Respostas para os questionamentos da RDC 48/09

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1. Histórico de Mudanças do Produto
a. A partir de que data as empresas deverão protocolar o 1º HMP?
O primeiro HMP deverá ser protocolado no 1º aniversário do registro após 30/09/2010, no
entanto a partir de 13/10/2009 o HMP já deve estar disponível para consulta na empresa.
b. Qual deverá ser o período abrangido pelo primeiro HMP protocolizado?
O primeiro HMP deverá abranger o período compreendido entre o dia 13/10/2009 até a data da
protocolização do HMP.
c. Qual deverá ser o período abrangido pelos HMP subseqüentes?
O HMP deverá abranger as modificações pós-registro que ocorreram no último ano.
d. O HMP deve conter também os assuntos que foram protocolados na Anvisa ou apenas as
alterações menores, definidas na RDC nº 48/09? Os assuntos protocolados devem ser inseridos
no HMP apenas após seu deferimento? Devem ser só aqueles deferidos nos 12 meses anteriores
ao aniversário do registro?
O HMP deve conter todas as mudanças pós-registro ocorridas nos últimos doze meses,
relacionadas àquele medicamento, inclusive as protocoladas na Anvisa, após seu deferimento.
e. Continuará sendo necessário protocolar aditamento para envio do estudo de estabilidade
de longa duração concluído, visto que este documento será apresentado no HMP?
Não será mais necessário o protocolo de aditamento para estes casos, pois, o HMP também
deverá conter os relatórios dos estudos de estabilidade concluídos no período.
f. Considerando que o peticionamento do HMP é anual e a renovação é peticionada seis
meses antes do vencimento do registro, há necessidade de peticionar o HMP no ano da
renovação?
Sim, pois sua finalidade, de acompanhamento das mudanças realizadas, é diferente da
finalidade da documentação apresentada para a renovação do registro.
g. Mesmo não havendo nenhuma alteração pós-registro para certo medicamento, nem
resultados de estudo de estabilidade a serem apresentados para a Anvisa, é necessário efetuar
protocolo do HMP? Se sim, a cobrança da taxa não deveria ocorrer apenas quando existir
mudanças pós-registro?
O procedimento a ser realizado quando não houver modificação está sendo elaborado e tão
logo esteja pronto, será disponibilizado no site da ANVISA na seção de perguntas e respostas da
RDC 48/09.
2. Mudanças Múltiplas
a. O que são mudanças múltiplas concomitantes?
Mudanças múltiplas concomitantes são aquelas que ocorrem em decorrência de uma alteração
principal. Nesse caso, o peticionamento deve ser referente à alteração principal (assunto de petição,
FP2, taxa), sendo que as informações sobre as alterações concomitantes devem ser descritas na
motivação da mudança (justificativa).
As únicas mudanças que serão consideradas como concomitantes são aquelas que já estão explícitas
na RDC nº 48/09.
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Exemplo: Empresa vai alterar o local de embalagem primária e também os equipamentos de
embalagem primária. De acordo com o descrito na RDC nº 48/09, para o assunto alteração de local
de embalagem primária é permitida a inclusão ou alteração concomitante de equipamentos da linha
de embalagem primária (art. 23). Neste caso, o assunto a ser peticionado é alteração de local de
embalagem primária (FPs e taxa referente a este assunto).
H Assuntos da Petição (Códigos e Descrição)

GENÉRICO - Alteração de local
de embalagem primária
Na justificativa da petição, devem ser incluídas as informações sobre a alteração dos equipamentos
da linha de embalagem primária.
b. O que são mudanças múltiplas paralelas?
Mudanças múltiplas paralelas são aquelas que ocorrem conjuntamente, são diretamente
relacionadas, estando vinculadas a um mesmo objeto (uma ou mais apresentações do produto).
Nesse caso, o peticionamento deve ser referente a cada um dos assuntos, com recolhimento de
taxa separadamente para cada um (devendo a empresa anexar os comprovantes de pagamento
sequencialmente, para facilitar a verificação). Serão criados expedientes para cada uma das
solicitações, que serão analisadas conjuntamente.
A empresa deverá preencher um único formulário FP2 para cada apresentação envolvida no
pós-registro e no campo H deverá identificar, utilizando a descrição e o código de assunto
pertinente, as alterações pretendidas, como exemplificado abaixo.
H Assuntos da Petição (Códigos e Descrição)
01 1 0 2 0 4
GENÉRICO - Alteração
moderada de excipiente
02 1 0 1 7 6
GENÉRICO - Alteração maior do
processo de produção
A descrição das alterações paralelas e sua correlação devem ser descritas na justificativa e
deve-se suprimir a documentação repetida.
Exemplo: Empresa irá realizar uma alteração moderada de excipientes (que será chamada de
alteração a) devido à alteração maior no processo de produção (que será chama de alteração b). A
documentação que deverá estar presente na protocolização consistirá em 1(uma) via dos seguintes
documentos, como especificados nos checklists do sistema de peticionamento da ANVISA:
1a/1b- Formulários de petição FP1 e FP2 devidamente preenchidos;
2a/2b - Via original do comprovante de pagamento da taxa de fiscalização de vigilância
sanitária (GRU);
3a/3b - Justificativa da solicitação contemplando a descrição detalhada e o racional da
proposta, conforme Anexo I;
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4a/4b - Certificado de Boas Práticas de Fabricação válido ou protocolo solicitando a inspeção
da Anvisa, desde que a empresa apresente situação satisfatória de acordo com a última inspeção
realizada; ou protocolo solicitando a inspeção da Anvisa acompanhado de Certificado de Boas
Práticas de Fabricação válido emitido pela autoridade sanitária competente, para os fabricantes
internacionais; ou a Anvisa poderá consultar seu banco de dados com o objetivo de comprovar as
Condições Técnicas Operacionais da empresa peticionária;
5a - Relatório de produção, incluindo os quadros comparativos “a” e “b” do Anexo V da
RDC nº 48/2009;
5b - Relatório de produção, incluindo os quadros comparativos “a” e “d” do Anexo V da
RDC nº 48/2009;
6a - Especificação e metodologia analítica, com referência bibliográfica utilizada, ou, quando
não farmacopeica, descrição da metodologia para os excipientes cujas informações ainda não
constem no registro;
7a - Informações referentes à Encefalopatia Espongiforme Transmissível, para os excipientes
cujas informações ainda não constem no registro;
8a/6b - Laudo analítico de controle de qualidade do produto acabado referente a 1 (um) lote;
9a/7b - Relatório de perfil de dissolução comparativo entre a condição anteriormente
registrada e a nova condição, quando aplicável;
9b - Relatório técnico de estudo de biodisponibilidade relativa/bioequivalência;
10a - Relatório de validação do novo método analítico do produto acabado;
11a/8b - Relatório de estudo de estabilidade referente a 1(um) lote do produto acabado;
12a - Relatório com método e resultados dos testes de eficácia de conservantes, nos casos em
que se altera o próprio sistema conservante;
13a/10b - Para produtos semi-sólidos e líquidos, excetuando-se as soluções perfeitas:
I. Apresentar resultados comparativos entre distribuição do tamanho de partícula/gotícula da
condição anteriormente registrada e da nova condição;
II. Incluir discussão relativa ao impacto de eventuais alterações da distribuição do tamanho de
partícula/gotícula;
III. Apresentar resultados comparativos entre a taxa de permeação cutânea da condição
anteriormente registrada e da nova condição, e
IV. Incluir discussão relativa ao impacto de eventuais alterações da taxa de permeação cutânea.
c. Como proceder para realizar duas mudanças paralelas, no caso em que uma deve ser
protocolada e outra deve apenas ser incluída no HMP?
Exemplificaremos com uma situação em que a empresa pretende realizar uma alteração de
local de fabricação e uma inclusão de tamanho de lote em até 10 vezes.
No momento da protocolização da “alteração de local de fabricação” a empresa deverá
apresentar toda a documentação necessária e descrever na justificativa técnica tanto a alteração de
local de fabricação como a inclusão de um novo tamanho de lote.
No HMP a empresa deverá preencher após o deferimento da alteração de local de fabricação,
uma linha para cada mudança, separadamente.
d. Alteração de local de fabricação, de equipamento com mesmo desenho e princípio de
funcionamento e inclusão de tamanho de lote em até dez vezes, são consideradas alterações
concomitantes?
Neste exemplo, a alteração de local de fabricação e a alteração de equipamento com
mesmo desenho e princípio de funcionamento são mudanças múltiplas concomitantes, conforme
definido no Art. 29 da RDC nº 48/09. Neste caso, o HMP deve ser preenchido apenas com o assunto
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alteração de local de fabricação e as informações referentes à alteração de equipamento com
mesmo desenho e princípio de funcionamento deve constar na justificativa.
A inclusão do tamanho de lote em até 10 vezes deve ser tratada como descrito na letra c
(acima).
e. No sistema de peticionamento, será possível a petição simultânea de assuntos que
caracterizam mudanças múltiplas paralelas?
Não. O protocolo de mudanças múltiplas paralelas deverá ocorrer como descrito acima (letra
b). A empresa deve peticionar as duas alterações, descrevendo as alterações paralelas na justificativa
e suprimindo documentação repetida.
3. Mudanças relacionadas ao local de fabricação
a. Pelo entendimento do Art. 28 de alteração ou inclusão de local de fabricação, as etapas de
aquisição de materiais, pesagem, rotulagem, estocagem e expedição podem ser feitas pelo
detentor? Há necessidade de cancelar o contrato de terceirização do local anterior para incluir
o novo local de fabricação?
Sim, o detentor pode realizar estas atividades desde que sejam atendidos os requisitos
sanitários vigentes, tais como alvará sanitário, autorização de funcionamento de empresa, Certificado
de Boas Práticas de Fabricação e outros. Questões relativas a contrato de terceirização devem ser
encaminhadas à GGIMP.
4. Mudanças relacionadas ao equipamento
a. A ANVISA pretende publicar tabelas comparativas de equipamentos conforme
classificação que existia na revogada IN 03/08? Entende-se como desenho, a subclasse do
equipamento?
Considerando que de acordo com a RDC 48/09 as mudanças de classe (princípio de
funcionamento) e subclasse (desenho) dos equipamentos exigem a apresentação das mesmas provas,
a princípio, não foi prevista a necessidade de disponibilizar um anexo de equipamentos. Porém,
conforme solicitação, a tabela se encontra disponível para consulta no link abaixo:
Incluir link para o arquivo Tabela de equipamentos.
b. Considerando três compressoras de diferentes subclasses, conforme IN 03/08:
alimentação por auxílio mecânico e alimentação por gravidade/auxílio manual. A diferença
entre as mesmas pode ser considerada uma automatização de equipamento, enquadrada no
Art. 53 da RDC 48/09?
Sim, nesse caso podemos considerar tal modificação como uma automatização.
5. Mudanças relacionadas ao tamanho de lote
a. Qualquer alteração de tamanho de lote deve ser reportada através de HMP ou petição
pós-registro?
Não. As alterações a serem registradas ou protocoladas são aquelas que estejam fora do que
será chamado, por convenção, de faixa de tamanho de lote validada.
Por exemplo, supondo que um lote piloto/biolote de 100 kg foi aprovado no registro, à faixa
para alteração em “até 10(dez) vezes” será de 10 a 1000 kg. Portanto, para produzir um lote de 900
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kg, a empresa deverá realizar o procedimento descrito no artigo 64 da RDC 48/09. A partir daí, neste
exemplo, a empresa terá uma faixa de tamanho de lote validada, e poderá produzir lotes de
tamanhos entre 100 e 900 kg sem que seja necessário registrar os novos tamanhos de lote no HMP.
Assim, recomenda-se a avaliação de lotes iguais ou próximos ao tamanho industrial, criando uma
faixa de tamanho de lote validada ampla, evitando assim sucessivas inclusões no tamanho do lote.
Ainda no mesmo exemplo, para produzir um lote de 950 kg o procedimento do artigo 64 deve ser
novamente seguido.
Para produzir um lote de 1100 kg, deve ser seguido o disposto no artigo 69 da RDC nº 48/09,
pois se trata de inclusão de tamanho de lote superior a 10 vezes. Após a anuência da ANVISA a
faixa de tamanho de lote validada será de 100 a 1100 kg.
A avaliação da alteração do tamanho do lote deve sempre ser realizada em relação ao tamanho do
lote piloto/biolote.
b. Para inclusão de um tamanho de lote de até 10 vezes do tamanho do biolote, quais
tamanhos de lotes deverão ser considerados para o perfil de dissolução?
Poderá ser utilizado como referência qualquer tamanho de lote dentro da faixa de tamanho
de lote validada e como teste o tamanho do lote que se deseja utilizar (proposto).
c. O que quer dizer o artigo 67, quando informa que a inclusão de tamanho de lote superior
a 10 (dez) vezes se aplica a qualquer inclusão de tamanho de lote para medicamentos de
concentração inferior a 0,99 mg por unidade posológica, exceto para soluções perfeitas?
Este artigo quer dizer que, para produtos com concentração menor que 0,99 mg por unidade
posológica, qualquer inclusão de tamanho de lote, independente se menor ou maior que 10 vezes o
tamanho do lote aprovado, se enquadra na seção II e deve ser protocolada na Anvisa.
Esta regra é válida para todas as formas farmacêuticas, exceto soluções perfeitas. Para estas
últimas, mesmo com concentração menor que 0,99 mg por unidade posológica, deve-se seguir a
regra geral, disposta nos artigos 62 e 67.
6. Mudanças relacionadas aos excipientes
a. O Anexo II – Anexo de Excipientes traz tabelas que determinam critérios para enquadrar
alterações de excipientes em menores, moderadas ou maiores. Porém, as formas farmacêuticas
líquidas e semi-sólidas não são contempladas nestas tabelas. Quais critérios a empresa deve
considerar para classificar as alterações de excipientes para estas formas farmacêuticas?
De acordo com a definição da RDC 48/09, Seção III, relativa à “alteração moderada de
excipiente”: “Art. 80. Refere-se às mudanças quantitativas e qualitativas de excipientes que se
enquadrarem nos limites descritos no Anexo de excipientes - Anexo II e às alterações referentes às
formas farmacêuticas não contempladas pelo referido Anexo.”
Dessa forma qualquer alteração de excipientes de forma farmacêutica não contemplada no
anexo deverá ser enquadrada como alteração moderada.
b. Como devo realizar o cálculo para o enquadramento da alteração de excipientes?
O cálculo deve ser realizado conforme o exemplo da tabela abaixo, considerando-se a coluna
“fórmula registro” como a formulação que comprovou segurança e eficácia e a coluna “fórmula
proposta” como a formulação que se quer registrar.
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Cabe ressaltar que a soma da variação da porcentagem p/p de cada uma das substâncias é feita
em módulo dessa forma o efeito aditivo da alteração de excipientes é de 8,90% e não 00,00% caso a
soma fosse feita considerando os sinais de “+” ou “-”.
A avaliação deve ser feita para cada um dos grupos dispostos no anexo II da RDC 48/09, e nos
casos em que não houver “função” especifica para o excipiente em questão o mesmo deverá ser
avaliado somente para o “efeito aditivo da alteração dos excipientes”.
Se avaliarmos o exemplo em questão podemos observar que considerando os parâmetros do
anexo II a variação da quantidade de celulose microcristalina é menor que 5,00%, o que caracteriza
uma alteração menor, o efeito aditivo total encontra-se entre 5 e 10% sendo uma alteração moderada,
e a variação da quantidade de aglutinante é superior a 1,00% o que caracteriza uma alteração maior.
Dessa forma a trata-se uma alteração maior de excipientes como disposto no art. 84 da RDC 48/09.
c. Caso haja interesse em substituir o corante usado em forma farmacêutica sólida podemos
enquadrar essa mudança em “alteração menor de Excipiente”?
Qualquer alteração qualitativa de excipiente não se enquadra em “alteração menor de
excipientes” e dessa forma, uma vez que não há “função” especifica para o excipiente em questão o
mesmo deverá ser avaliado somente para o “efeito aditivo da alteração dos excipientes”.
d. Para comprimidos revestidos, como calcular a % de alteração para os casos em que é
alterado o filme de revestimento?
Para os produtos em que o revestimento não está relacionado ao sistema de liberação
modificado deve-se considerar somente o item “filme de revestimento” para a tabela de nº1.
Para os produtos em que o revestimento está relacionado ao sistema de liberação modificado
deve-se considerar o item “filme de revestimento” para a tabela de nº1 como atender o disposto na
tabela de nº2, para essa tabela a porcentagem p/p e calculada considerando somente as substâncias
relacionadas ao sistema de liberação modificada do fármaco.
e. Para qualquer tipo de alteração de excipientes "O peso total da forma farmacêutica deve
permanecer dentro da faixa originalmente especificada."?
Não. Esta regra se aplica somente para alterações menores de excipiente, dessa forma
alterações moderadas e maiores de excipientes podem resultar em formas farmacêuticas com peso
médio fora da faixa anteriormente especificada.
f. Entende-se por faixa do peso da forma farmacêutica a especificação de peso médio?
Sim.
g. As tabelas I e II - Formas Farmacêuticas Sólidas de Liberação Imediata e Modificada
respectivamente têm a mesma observação do efeito aditivo das alterações: "O efeito aditivo das
alterações dos excipientes não relacionados ao sistema de liberação modificada do fármaco não
pode ser superior a 5%, para alteração menor, e 10 % para alteração moderada.” O efeito aditivo
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para liberação imediata está correto, mesmo sendo a mesma informação para liberação
modificada?
O efeito aditivo está correto. Uma vez que para formas farmacêuticas de liberação
convencional não existem excipientes relacionados ao sistema de liberação modificada a leitura da
mesma pode ser feita da seguinte forma "O efeito aditivo das alterações dos excipientes não pode
ser superior a 5%, para alteração menor, e 10 % para alteração moderada.”
7. Mudanças relacionadas à atualização de especificações e métodos analíticos do
produto acabado
a. Art. 89, Capítulo VIII, Seção I- “Da adequação...ou estreitamento de faixa de
especificação” Este estreitamento pode ser para métodos farmacopéicos ou não farmacopéicos?
Sim, desde que o método não seja alterado.
b. No caso de estreitamento da especificação de um teste de controle em processo, sem
alteração na especificação da liberação do produto acabado, poderíamos implementar a
alteração imediatamente e registrá-la no HMP?
Sim.
c. Qual o assunto que deverá ser utilizado para contemplar mudança de método ou
especificação para insumos ativos e excipientes, considerando que a RDC 48/09 apenas prevê
situações para o produto acabado?
A mudança deve ser informada no HMP, como item informativo, preenchendo somente os
campos apresentações envolvidas na mudança, justificativa/descrição/razão da mudança e data da
efetivação da mudança.
Embora a norma vigente não contemple provas de qualidade para tais mudanças recomenda-se
que a empresa realize avaliação de qualidade pertinente à mudança.
d. É obrigatória a implementação somente após análise e conclusão favorável da ANVISA
para atualização de especificações e metodologias analíticas mesmo nos seguintes casos abaixo
(sem impacto em parâmetros críticos que não requerem validação de método)?
i.Quando inserimos alguma observação, como por exemplo, “Cuidado adicional para não
agitar o balão e evitar a formação de espuma” ou “Inclusão de observação de fatores de
conversão para facilitar o entendimento dos cálculos.”
Para casos em que o método não se altera, mas que a empresa deseje incluir na descrição do
mesmo observações quanto ao procedimento a ser realizado a alteração poderá ser
implementada imediatamente devendo ser informada no HMP.
8. Mudanças relacionadas ao fármaco
a. Para alterar/incluir um novo fabricante do fármaco, qual assunto devo peticionar?
A alteração/inclusão de um novo fabricante do fármaco envolve, forçosamente, a
alteração/inclusão de um novo local de fabricação do fármaco, sendo este o assunto a ser
peticionado.
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O assunto “alteração/inclusão de local de fabricação do fármaco” se aplica tanto a
alteração/inclusão de local de fabricação de um fabricante já registrado, quanto à alteração/inclusão
de um novo fabricante do fármaco.
b. Para incluir um novo fabricante do fármaco, vou peticionar o assunto “inclusão de local
de fabricação do fármaco”, porém meu novo fabricante utiliza uma rota de síntese diferente da
do fabricante já registrado. Devo protocolar também o assunto “inclusão de rota de síntese do
fármaco”?
Nesse caso o art. 127 diz: “É permitida, concomitantemente, a alteração ou inclusão da rota de
síntese do fármaco em função da alteração ou inclusão do local de fabricação do fármaco.” Assim, a
empresa deve protocolar somente o assunto “inclusão de local de fabricação do fármaco”.
c. Alterações de local de fabricação do fármaco que não alterarem concomitantemente a
rota de síntese do mesmo podem justificar a ausência de nova validação do método, já que este
não será alterado?
Nesse caso a empresa pode apresentar justificativa para a não apresentação da validação do
método analítico.
d. O perfil de impurezas e estudo de estabilidade do fármaco podem ser realizados pelo
fabricante do fármaco?
Sim, tanto o estudo do perfil de impurezas quanto o estudo de estabilidade do fármaco podem
ter sido conduzidos pelo fabricante do fármaco.
Para o estudo de estabilidade serão aceitas as condições de temperatura e umidade propostas
pelo fabricante do fármaco.
e. Como deve ser realizado o perfil comparativo de impurezas? Este teste deve ser realizado
em laboratório REBLAS?
O perfil comparativo de impurezas é uma análise quantitativa e qualitativa dos perfis de
impureza encontrados para cada fabricante do fármaco ou rota de síntese utilizada. Nesta análise a
empresa deverá avaliar se ocorreram alterações quantitativas ou qualitativas das impurezas e
posteriormente realizar uma análise do impacto dessas variações no processo produtivo, controle de
qualidade, estabilidade do produto e metodologia de análise e especificações do produto acabado.
Cabe lembrar que em qualquer alteração que a empresa realizar deverá atender a legislação de
validação de metodologia analítica vigente.
Não será necessária nova validação nos casos em que a análise do perfil comparativo de impurezas
não resultar em alterações no controle de qualidade, estabilidade do produto e metodologia de
análise e especificações do produto acabado.
Não será necessário que o perfil comparativo de impurezas seja realizado por laboratório
REBLAS.
9. Mudanças relacionadas à rotulagem
a. Para algumas alterações pós-registro, como por exemplo, alteração de excipientes, não há
mais necessidade de enviar modelos de bula e rotulagem?
Não é necessário anexar à petição os novos modelos de texto de bula e rotulagem para as
alterações pós-registro que necessitem de atualização dos mesmos, exceto quando solicitados nesta
norma ou a critério da Anvisa (art. 17 da RDC 48/09), sendo que, nestas situações, a única
atualização na bula e rotulagem deve ser aquela referente à mudança pós-registro. Assim, após
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aprovada uma alteração de excipientes, por exemplo, deverá ser alterada a descrição dos excipientes
e eventualmente, realizada a inclusão de frases de alerta previstas em legislação (RDC nº 137/03).
b. Qual procedimento deve ser seguido para atualização de rotulagem?
Caso a alteração desejada não esteja descrita como mudança pós-registro pela RDC 48/09 ou
não seja considerado como assunto de notificação pela RDC 71/09 a empresa deverá protocolar o
assunto alteração de rotulagem e aguardar a manifestação da Anvisa como disposto no art. 190 da
RDC 48/09.
c. No caso de mudança de razão social da empresa, sem qualquer outra alteração, esta
poderá ser implementada imediatamente sem a necessidade de aprovação pela ANVISA.
Sim, de acordo com o previsto pelo art. 74 da RDC 71/09.
10. Cancelamento de Registro
a. O cancelamento de registro e apresentação de medicamentos está vinculado ao anterior
peticionamento de “Suspensão Temporária de Fabricação” e sua aprovação. A “aprovação” é
uma anuência da ANVISA ou após o prazo determinado no Art. 195 do Capítulo XXII o
peticionamento é considerado aprovado para fins de cancelamento?
De acordo com o previsto pelo art. 196 da RDC 48/09 “A suspensão temporária de fabricação
de um produto registrado só poderá ser implementada após análise e conclusão favorável da Anvisa,
observadas outras regras específicas para esta petição” dessa forma a empresa deve aguardar a
manifestação da Anvisa quanto à referida suspensão, no entanto de acordo com o parágrafo único do
mesmo artigo “A empresa poderá implementar a suspensão caso não haja manifestação da Anvisa no
período de 180 dias.”.
11. Estudo de Estabilidade
a. Quando a norma solicita o protocolo do estudo de estabilidade, posso utilizar lotes
pilotos?
Considerando que o protocolo diz respeito a um estudo que ainda será conduzido, recomendase
que, quando possível, os estudos sejam conduzidos com lotes de tamanhos industriais. Porém,
quando lotes pilotos forem produzidos para avaliar a alteração, inclusive para a realização do perfil
de dissolução comparativo, esses podem ser utilizados para o estudo de estabilidade. Neste caso, os
estudos de estabilidade poderiam ser conduzidos com um lote piloto e dois industriais.
Ressalta-se que nos casos em que se admite protocolo, é permitido que seja realizado apenas o
estudo de estabilidade de longa duração.
b. Quando a norma solicita o relatório do estudo de estabilidade posso utilizar lotes pilotos?
Neste caso, a empresa poderá apresentar tanto dados referentes a lote piloto quanto a lote
industrial.
c. Em que momento devo iniciar o estudo de estabilidade para o qual apresentei protocolo?
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Os estudos de estabilidade devem ser realizados com o(s) primeiro(s) lotes fabricados após a
mudança. Nos casos em que a protocolização da mudança exija provas especificas, é recomendável
que o lote que foi submetido aos testes seja utilizado para a realização de estudo de estabilidade.
d. O que a norma quer dizer quando se refere à estabilidade de “Lote Inicial”, “1º Lote”;
“Lote de produto acabado”?
Estabilidade de lote inicial ou 1º lote refere-se à estabilidade do primeiro lote produzido após a
alteração/inclusão. Estabilidade do produto acabado refere-se à estabilidade do produto realizada em
sua embalagem primária.
e. Em que momento devo iniciar o estudo de estabilidade, nos casos em que a norma solicita
“Relatório de estudo de estabilidade de longa duração referente a 3(três) lotes, a ser incluído
no histórico de mudanças”?
Um dos lotes deve ser aquele que foi produzido para avaliar o impacto da alteração (realização
de perfil de dissolução comparativo, laudos de controle de qualidade, eficácia de conservantes,
estudos de estabilidade acelerados, entre outros). Para os demais, os estudos de estabilidade devem
ser realizados com os primeiros lotes fabricados após a mudança.
f. Em relação à quantidade de lotes para o estudo de estabilidade, para alteração de local de
fabricação sem alteração de processo produtivo e equipamentos, de acordo com a IN 01/07 era
necessário o protocolo de estabilidade de 1(um) lote e de acordo com a RDC 48/09, é exigido o
protocolo de 3(três) lotes iniciais. Nos casos em que os lotes-pilotos para esta alteração já foram
notificados e produzidos, devo produzir mais dois novos lotes, antes de protocolar o assunto?
Uma vez que, no exemplo citado, a RDC nº 48/09 permite que seja apresentado protocolo do
estudo de estabilidade (e não os resultados do estudo), não é necessária a produção de novos lotes
antes do peticionamento, sendo que o estudo de estabilidade deve ser realizado com os primeiros
lotes industriais produzidos após aprovação da alteração do local de fabricação.
g. Em casos de acondicionamentos, volumes e concentrações diferentes, é necessária a
realização de estudos de estabilidade para cada um?
Devem ser realizados estudos de estabilidade para cada acondicionamento. Para diferentes
concentrações e volumes, a empresa poderá optar por utilizar o plano de estudo de estabilidade
reduzido.
h. Devo seguir o modelo do relatório de estabilidade, que consta no Anexo VI?
Sim, o modelo deve ser seguido, pois tem o objetivo de padronizar conteúdo e forma das
informações, de modo a facilitar a visualização e análise dos resultados apresentados.
i. Considerando a orientação do Anexo VII, que solicita fotoestabilidade, como atender nos
casos em que é permitido o envio de protocolo de estabilidade, ou seja, quando ainda não
ocorreu a produção dos lotes?
Para esses casos o estudo de fotoestabilidade deverá ser enviado no HMP conjuntamente com
os resultados do estudo de estabilidade.
12. Laudo analítico de controle de qualidade do produto acabado
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a. O laudo analítico do controle de qualidade do produto acabado deve ser emitido por
laboratório REBLAS?
Não. O laudo analítico de controle de qualidade do produto acabado pode ser emitido pela
própria empresa responsável pelo controle de qualidade do produto.
13. Perfil de dissolução
a. O perfil de dissolução deve ser realizado por laboratório REBLAS?
O perfil de dissolução deve ser realizado de acordo coma a RE 310/04 e, portanto, por
laboratório REBLAS.
14. Validação
a. Devo apresentar a validação da metodologia analítica para métodos farmacopéicos?
A validação de metodologia analítica deve seguir o disposto na RE 899/03, portanto, não é
necessário apresentar validação para métodos de farmacopéias reconhecidas pela ANVISA.
15. Lote Piloto
a. Uma vez que a RDC 48 não exige mais cópia de notificação de lote piloto para
alteração/inclusão de local de fabricação, a notificação precisa ser realizada? Se sim, o lote
notificado pode ser comercializado?
A notificação de lote piloto deve continuar ocorrendo, de acordo com a IN 02/2009. A IN
também estabelece as regras quanto à comercialização do lote piloto.
16. Relatório de Produção
a. Como devo apresentar o relatório de produção?
O relatório de produção deverá ser apresentado conforme o modelo presente no anexo IV
acompanhado, quando for solicitado, dos quadros comparativos do anexo V.
17. Estudos de Bioequivalência
a. Há possibilidade de inclusão da expressão “quando aplicável” nos itens que solicitam
estudos de bioequivalência/biodisponibilidade relativa?
De acordo com o art. 6º da RDC 48/09 “Toda a documentação deve estar de acordo com
legislação específica e, existindo guia específico este deverá ser atendido integralmente.” Assim, nos
casos em que a legislação especifica possibilita a apresentação de outro documento ou justificativa
técnica está poderá ser utilizada na solicitação de mudança.
18. Teste de Eficácia de conservantes
a. Para quais produtos o teste de eficácia de conservantes deve ser apresentado?
O teste deve ser apresentado para os medicamentos que possuem conservantes em sua
formulação e deve ser realizado de acordo com o disposto em compêndios oficiais.