incluindo os quadros comparativos “a” e “b” do Anexo V da RDC nº 48/2009;
5b - Relatório de produção, incluindo os quadros comparativos “a” e “d” do Anexo V da RDC nº 48/2009;
6a - Especificação e metodologia analítica, com referência bibliográfica utilizada, ou, quando não farmacopeica, descrição da metodologia para os excipientes cujas informações ainda não constem no registro.
7a - Informações referentes à Encefalopatia Espongiforme Transmissível, para os excipientes cujas informações ainda não constem no registro.
8a/6b - Laudo analítico de controle de qualidade do produto acabado referente a 1 (um) lote
9a/7b - Relatório de perfil de dissolução comparativo entre a condição anteriormente registrada e a nova condição, quando aplicável
9b - Relatório técnico de estudo de biodisponibilidade relativa/bioequivalência
10a - Relatório de validação do novo método analítico do produto acabado
11a/8b - Relatório de estudo de estabilidade referente a 1 (um) lote do produto acabado
12a - Relatório com método e resultados dos testes de eficácia de conservantes, nos casos em que se altera o próprio sistema conservante
13a/10b - Para produtos semi-sólidos e líquidos, excetuando-se as soluções perfeitas:
I. Apresentar resultados comparativos entre distribuição do tamanho de partícula/gotícula da condição anteriormente registrada e da nova condição;
II. Incluir discussão relativa ao impacto de eventuais alterações da distribuição do tamanho de partícula/gotícula;
III. Apresentar resultados comparativos entre a taxa de permeação cutânea da condição anteriormente registrada e da nova condição, e
IV. Incluir discussão relativa ao impacto de eventuais alterações da taxa de permeação cutânea.
Histórico de Mudanças do Produto
a. A partir de que data as empresas deverão protocolar o 1º HMP?
O primeiro HMP deverá ser protocolado no 1º aniversário do registro após 30/09/2010, no entanto a partir de 13/10/2009 o HMP já deve estar disponível para consulta na empresa.
b. Qual deverá ser o período abrangido pelo primeiro HMP protocolizado?
O primeiro HMP deverá abranger o período compreendido entre o dia 13/10/2009 até a data da protocolização do HMP.
c. Qual deverá ser o período abrangido pelos HMP subseqüentes?
O HMP deverá abranger as modificações pós-registro que ocorreram no último ano. O HMP também deverá conter os relatórios dos estudos de estabilidade que estavam em andamento durante o período.
d. Não será mais necessário protocolar aditamento para o envio da estabilidade de longa duração concluída, visto que este documento será apresentado no histórico de mudança de produtos?
Não será necessário o protocolo de aditamento para estes casos.
Mudanças relacionadas ao fármaco
a. Para alterar/incluir um novo fabricante do fármaco, qual assunto devo peticionar?
A alteração/inclusão de um novo fabricante do fármaco envolve, forçosamente, a alteração/inclusão de um novo local de fabricação do fármaco, sendo este o assunto a ser peticionado.
O assunto “alteração/inclusão de local de fabricação do fármaco” se aplica tanto a alteração/inclusão de local de fabricação de um fabricante já registrado, quanto à alteração/inclusão de um novo fabricante do fármaco.
b. Para incluir um novo fabricante do fármaco, vou peticionar o assunto “inclusão de local de fabricação do fármaco”, porém meu novo fabricante utiliza uma rota de síntese diferente da do fabricante já registrado. Devo protocolar também o assunto “inclusão de rota de síntese do fármaco”?
Nesse caso o art. 127 diz: “É permitida, concomitantemente, a alteração ou inclusão da rota de síntese do fármaco em função da alteração ou inclusão do local de fabricação do fármaco.” Assim, a empresa deve protocolar somente o assunto “inclusão de local de fabricação do fármaco”.
Bula e Rotulagem
a. Para algumas alterações pós-registro, como por exemplo, alteração de excipientes, não há mais necessidade de enviar modelos de bula e rotulagem?
Não é necessário anexar à petição os novos modelos de texto de bula e rotulagem para as alterações pós-registro que necessitem de atualização dos mesmos, exceto quando solicitados nesta norma ou a critério da Anvisa (Art 17), sendo que, nestas situações, a única atualização na bula e rotulagem deve ser aquela referente à mudança pós-registro. Assim, após aprovada uma alteração de excipientes, por exemplo, deverá ser alterada a descrição dos excipientes e eventualmente, realizada a inclusão de frases de alerta previstas em legislação (RDC nº 137/03).
Estudo de Estabilidade
a. Quando a norma solicita o protocolo do estudo de estabilidade, posso utilizar lotes pilotos?
Considerando que o protocolo diz respeito a um estudo que ainda será conduzido, a empresa deverá apresentar estudos com lotes industriais.
b. Quando a norma solicita o relatório do estudo de estabilidade posso utilizar lotes pilotos?
Neste caso, a empresa poderá apresentar tanto dados referentes a lote piloto quanto a lote industrial.
c. Em que momento devo iniciar o estudo de estabilidade para o qual apresentei protocolo?
Os estudos de estabilidade devem ser realizados com o primeiro ou os três primeiros lotes industriais (a quantidade de lotes é definida para cada assunto na RDC 48/09) fabricados após a mudança.
d. O que a norma quer dizer quando se refere a estabilidade de “Lote Inicial”, “1º Lote”; “Lote de produto acabado”?
Estabilidade de lote inicial ou 1º lote refere-se a estabilidade do primeiro lote produzido após a alteração/inclusão, e portanto, a um lote industrial. Estabilidade do produto acabado refere-se à estabilidade do produto realizada em sua embalagem primária.
e. Em relação à quantidade de lotes para o estudo de estabilidade, para alteração de local de fabricação sem alteração de processo produtivo e equipamentos, de acordo com a IN 01/07 era necessário o protocolo de estabilidade de 1(um) lote e de acordo com a RDC 48/09, é exigido o protocolo de 3(três) lotes iniciais. Nos casos em que os lotes-pilotos para esta alteração já foram notificados e produzidos, devo produzir mais dois novos lotes, antes de protocolar o assunto?
Uma vez que, no exemplo citado, a RDC nº 48/09 permite que seja apresentado protocolo do estudo de estabilidade (e não os resultados do estudo), não é necessária a produção de novos lotes antes do peticionamento, sendo que o estudo de estabilidade deve ser realizado com os primeiros lotes industriais produzidos após aprovação da alteração do local de fabricação.
f. Quando a norma cita “Relatório de estudo de estabilidade de longa duração referente a 3(três) lotes, a ser incluído no histórico de mudanças” em que momento deverão ser fabricados tais lotes?
A empresa deverá realizar os estudos de estabilidade com os 3 primeiros lotes após a implementação da mudança.
Laudo analítico do controle de qualidade do produto acabado
a. O laudo analítico do controle de qualidade do produto acabado deve ser emitido por laboratório REBLAS?
Não. O laudo analítico de controle de qualidade do produto acabado pode ser emitido pela própria empresa responsável pelo controle de qualidade do produto.
Perfil de dissolução
a. O perfil de dissolução deve ser realizado por laboratório REBLAS?
O perfil de dissolução deve ser realizado de acordo coma a RE 310/04 e, portanto, por laboratório REBLAS.
Validação
a. Devo apresentar a validação da metodologia analítica para métodos farmacopeicos?
A validação de metodologia analítica deve seguir o disposto na RE 899/03, portanto, não é necessário apresentar validação para métodos de farmacopéias reconhecidas pela ANVISA.
Anexo de Excipientes
a. O perfil de dissolução deve ser realizado por laboratório REBLAS?
O perfil de dissolução deve ser realizado de acordo coma a RE 310/04 e, portanto, por laboratório REBLAS.
Fonte: ANVISA
Gerencia Geral de Medicamentos
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