A via oral é o método mais divulgado de administração de medicamento para efeitos sistêmicos. É provável que 90% de todos os fármacos utilizados em terapias para ação sistêmica sejam administrados por via oral.
As formas farmacêuticas secas são comprimidos, drágeas, cápsulas e pós.
Os comprimidos apresentam forma de dosagem unitária com precisão de dosagem, contribuindo para uma melhor eficácia do tratamento.
As vantagens das formas farmacêuticas secas são muitas, algumas podem ser citadas:
• Quando comparadas com formas farmacêuticas líquidas, as formas secas têm menor custo de espaço de armazenagem e transporte;
• Mascaram o sabor de medicamentos, facilitando a aceitação pelo paciente;
• Maior estabilidade química e física, levando a prazos de validade maiores com menor perda de produto por vencimento;
• Menor risco de contaminação microbiana, em função de características da formulação, resultando em processos produtivos menos complexos e de menor custo;
• Possibilidade de liberação controlada como comprimidos entéricos e de ação prolongada, otimizando os tratamentos que necessitam de liberação do fármaco em um local específico ou controle do nível de liberação do fármaco.
As formas farmacêuticas secas também possuem pontos frágeis como:
• Fármacos resistentes à compressão, em função de características como natureza amorfa, floculenta ou baixa densidade;
• Fármacos com características de umedecimento pobre, baixa propriedade de dissolução ou dosagens altas (> 10g);
• Fármacos com gosto ruim, odor ruim, fármacos sensíveis ao oxigênio, luz e umidade, necessitando de revestimento ou drageamento para mascarar aspectos organolépticos ou proteger de aspectos ambientais.
Para aprimorar os comprimidos, foram desenvolvidos métodos de revestimento e o drageamento. O uso de revestimento nas superfícies de forma farmacêutica e sólida, especialmente comprimidos, tem sido praticado há mais de 150 anos. O revestimento de comprimidos consiste na aplicação de um material sobre a superfície externa de um comprimido com a intenção de conferir benefícios e propriedades à forma farmacêutica em relação à não-revestida.
Os três principais tipos de revestimento em uso são:
• Revestimento peliculado;
• Revestimento com açúcar ou drageamento;
• Revestimento a seco (press coating).
Entre os anos de 850 a 923 a forma de drageamento é mencionada na “Islamic Drug Literature’’ por Rhazes, possivelmente uma técnica para preservação dos alimentos.
Por volta de 1950, Dale Wsster, professor da Universidade de Wisconsin, nos EUA, patenteou uma drageadeira com suspensão de ar que aplicava com eficiência a composição para revestimento peliculado (film coating), utilizando forte fluxo de ar e drageadeira perfurada.
Desenvolvimento do revestimento
Revestimento, portanto, é um processo que envolve a deposição de um polímero capaz de formar um filme sobre a superfície do comprimido (núcleo). Trata-se da transformação de uma solução viscosa em um sólido visco-elástico.
Adicionar no processo a aplicação de revestimento nos comprimidos faz com que aumente o custo do produto.
Porém, deve-se considerar as variáveis principais quando se realizar o revestimento dos comprimidos:
• Propriedades dos comprimidos;
• Processo de revestimento;
• Composições do revestimento.
A aplicação de revestimentos a comprimidos aumenta o custo do produto e, assim, a decisão de revestir um comprimido baseia-se nos seguintes objetivos:
• Os componentes do comprimido podem precisar ser protegidos do meio ambiente, principalmente da luz e da umidade;
• Muitos fármacos apresentam sabor amargo ou desagradável. Nesse caso, o revestimento é uma forma eficiente de mascarar esses sabores. Os comprimidos revestidos também são relativamente mais fáceis de serem deglutidos que os não revestidos;
• O revestimento colorido mascara também qualquer diferença na aparência das matérias-primas e, conseqüentemente, tranqüiliza o paciente quanto à possibilidade de defrontar-se com comprimidos de aparência que possam causar insegurança ou dúvida da qualidade do produto;
• O revestimento pode ser otimizado no que tange à coloração e ao polimento brilhante, como uma forma de promover a venda do produto ou para reforçar a identificação de uma determinada marca comercial;
• Os revestimentos coloridos auxiliam na rápida identificação do produto por parte do fabricante, da farmácia de dispensação e do paciente;
• Os comprimidos revestidos facilitam sua manipulação em equipamentos de enchimento e de acondicionamento automáticos. Com muita freqüência, o revestimento confere uma resistência mecânica adicional ao núcleo do comprimido revestido. A contaminação cruzada também é reduzida durante a produção, uma vez que o desprendimento de pó dos comprimidos é eliminado pelo revestimento;
• Revestimentos peliculados funcionais são utilizados para obter propriedades de liberação controlada ou entérica ao comprimido revestido ou, o que é mais usual, a sistemas multiparticulados.
Uma série de benefícios pode ser adquirida por meio do revestimento. Esses benefícios são divididos em três classes: terapêutica, tecnológica e marketing.
Classe terapêutica:
• Evitar irritação das mucosas do trato gastrointestinal;
• Mascarar sabor e odor (compliance);
• Alterar o perfil de liberação do ativo, quando necessário;
• Evitar inativação do ativo no estômago (Viana, 2006).
Classe tecnológica:
• Proteger contra umidade, ar ou luz;
• Evitar liberação de pó;
• Facilitar a ingestão;
• Melhorar a integridade mecânica;
• Melhorar a estabilidade do produto (Viana, 2006).
Classe de marketing:
• Melhorar a aparência do produto;
• Facilitar a identificação do produto (Viana, 2006).
Quando ocorre a decisão por revestir comprimidos deve-se observar algumas variáveis como propriedades dos comprimidos, processo de revestimento (equipamento de revestimento, parâmetros do processo de revestimento, disponibilidade e idade do equipamento e automatização do processo de revestimento) e composições de revestimento.
Para se realizar o revestimento, os comprimidos devem possuir algumas características físicas adequadas. No processo de revestimento os comprimidos rolam na bacia de revestimento ou em cascata, quando fluidizados no ar, enquanto se aplica a solução de revestimento. Os comprimidos precisam ser resistentes à abrasão e choques mecânicos.
Comprimidos com superfície áspera têm uma tendência a enrugar nas primeiras fases do drageamento e são inaceitáveis para revestimento pelicular, visto que a solução de revestimento adere à superfície exposta de forma que as imperfeições do comprimido são revestidas e não são eliminadas. A qualidade do filme aplicado aos comprimidos depende mais da qualidade do núcleo inicial do que do tempo da drageificação. Na drageificação, devido à aplicação de um teor elevado de sólidos e que secam mais lentamente, podem se disfarçar imperfeições menores da superfície dos núcleos que possam ocorrer nas fases iniciais do processo de revestimento. O núcleo possui propriedades críticas e a friabilidade é uma delas, pois com alta friabilidade os núcleos sofrerão os efeitos de abrasão rapidamente na caçamba. Velocidades excessivas da caçamba devem ser evitadas. Quando uma camada protetora de polímero é rapidamente formada nos primeiros instantes do processo ocorre uma prevenção de maiores danos ao núcleo. Isso pode ser alcançado com uma elevada taxa inicial de aplicação da solução, associada a uma temperatura mais elevada dos núcleos para evitar adesão entre os mesmos.
O formato do comprimido é importante. A forma mais adequada é a esférica, visto que estes comprimidos rolam livremente, e um formato inadequado é a cúbica. O formato esférico é também conhecido como bicôncavo, obtido com punções de duplo raio de concavidade, o que evita superfícies planas e ângulos acentuados. Núcleos oblongos tendem a sofrer abrasão nas bordas, enquanto os planos são os mais difíceis de se revestir.
As propriedades da superfície do comprimido dependem da natureza química dos constituintes utilizados na formulação.
Para que o revestimento adira ao comprimido os seus constituintes devem molhar a superfície do comprimido. Superfícies de comprimidos hidrófobas são difíceis de se revestir com substâncias hidrossolúveis que não molhem essa superfície. No entanto, a composição da formulação do revestimento pode ser ajustada por meio da adição de tensoativos apropriados de forma a reduzir a tensão superficial da composição de revestimento e melhorar sua adesão ao comprimido. Componentes higroscópicos da formulação absorvem umidade e promovem desestruturação da superfície do núcleo, tornando-o irregular, e também alteram suas dimensões. Poderão então ocorrer defeitos como ruptura de filme nas bordas e aquele conhecido como “casca de laranja”.
Processo de revestimento (equipamento de revestimento, parâmetros do processo de revestimento, disponibilidade e idade do equipamento e automatização do processo de revestimento)
O revestimento de comprimidos consiste na aplicação de uma composição de revestimento a comprimidos submetidos a fluidização com o uso concomitante de ar aquecido, para facilitar a evaporação do solvente. A distribuição do revestimento é acompanhada pelo movimento dos comprimidos perpendicular (bacia de revestimento) ou verticalmente (revestimento por fluidização) à aplicação do material de revestimento.
Equipamento: os processos de revestimentos utilizam um de três tipos de equipamentos:
• Bacia de revestimento tradicional: é constituída por uma bacia de metal circular montada em um certo ângulo sobre uma base. A bacia com 20 a 150cm de diâmetro gira sobre o seu eixo horizontal por impulsão de um motor. O ar aquecido é direcionado para dentro da bacia e aplicado sobre a superfície do leito dos comprimidos, sendo a exaustão realizada por meio de tubos colocados na frente da bacia. As soluções de revestimento são aplicadas manualmente sobre os comprimidos ou por aspersão do material de revestimento sobre o leito de comprimidos em movimento. A utilização de sistemas de atomização para aspergir o revestimento sobre os comprimidos produz rápida e melhor distribuição da solução ou suspensão. A aspersão pode reduzir o tempo de secagem entre aplicações da solução nos processos de drageificação e permite aplicação contínua da solução no filme de revestimento.
Uma melhoria na eficiência da secagem da bacia tradicional foi conseguida pela bacia de revestimento Pellegrini, pela bacia com uma lâmina de imersão e dos sistemas do tubo de imersão. Os modelos mais novos são fechados, o que aumenta mais a sua eficiência de secagem, facilitando o controle automatizado. Com o sistema de lâmina imersa o ar aquecido é introduzido por meio de uma lâmina perfurada que se encontra imersa no leito dos sistemas com tubo, distribuindo o ar aquecido dos comprimidos. Uma vez que o ar se encontra melhor misturado com os comprimidos molhados cria-se ambiente mais adequado para secagem. As soluções de revestimento são aplicadas por um sistema de aspersão com atomização direcionada. As soluções de revestimento são aplicadas por um sistema de aspersão com atomização para a superfície.
Durante esta operação a solução de revestimento é aplicada simultaneamente com o ar aquecido a partir do tubo imerso. O ar aquecido dirige-se na vertical por meio do leito dos comprimidos, sendo extraído via um tubo convencional. Tem sido relatado um tempo de processamento relativamente rápido, para o revestimento pelicular ou para a drageificação, com este sistema. Os fabricantes europeus têm adaptado lâminas imersas ou tubos imersos em bacias tradicionais.
• Bacias perfuradas: consiste em um tambor perfurado ou parcialmente perfurado que gira sobre o seu eixo horizontal em uma câmara fechada. Nos sistemas Accela-Cota o ar de secagem é direcionado para a bacia e obrigado a passar pelo leito dos comprimidos, sendo eliminado por perfurações no tambor. Na medida em que a bacia de revestimento roda, as barras deflectoras introduzidas no leito dos comprimidos agem, fluidizando-o.
A exaustão do ar é realizada pela parte posterior da bacia. O sistema Glatt foi o último do tipo de bacia perfurada a ser introduzido na indústria. No sistema Glatt o ar quente pode ser direcionado desde o interior da bacia pelo leito dos comprimidos, saindo da bacia por um tubo de exaustão. Alternativamente, pode ser utilizado um sistema que melhora a fluidização e a secagem do leito dos comprimidos verticalmente, por uma fluidização parcial do leito dos comprimidos. Existem várias configurações para o movimento do ar.
Em todos estes quatro sistemas de bacias perfuradas, a solução de revestimento é aplicada à superfície da bacia de rotação por meio de bicos de aspersão que se encontram posicionados dentro da bacia.
As bacias perfuradas são sistemas de secagem eficientes com capacidade de revestimento, podendo ser completamente automatizadas para drageificação ou revestimento pelicular.
• Sistemas de leito fluido (suspensão em ar). Os equipamentos de leito fluido também são bastante eficazes na secagem. A fluidização de um leito de comprimidos é conseguida em uma câmara com forma de coluna pelo fluxo ascendente do ar de secagem. A corrente de ar é controlada de modo que a maioria do ar entre no centro da coluna levando os comprimidos a ficarem suspensos no centro da mesma. O movimento dos comprimidos é na vertical pelo centro da câmara junto à parede da bacia e dirigindo-se para o centro da bacia, voltando a reentrar na corrente de ar na base da câmara. Em alguns casos utiliza-se uma coluna menor para direcionar o movimento dos comprimidos dentro da coluna principal. As soluções de revestimento são aplicadas a partir de um bico de aspersão localizado no fundo da câmara ou são aspergidas sobre parte superior do leito de comprimidos que rolam em cascata, por bicos localizados na região superior da câmara.
Os comprimidos friáveis e passíveis de se fragmentarem e sofrerem abrasão sobre as arestas podem ser difíceis de se revestir em sistema de leito fluido, devido ao impacto entre as superfícies ásperas dos comprimidos e ao contato destes com as paredes da câmara.
Sistema para aplicação de soluções (aspersores)
Os dois tipos de sistemas utilizados para aplicação de um spray finamente dividido (atomizado) de soluções de revestimento ou de suspensões sobre comprimidos são pressão elevada, quando se utiliza ar,
-pressão baixa com atomização de ar.
A diferença principal entre os dois tipos de sistema: tanto o sistema de atomização do ar como o sistema sem atomização do ar podem ser utilizados eficazmente. Originalmente, os sistemas sem ar foram utilizados em equipamentos de leito fluido, mas, atualmente a escolha depende da fórmula da solução de revestimento e do processo de desenvolvimento para um determinado produto.
Parâmetros: os princípios de uma bacia de revestimento aplicam-se igualmente a um revestimento em leito fluído, com exceção de que uma porção do ar no equipamento de leito fluido é utilizada para fluidizar o leito dos comprimidos.
Durante o processo de revestimento, os comprimidos atravessam uma zona de aplicação em que uma parte desses comprimidos recebe o revestimento. Fora desta zona uma parte do revestimento aplicado pode ser transferido da superfície dos comprimidos revestidos para comprimidos adjacentes, ou mesmo para a superfície do equipamento de revestimento. A maior parte do tempo os comprimidos encontram-se em uma zona de secagem afastada da zona de aplicação, voltando a atravessar a zona de aplicação ciclicamente. A aplicação do revestimento e o fluxo de ar quente podem ser contínuos ou descontínuos, dependendo da composição desse revestimento e das condições de secagem. Em uma operação de revestimento contínuo o revestimento é mantido em equilíbrio, pelo que a taxa de aplicação do revestimento iguala a taxa de evaporação dos solventes voláteis. O afastamento deste equilíbrio leva ao aparecimento de problemas sérios. Modelos matemáticos do processo de revestimento, em meio aquoso, foram sugeridos por Stetsko e col. e por Reiland e col. Estes estudos constituíram a base para o desenvolvimento de operações de revestimento automatizados.
Um entendimento melhor do balanço de massas que tem que ser mantido durante o processo de revestimento pode ser apresentado conforme abaixo:
(entrada) A(T1,H1) + C1(s)+pSA1 A(T2,H2)+C2+pSA2 (exaustão)
A(T,H): capacidade do ar;
C(s): composição do revestimento;
pSA: área de superfície do comprimido;
E: eficiência do equipamento (LACHMAN, Leon et al, 2001).
Capacidade do ar: A(T,H). Este valor apresenta a quantidade de água ou de solvente, que pode ser removida durante o processo de revestimento, dependendo do débito do ar por meio de do leito de comprimidos (CFM), da temperatura do ar (T) e da quantidade da água contida no ar de entrada (H). Esta relação pode ser ilustrada melhor por meio do recurso a uma carta psicrométrica existente em qualquer livro de engenharia. Essa carta apresenta em uma forma gráfica a relação entre a temperatura do ar e a quantidade de água que esse ar pode conter, para várias umidades relativas (Hr).
Composição do revestimento: C(S). O revestimento contém ingredientes que serão aplicados sobre a superfície dos comprimidos e os solventes, os quais atuam como transportadores dos outros componentes da formulação.
Estes solventes são eliminados durante o processo de revestimento. O ar quente de entrada proporciona a energia para a evaporação da água. O ar de saída torna-se mais frio e contém mais água devido à evaporação do solvente, existente na composição do revestimento. Se a água for aplicada a uma superfície impenetrável, a relação entre o ar de entrada (temperatura/umidade) e o ar de saída, para um determinado débito de aspersão, pode ser facilmente demonstrada. No entanto, as superfícies dos comprimidos são sensíveis à solução de revestimento aplicada, a qual pode causar dificuldades no revestimento. O solvente constitui a maior parte da composição do revestimento, de modo que é necessária a sua remoção rápida para prevenir possíveis efeitos adversos sobre a integridade dos comprimidos. No entanto, as temperaturas elevadas necessárias para se conseguir uma secagem rápida podem interferir na estabilidade do fármaco e podem mesmo evitar uma distribuição parcial do revestimento fora da zona de aplicação. A forma como ocorre a secagem do filme também deve ser considerada para uma determinada taxa de aplicação. Normalmente os revestimentos em meios aquosos e viscosos tiram partido do movimento dos comprimidos fora da zona de aplicação para produzir uma distribuição parcial do revestimento. Neste caso, são necessários períodos de secagem mais prolongados pelo que se pode utilizar um processo de revestimento descontínuo. Os revestimentos peliculares finos, ao secarem mais rapidamente sobre a superfície dos comprimidos, permitem uma aplicação constante e eficiente da solução de revestimento por atomização.
Área de superfície do comprimido. A área de superfície específica total diminui com o aumento do tamanho dos comprimidos. Assim, a aplicação de um filme com a mesma espessura requer uma quantidade menor de revestimento.
No processo de revestimento só uma parte da área total da superfície é revestida. O problema coloca-se em termos dos comprimidos já revestidos parcialmente serem secos ou dos comprimidos já secos voltarem a ser revestidos na zona de aplicação. Um revestimento, embora parcial, mas contínuo, dos comprimidos leva, eventualmente, ao revestimento completo desses comprimidos.
A presença de pequenas marcas de identificação ou de gravações nos comprimidos a revestir complica ainda mais o processo de revestimento. O tamanho da gotícula do material de revestimento atomizado deve ser menor e mais controlada na medida em que essas gravações se tornam menores.
Eficiência do equipamento (E): é um valor obtido pela divisão do aumento da massa do comprimido revestido pela massa de revestimento, excluindo os ingredientes voláteis aplicados aos comprimidos. Idealmente, 90 a 95% do revestimento do filme aplicado deve ficar na superfície do comprimido, caso contrário, devem ser realizadas melhorias no processo de revestimento. A eficiência da drageificação é bastante inferior, sendo aceitável um valor da ordem de 60%. Esta diferença da eficiência do revestimento em película e da drageificação está relacionada à quantidade do material de revestimento que adere às paredes da bacia. Com um processo de revestimento eficiente apenas uma pequena quantidade do material de revestimento se acumula sobre as paredes da bacia de revestimento, mas com a drageificação as paredes da bacia são muito revestidas com o material de revestimento. Uma causa freqüente que contribui para uma eficiência reduzida em um revestimento pelicular é a taxa de aplicação ser bastante reduzida para as condições de revestimento (área grande da superfície dos comprimidos, débito de ar e temperatura elevados). Daqui resulta em uma secagem parcial do revestimento antes que atinja a superfície do comprimido, sendo eliminado como poeira.
Composição do revestimento: C(S). Importante: alguns exemplos são apresentados no item Processos de revestimentos de comprimidos.
Tecnologia de drageamento ou revestimento de açúcar (sugar coating)
O drageamento pode ser considerado o método tradicional de revestimento de comprimidos. Esse método envolve aplicações sucessivas de soluções que contêm sacarose a núcleos comprimidos, utilizando equipamentos de revestimento adequados. A turbina de drageamento convencional, com adição manual de xarope, tem sido amplamente utilizada. Contudo, a introdução de alguns equipamentos especiais e de métodos automatizados tem modificado esse panorama.
O processo de drageificação envolve várias fases, sendo que a duração das quais varia desde algumas horas até vários dias. O sucesso do produto depende grandemente da perícia do operador da drageificação, sobretudo por se tratar de um método manual no qual as soluções de revestimento são deitadas sobre os núcleos dos comprimidos. O operador determina a quantidade de solução a adicionar, o método e a taxa de adição, quando deve utilizar o ar de secagem, durante quanto tempo e com que velocidade os comprimidos devem ser mantidos na bacia. As novas técnicas recorrem a sistemas de aspersão e vários graus de automatização para melhorar a eficiência do revestimento e a uniformidade do produto. Independentemente dos métodos utilizados, um processo de drageificação produz comprimidos com bom aspecto e muito brilhantes.
O revestimento com açúcar pode ser dividido nas seguintes etapas:
4.1. Impermeabilização ou Selamento (se necessário);
4.2. Sub-Revestimento;
4.3. Alisamento e Arredondamento final;
4.4. Acabamento e Coloração (se desejado);
4.5. Polimento.
Para facilitar o processo de drageificação, os núcleos de comprimidos devem apresentar, de preferência, superfícies bastante convexas e possuir arestas finas e arredondadas. Uma vez que a drageificação tende a ser longa e vigorosa, os núcleos devem ser relativamente resistentes à quebra, à abrasão e não devem lascar.
Normalmente, o processo de revestimento é realizado em uma série de drageadeiras, operadas mecanicamente, em forma de vasos parcialmente arredondados, abertos na frente. O diâmetro da drageadeira varia de aproximadamente 30,7 a 122 cm possuindo, portanto, diversas capacidades. Em geral as drageadeiras são constituídas de ferro galvanizado, aço inoxidável ou cobre. As drageadeiras menores são utilizadas para operações experimentais, de desenvolvimento e piloto; as maiores, para a produção industrial. As drageadeiras são fixas e operam em ângulo de aproximadamente 40°, o que permite que as drágeas fiquem dentro delas durante as revoluções, ao mesmo tempo que possibilita ao operador observar e manusear o produto pela abertura na extremidade. Durante cada uma das operações envolvidas no revestimento, a drageadeira é girada por um motor que funciona em velocidades moderadas, possibilitando que as drágeas caiam e rolem, fazendo contato entre si e com as soluções. Conforme rodam, a solução de revestimento é suavemente aspergida, sendo introduzido ar quente, para acelerar a secagem da cobertura. Pode ser necessário aplicar diversas camadas, sendo cada camada aplicada apenas depois que o material da primeira operação estiver seco. Os comprimidos destinados a receber cobertura são elaborados por compressão e preparados de modo a serem altamente convexos e com bordas o mais finas possível, para que o revestimento fique arredondado.
Estes comprimidos produzidos por compressão podem ser revestidos com açúcar colorido ou incolor. O revestimento é hidrossolúvel e sua dissolução é rápida após a deglutição.
Vantagens: proteger o fármaco contra o ar e umidade, mascarar odor e sabor desagradáveis.
Desvantagens: tempo e perícia exigidos pelo processo, aumento do tamanho e peso dos comprimidos. OBS: os comprimidos revestidos podem ser 50% maiores e mais pesados que os não revestidos.
Revestimento para impermeabilização e selamento
Para os comprimidos que têm componentes que podem absorver umidade, ou seja, serem adversamente afetados pela umidade, coloca-se uma camada ou revestimento impermeável, de material como verniz, antes da aplicação do sub-revestimento evitando o seu amolecimento (desintegração) e a instabilidade física e química. O verniz ou outro material impermeabilizante é aplicado em forma de solução, em geral alcoólica, sendo suavemente despejado sobre as drágeas que estão girando nas drageadeiras próprias para revestimento, ou é automizado. Ar quente é introduzido na drageadeira durante o processo de revestimento para acelerar a secagem e evitar que haja aderência comprimido/comprimido. Um segundo revestimento da substância impermeabilizante pode ser aplicado aos comprimidos depois que o primeiro tiver secado, para garantir a proteção contra a penetração de umidade.
Nos processos de aspersão mecânica é possível ajustar a aplicação das diversas camadas, de modo que a sobremolhagem não ocorra, eliminado assim, a necessidade de aplicar uma camada de isolamento. A shellac constitui um isolante eficaz, porém, os tempos de desintegração e dissolução tendem a aumentar com o envelhecimento devido à polimerização. A zeína é um derivado protéico solúvel em álcool obtido a partir do milho e também tem sido utilizado como um isolante eficaz. Não foi observado para a zeína aumento do tempo de dissolução com o envelhecimento da camada da mesma.
Sub-revestimento ou camada de enchimento
Depois de aplicar as camadas impermeabilizantes ou de selamento (quando necessárias), os comprimidos recebem cerca de três a cinco sub-revestimentos com xarope à base de açúcar, com a finalidade de tornar o comprimido arredondado e unir o revestimento de açúcar à superfície do comprimido. Ao aplicar o sub-revestimento, geralmente adiciona-se um xarope espesso que contém gelatina ou o polivinilpirrolidona (PVP) ou, às vezes, acrescenta-se acácia à drageadeira. Quando os comprimidos estão parcialmente secos são pulverizados com um pó fino, que normalmente é composto por uma mistura de açúcar e amido, podendo conter também talco, acácia ou carbonato de cálcio precipitado. Aplica-se ar quente aos comprimidos que estão rolando e quando estiverem secos, repete-se o processo de sub-revestimento até que atinjam o tamanho e a forma desejados. Nesse ponto, são retirados da drageadeira, o excesso de pó é removido passando os comprimidos suavemente por um tamis de tecido e a drageadeira é lavada para retirar todo o material
nela contido. A drageificação pode levar ao aumento da massa do comprimido entre 50 e 100%.
Alisamento e arredondamento final
Depois que as drágeas foram sub-revestidas até terem a forma desejada (arredondadas), são aplicadas cinco a dez camadas adicionais, com um xarope bastante espesso, com a finalidade de completar o arredondamento e alisar os componentes de revestimento. Esse xarope pode ser composto a base de sacarose ou ter outros componentes, como amido e carbonato de cálcio. Na medida em que o xarope é aplicado, o operador move a mão sobre os comprimidos que rolam para distribuir o xarope e evitar a aderência. Pode-se utilizar ou não um pó muito fino entre as aplicações do xarope, mas, em geral, aplica-se ar quente para acelerar o tempo de secagem de cada cobertura. Se o revestimento tiver que ser colorido, pode-se acrescentar o corante adequado ao xarope durante essa etapa do processo de revestimento, assim, como durante o próximo passo.
Acabamento e coloração
Para obter o alisamento e a cor final apropriada, são aplicados vários revestimentos de um xarope diluído contendo o corante desejado. Essa etapa normalmente é realizada em uma drageadeira limpa, livre dos materiais dos revestimentos anteriores.
Gravação
As formas farmacêuticas sólidas podem passar por máquinas especiais de impressão para gravar códigos de identificação e outros símbolos distintivos. Segundo o Regulamento FDA, em vigor desde 1995, todas as formas farmacêuticas sólidas para consumo humano, vendidas com ou sem prescrição médica, devem ter o códigos específicos de identificação do produto gravados. Existem algumas exceções a essa exigência, a saber: formas farmacêuticas sólidas utilizadas na maioria das investigações clínicas; medicamentos que são aviados nas farmácias de manipulação; produtos farmacêuticos radioativos e produtos que, considerando tamanho, forma, textura e outras características físicas, tornam a gravação impraticável.
As gravações, juntamente com o tamanho, forma e cor permitem a identificação de um produto farmacêutico e de seu produtor ou distribuidor. As gravações de código podem conter combinações de letras e números ou o número do Código Nacional do medicamento e marcas, símbolos, logotipos ou monografias designados ao produto pela Companhia farmacêutica. Cada gravação no produto deve ser registrada na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA).
Tecnicamente, a gravação pode ser em baixo relevo, em alto relevo, estampada ou impressa na superfície com tinta. Em baixo relevo significa gravado abaixo da superfície da foram farmacêutica; em alto relevo significa gravado acima da superfície da forma farmacêutica; estampado significa impresso na superfície do medicamento.
Polimento
Os comprimidos revestidos podem ser polidos em drageadeiras especiais em forma de tambor, com tecido aplicado sobre uma estrutura de metal ou em drageadeiras comuns revestidas com lona. O tecido ou a lona podem ser impregnados com cera, como a de carnaúba, com ou sem adição de cera de abelha. Os comprimidos são polidos conforme rolam pela drageadeira. Ainda, a cera pode ser dissolvida em solvente não aquoso, como acetona ou benzina, e espalhada sobre os comprimidos rolando em pequenas quantidades. Depois que cada camada de revestimento está seca, a adição de uma pequena quantidade de talco contribui para um alto brilho. Dois ou três revestimentos de cera podem ser aplicados, dependendo do brilho desejado. Outro método para polir comprimidos é colocar pedaços de cera na drageadeira de polimento junto com os comprimidos e deixar que eles rolem sobre a cera até que o brilho desejado seja conseguido.
Revestimento com película ou revestimento pelicular
O revestimento dos comprimidos por aplicação de açúcar pode variar ligeiramente de um lote para outro e dentro do mesmo lote. O processo de revestimento com película, que coloca sobre o comprimido um revestimento fino e liso, com um material que se assemelha ao plástico, foi desenvolvido para produzir comprimidos revestidos essencialmente com mesmo peso, forma e tamanho que os originais. O revestimento é fino o suficiente para revelar todos os monogramas em alto ou baixo relevos gravados. Além disso, os comprimidos revestidos com película são muito mais resistentes que à destruição por abrasão que os revestidos com açúcar, podem ser coloridos para que se tornem atraentes e distintos.
As soluções para revestimentos com película podem ser aquosas ou não. As soluções não-aquosas geralmente contém os seguintes tipos de materiais:
• Formador de película, capaz de produzir camadas lisas, finas e reprodutíveis nas condições convencionais de revestimento, sendo aplicável a uma variedade de formas de comprimidos;
• Substância de liga, que forneça a película solubilidade ou permeabilidade à água, para garantir a penetração de líquidos orgânicos e a biodisponibilidade do fármaco.
• Plastificante: para dar flexibilidade e elasticidade ao revestimento e, assim, proporcionar-lhe durabilidade;
• Tensoativo, para ampliar a capacidade de a película ser espalhada durante a aplicação;
• Opacificantes e corantes, para tornar a aparência dos comprimidos revestidos atraente e distintiva;
• Edulcorantes, flavorizantes e aromas, para ampliar a aceitação do comprimido pelo paciente;
• Agentes de brilho, para darem lustro aos comprimidos sem uma operação de polimento à parte;
• Solvente Volátil, para permitir que os componentes se espalhem sobre os comprimidos, enquanto possibilita a rápida evaporação, em uma operação eficiente e veloz.
Os comprimidos são revestidos com película por meio de irrigação ou aspersão da solução sobre os comprimidos, nas drageadeiras. A volatilidade do solvente possibilita que a película adira rapidamente.
Devido aos custos dos solventes voláteis utilizados no processo de revestimento com película e ao problema da liberação de agentes potencialmente tóxicos na atmosfera, ao alto custo dos sistemas de recuperação de solventes e seu potencial para explosão, as indústrias farmacêuticas preferem o uso de soluções com bases aquosas para o revestimento. Um dos problemas que também ocorre, é a lenta evaporação das bases aquosas, em comparação com as soluções para revestimento com solventes orgânicos voláteis. Uma das dispersões coloidais á base de água para revestimento para a indústria farmacêutica chama-se AQUACOAT® (FMC Corporation) e contém pseudolátex de etilcelulose a 30 %. As dispersões de pseudolátex têm a vantagem de alto conteúdo de sólidos (que dá maior capacidade ao revestimento) e da viscosidade relativamente baixa. Essa última característica permite que se utilize menos água na dispersão, o que resulta em menor necessidade de evaporação e em probabilidade reduzida de interferência da água com a formulação. Além disso, a baixa viscosidade permite maior penetração do revestimento nos sulcos dos comprimidos que têm a gravação ou marcas de corte.
Ao utilizar a dispersão de pseudolátex para revestimento, incorpora-se um plastificante para ajudar na produção de uma película mais densa e menos permeável, com mais brilho e maior resistência mecânica. Outros sistemas aquosos utilizados para revestimento com película incluem os materiais de celulose, como metilcelulose, hidroxipropilcelulos, e hidroxipropilmetilcelulose.
As formulações típicas de película para revestimento com base aquosa contêm o seguinte:
• Polímero formador de película (7-18%). Exemplos: polímeros de éter celulose, como hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose e metilcelulose;
• Plastificante (0,5-2,0 %). Exemplos: glicerina, propilenoglicol, polietilenoglicol e subacetato de dibutila;
• Corante e opacificador (2,5-8%). Exemplos: lacas FD&C ou D&C e pigmentos de óxido de ferro;
• Veículo (água, para fazer 100%).
Há alguns problemas que acompanham os revestimentos aquosos por película, que são:
• Aparecimento de pequenas quantidades de fragmentos (coleta) ou de quantidades maiores de fragmentos (cascas) de película que descamam da superfície do comprimido;
• Aspereza da superfície, devido à não coalescência das gotículas da aspersão (efeito de casca de laranja); distribuição desigual da cor na superfície (mosqueado);
• Preenchimento da fenda ou do logotipo em baixo relevo com a película (ponte); desfiguração do núcleo do comprimido quando submetido à solução de revestimento por muito tempo (erosão).
A causa de cada um desses problemas pode ser determinada corrigida com as mudanças adequadas na formulação, no equipamento, na técnica ou no processo.
Características ideais de um polímero para revestimento peliculado:
• Solubilidade: no caso convencional, o polímero deverá ter uma boa solubilidade em fluídos aquosos podendo assim, facilitar a dissolução das substâncias ativas a partir do produto final. Já quando se trata de uma ação de liberação modificada, a opção será exigir do sistema polimérico uma dissolução ou uma permeabilidade em meio aquoso lenta;
• Viscosidade: os polímeros deverão possuir baixa viscosidade na concentração requerida;
• Permeabilidade: o revestimento peliculado pode ser utilizado para otimizar o prazo de validade em prateleira de um comprimido;
• Propriedades mecânicas: um polímero utilizado para revestimento peliculado deve possuir uma elevada resistência ao impacto e à abrasão. Um revestimento com escassa resistência revê-la pelas presenças de rachaduras ou imperfeições na superfície.
Tipos de polímeros disponíveis
Derivados da celulose
Estes apresentam em sua grande maioria ésteres da celulose.
• Hidroxipropilmetilcelulose é um dos polímeros derivados da celulose. É solúvel em meio aquoso e forma filmes de elevada resistência e de fácil aplicação. O filme resultante pode ser claro ou colorido utilizando pigmentos permitidos. O polímero deve estar inscrito nas monografias das principais farmacopéias internacionais. Outros derivados da celulose empregados no revestimento peliculado são: metilcelulose e hidroxipropilcelulose.
Copolímeros de ésteres de amino-metacrilado
Estes polímeros são basicamente insolúveis em água em pH inferior a 4,0. Porém, em meio neutro ou alcalino, o filme permite a solubilidade do fármaco mediante intumescimento e aumento da sua permeabilidade. Para formulações simples, a desintegração do revestimento pode ser otimizada por meio de incorporação de substâncias solúveis em água e também de amidos. Um exemplo, do ponto de vista da denominação química, é o poli(butilmetacrilato)-(2-dimetilaminoetil)-metacrilato-metilmetacrilato. Para os revestimentos projetados para produzir um efeito de liberação modificada utiliza-se polímeros mais insolúveis em água. Ex: metilcelulose e os copolímeros do metacrilato de amônio. Já para os revestimentos projetados para conferir proteção entérica à forma farmacêutica utiliza-se polímeros seletivos em termos de pH, ou seja, quando este é insolúvel em meio ácido estomacal, mas torna-se solúvel ao entrar em contato com o pH alcalino próprio do duodeno e das regiões distais do trato gastrintestinal.
Plastificantes
São adicionados em formulações de revestimento peliculado com o objetivo de modificar as propriedades físicas do polímero, tornando-o mais flexível e diminuindo a fragilidade do filme. Ex: polióis, como polietilenoglicol 400; ésteres orgânicos, como dietilftalato; óleos e glicerídeos, como óleos de coco fracionado.
Corantes
Todos os corantes permitidos para uso no revestimento peliculado são, invariavelmente, insolúveis em água (pigmentos). Os pigmentos possuem pequena vantagem sobre os corantes solúveis em água, devido à sua estabilidade química frente à luz, assim como pelo fato de proporcionarem uma melhor opacidade e recobertura de pós, ao mesmo tempo que promovem a impermeabilidade da película ao vapor de água.
Solventes
Após o desenvolvimento do revestimento peliculado, os polímeros utilizados eram dissolvidos em solventes orgânicos. Já as técnicas modernas baseiam-se no uso de água como solvente, devido à redução de custos.
Processo
Os comprimidos peliculados são produzidos por processos que envolvem atomização das soluções ou suspensões do revestimento sobre a massa em movimento dos comprimidos.
Alguns exemplos de equipamentos para o revestimento peliculado são:
• Accela Cota - Manesty Machine, Liverpool, Reino Unido;
• Hi-Coater - Freund Company, Japão;
• Driacoter - Driam Metallprodukt GmbH, Alemanha;
• HTF/150 - GS, Itália;
• IDA - Dumoulin, França. (AULTON,2005)
Entre os exemplos de unidades que funcionam de acordo com o princípio do leito fluido cabe mencionar:
• Aeromatic - Fielder, Suíça e Reino Unido;
• Glatt AG - Suíça e Alemanha;
Importante: um dos equipamentos mais utilizados é a Accela Cota.
Exigência ao processo básico de revestimento peliculado
• Meios adequados de atomizar o líquido aplicado aos núcleos comprimidos;
• Mistura e movimentação adequadas do leito de núcleos. O revestimento por aspersão parte do princípio de que cada núcleo deverá passar pela zona de aspersão. Isso é diferente ao processo de drageamento. Afinal, no drageamento o material aplicado propaga-se de núcleo para núcleo antes de serem secos;
• Fornecimento de calor na forma de ar quente, de modo a compensar o calor latente originado da evaporação do solvente. Isso é importante na aspersão de fluidos aquosos;
• Boas instalações de exaustão, para remover a poeira e o ar carregados de solvente.
Características ideais dos comprimidos com revestimento peliculado:
• Estes devem apresentar um revestimento contínuo de filme polimérico e uniformidade de cor. Não deverá ocorrer abrasão dos núcleos comprimidos nem fenômeno de desprendimento da parte superior do núcleo. O comprimido deverá cumprir com as exigências relativas ao produto final e com toda exigência estabelecida pelos principais compêndios oficiais.
Defeitos de revestimento
Defeitos de processo: condições não apropriadas de secagem, que permitem ao revestimento previamente depositado sobre a superfície do comprimido aderir aos comprimidos vizinhos. Esse revestimento, ao ser quebrado, mostrará na parte inferior a superfície original do núcleo.
Defeitos de formulação: a fratura ou formulação de arcos sobre os vincos são exemplos deste tipo. Uma vez que se tenha avaliado corretamente as propriedades mecânicas do filme, é bem provável que a reformulação do produto tenha sucesso na resolução dessa classe de problema.
Variáveis a serem controladas em um processo de revestimento por aspersão
Variáveis da bacia
• Concepção da bacia e dos deflectores;
• Velocidade e carga da bacia.
A forma da bacia, o sistema de deflectores, a velocidade de rotação, ou a carga afetam a mistura dos comprimidos. É essencial obter uma mistura uniforme para que a mesma quantidade de polímero seja depositada sobre cada comprimido. O revestimento desses comprimidos leva ao aumento aproximado da sua massa em cerca de 2 a 5% da massa de cada comprimido. Se os comprimidos são revestidos, devido a um movimento inadequado dentro da bacia de revestimento, obtêm-se variações de cor inaceitáveis ou a integridade desses comprimidos pode ser afetada.
A forma dos comprimidos também pode afetar a mistura. Algumas formas dos comprimidos podem misturar-se enquanto que outras podem necessitar de um sistema de deflectores próprio para assegurar uma mistura adequada. No entanto, os deflectores são um dos fatores que contribuem para aumentar a formação de lascas e a quebra dos comprimidos se não forem selecionados e utilizados cuidadosamente.
A velocidade da bacia não só afeta a mistura como também a velocidade com que os comprimidos passam sob o cone de aspersão. Uma velocidade muito lenta pode levar à
sobremolhagem resultando em fenômenos de adesão entre os comprimidos ou com a bacia. Velocidades que sejam levadas podem não permitir o tempo suficiente para que ocorra a secagem antes que esses mesmo comprimidos voltem a passar sob cone de aspersão, o que origina um revestimento rugoso. As velocidades de rotação da bacia de 10 a 15 rpm são impostas às bacias de revestimentos peliculares não aquosos; Velocidades mais baixas (3 a 10 rpm) são utilizadas no revestimento com meio aquoso para possibilitar uma velocidade de aplicação e a secagem do líquido adequada. A seleção da bacia depende das condições de funcionamento, da disponibilidade do equipamento, do tipo de comprimidos a serem revestidos e das características da solução de revestimento.
Ar de processamento
• Qualidade do ar;
• Temperatura;
• Equilíbrio entre o caudal e a entrada e a saída do ar na bacia.
A temperatura, o volume, o débito, a qualidade e o equilíbrio entre a entrada e a saída do ar são parâmetros relacionados com o ar que precisam ser controlados para a obtenção de um ambiente de secagem para um determinado processo de secagem. A sensibilidade do polímero de revestimento e do aquecimento do núcleo determinam grandemente a temperatura máxima a que o processo de revestimento deve ocorrer. Normalmente, uma temperatura elevada no leito de comprimido e dentro da bacia de revestimento conduz a uma evaporação mais rápida do solvente e a uma maior velocidade de revestimento. Os limites para o volume do ar e para a taxa de aplicação dependem da concepção geral do sistema de fornecimento de ar e do equipamento de revestimento. Quanto mais eficiente a concepção do sistema menor o volume de ar que é necessário utilizar para a secagem.
O fornecimento de ar deve ter alguma capacidade de desumidificação. As flutuações sazonais sobre o teor de umidade do ar de entrada podem alterar as condições de revestimento e de secagem e, possivelmente, tem efeitos negativos sobre a qualidade do revestimento.
O equilíbrio entre o fornecimento do ar e ar que sai deve ser tal que a poeira e os solventes fiquem retidos no sistema de revestimento.
Variáveis de aspersão
• Taxa de aspersão;
• Grau de atomização;
• Padrão de aspersão;
• Distância do bico de aspersão ao leito dos comprimidos.
Os parâmetros da aspersão que devem ser controladas são: a taxa de aplicação do líquido, o padrão de aspersão e o grau de atomização da aspersão. Estas três variáveis são interdependentes. Em um sistema que funcione sem o recurso ao transporte pelo ar, ou seja, um sistema de pressão elevada, as três variáveis são afetadas pela pressão do fluido e pela concepção do bico de aspersão. Ao contrário em um sistema a baixa pressão, com ar atomizado, a taxa de administração do líquido é mais afetada pela pressão do líquido e pelo tamanho do orifício do bico. O grau de atomização e o padrão de aspersão são afetados mais diretamente pela pressão do ar, pelo volume do ar e pela forma, concepção e posição do bico de injeção em relação à corrente do fluido.
A taxa adequada para a qual a solução de revestimento deve ser aplicada depende da mistura e da eficiência da secagem do sistema, para além da formulação do revestimento e das características dos núcleos. Existe uma gama de condições em que a taxa de aplicação de solução de revestimento tem que ser aplicada para se alcançar a qualidade do produto desejada ou o tempo de processamento. A sobremolhagem ou o submolhagem têm que ser evitadas em qualquer operação de revestimento.
Sobre os comprimidos deve constituir-se uma banda de aspersão uniforme. Em bacias grandes, há que incluir mais bicos para cobrir uma largura maior do leito dos comprimidos. Um cone de aspersão que seja muito largo faz com que a aplicação de revestimento seja feita diretamente sobre a superfície da bacia, reduzindo a eficiência do processo de revestimento com o desperdício de material. Se, pelo contrário, o cone de aspersão for muito reduzido, pode resultar em uma sobremolhagem dos comprimidos e a uniformidade de revestimento entre comprimidos será inadequado. Conseqüentemente, deve-se passar mais vezes sob a área de aspersão para serem revestidos adequadamente. Durante a operação de revestimento a largura do cone de aspersão pode ser ajustada aproximando ou afastando os bicos do leito de comprimidos. Nos sistemas que recorrem à atomização do ar a baixa pressão, ajustando a pressão do ar e/ou a sua direção de aplicação consegue-se o mesmo efeito. A distância que o bico se encontra do comprimido afeta não só a largura do cone de aspersão como também a quantidade de revestimento aplicada a cada um dos comprimidos de cada vez que passam sob o spray.
A atomização é o processo no qual o líquido é dividido em pequenas gotículas. O grau de atomização, o tamanho e a distribuição de tamanhos das gotículas obtidas do bico de aspersão, não são parâmetros facilmente controláveis. As relações entre o tamanho do orifício, da configuração do bico, da pressão do líquido, da pressão do ar de atomização, do volume do ar e da viscosidade do líquido variam de formulação para formulação. Uma revisão da literatura pode revelar a gama de tamanhos das gotículas esperada a partir do tipo de bico particular. No entanto, este tipo de levantamento, por si só, é inadequado para otimização do desempenho do bico quanto à variabilidade das soluções e suspensões utilizadas para revestir os comprimidos.
Atualmente, o grau de atomização só pode ser controlado empiricamente. Ajustamentos da pressão do líquido em sistemas de pressão elevada sem ar ou da pressão do ar de atomização e do volume de ar nos sistemas de baixa pressão alteram o grau de atomização. Pressões elevadas conduzem a um maior grau de atomização. Uma atomização que seja muito fina conduz a que algumas gotículas sequem antes de atingirem o leito dos comprimidos. O efeito de secagem do spray pode ser facilmente detectável pelo aparecimento de rugosidade sobre a superfície dos comprimidos, especialmente gravações ou como excesso de pó na bacia. Uma atomização insuficiente pode resultar em gotículas que sejam demasiado grandes ao atingirem a superfície dos comprimidos e causarem sobremolhagem localizada que pode levar ao aparecimento de fenômenos de adesão entre os núcleos, com a parede da bacia ou, simplesmente com a superfície apresentando um aspecto de casca de laranja.
Processo de leito fluidizado
Os sistemas de leito fluido têm sido utilizados no revestimento rápido de comprimidos, grânulos e cápsulas. As formulações das soluções de revestimento utilizadas nestes processos são iguais às utilizadas para o processo em bacia.
A concepção da câmara juntamente com o ar de processamento controla o padrão de fluidização. A forma dos comprimidos, o tamanho, a densidade e a quantidade de carga afetam a capacidade da massa dos comprimidos a serem fluidizados.
O controle do ar do processo se consegue por ajustamento de uma ventoinha regulável ou pelo uso de reguladores para manter a massa dos comprimidos em um movimento fluido
constante dentro da câmara. Um débito muito elevado resulta em um excesso de atrito e na quebra dos comprimidos. Se o débito for muito baixo, a massa de comprimidos não se move com rapidez suficiente por meio de da zona de aspersão, podendo resultar em uma sobremolhagem. A fluidização também pode ser afetada pelo aumento da massa ou por alterações das características de fricção dos comprimidos durante a aplicação do revestimento. Conseqüentemente, é necessário um ajustamento periódico do débito e do volume do ar para manter uma fluidização ótim1 ( LACHMAN, Leon et al,2001).
Durante o processo de revestimento as temperaturas de entrada e a de saída do ar são controladas. A evaporação do solvente provoca um abaixamento da temperatura do ar como se verifica por comparação entre as temperaturas de entrada e de saída do ar. Qualquer alteração no débito de aplicação da solução de revestimento pode ser controlada pela diferença entre as temperaturas de entrada e de saída do ar.
Desenvolvimento de formulações para revestimento pelicular
A decisão de revestir comprimidos é simples, porém, deve-se avaliar as seguintes questões:
• Qual é o propósito do revestimento?
• É necessário para mascarar um sabor, cor ou cheiro desagradável ou é necessário para controlar a libertação do fármaco?
• Qual o tamanho dos comprimidos, forma ou restrições à cor que tem que ser colocadas durante o desenvolvimento do trabalho?
Na indústria farmacêutica a cor, a forma e o tamanho do comprimido revestido são aspectos importantes para o marketing. A Garantia da Qualidade é outro departamento que exerce um controle sobre os o aspecto do produto ao avaliar as propriedades do novo produto contra as características daquelas que já existem. Normalmente, as empresas evitam comercializar produtos diferentes com o mesmo aspecto. O formulador muitas vezes depara-se com um número limitado de cores disponíveis de forma que as linhas dos produtos das companhias mais importantes possuem vários comprimidos revestidos com vários tons de vermelho, amarelo, verde ou azul. Porém, os tamanhos e as formas dos comprimidos podem variar facilmente. Assim, a capacidade para selecionar comprimidos com aspectos diferentes é ilimitada.
Um formulador experiente desenvolve uma formulação para revestimento por meio de modificação daquela com a qual obteve bons resultados. Em oposição, um formulador inexperiente ao procurar um melhor sistema necessita começar a partir de um polímero de revestimento que escolhe. O efeito da adição de plastificantes, opacificantes, corantes sobre o resultado obtido e o sistema de solventes pode, então, ser avaliado individualmente ou coletivamente.
As formulações dos filmes podem ser submetidas a um processo de triagem por aspersão ou por espalhamento. Por meio da preparação de uma série de filmes com pequenas alterações das fórmulas é possível eliminar as incompatibilidades físicas e as selecionar combinações de filmes bastante rapidamente.
Os filmes espalhados e aspergidos podem ter propriedades diferentes. Com efeito, algumas composições de revestimento dão origem a filmes obtidos por espalhamento, embora venham a ter um bom desempenho no revestimento de comprimidos.
Os filmes podem ser obtidos por espalhamento sobre várias superfícies como: Teflon, vidro ou uma superfície como a folha de alumínio recorrendo a uma barra para o espalhamento para se conseguir um filme com espessura uniforme. Muitos destes filmes aderem tão bem ao vidro que o filme não pode ser removido intacto, mas o vidro é adequado para a avaliação da aparência do filme.
Os filmes aspergidos podem ser obtidos por montagem de uma superfície plástica revestida em uma câmara de aspersão ou em uma bacia de revestimento. Deve-se ter cuidado quando da aspersão do filme para se obter um filme uniforme representativo do tipo conseguido quando do revestimento de comprimidos.
O aspecto físico destes filmes pode revelar uma eventual separação do corante ou do opacificante. A falta de uniformidade de cor no filme pode sugerir que os aditivos insolúveis não foram devidamente suspensos ou existe algum grau de interação entre os componentes da formulação.
Os filmes podem ser submetidos aos testes seguintes:
• Permeabilidade ao vapor de água: se o revestimento vai ser utilizado como revestimento isolante ou para proporcionar uma proteção física aos comprimidos contendo um fármaco instável em presença de água, então o conhecimento da permeabilidade do filme ao vapor de água deve ser determinada.
• Força tensil do filme: para a realização deste teste devem ser preparadas tiras do filme de revestimento com dimensões conhecidas. Para o teste recorre-se a um aparelho que permite determinar a força tensil desse filme por aplicação de uma força conhecida e crescente exercida por duas pinças que se afastam a uma velocidade constante. Conseqüentemente pode-se avaliar a elasticidade e a força tensil, ou resistência à ruptura dos filmes. Este teste é indicado quando se pretende avaliar o efeito da variação da concentração de uma série de plastificantes ou de outros aditivos, sobre o efeito em estudo. As composições do revestimento que dão origem a filmes quebradiços têm que ser plastificadas para se conseguir obter um filme mais flexível que seja aceitável para o revestimento dos comprimidos. O teste de resistência tensil é aquele que proporciona informação útil quando da otimização do nível de aditivos a incluir na formulação.
Avaliação dos comprimidos revestidos
Após a realização da triagem inicial das variáveis da formulação, a formulação de revestimento selecionada, tem, agora, que ser estudada nas condições em que vai ser utilizada no revestimento de comprimidos. Freqüentemente estes estudos são conduzidos sobre placebos ou, sobre grupo de placebos com um número reduzido de comprimidos contendo fármaco. Os comprimidos que incluem o fármaco tem que ter a mesma forma, tamanho e densidade dos placebos para que os seus movimentos na bacia possam ser comparáveis. Estes comprimidos devem ter uma característica que os diferencie dos placebos permitindo a sua separação dos mesmos, e a sua avaliação posterior. O recurso a esta metodologia de revestimento de dois tipos de comprimidos simultâneos só é adequado se as propriedades das superfícies dos dois tipos de comprimidos forem equivalentes. Se forem revestidos dois comprimidos, um apresentando uma superfície hidrofílica e outro uma superfície hidrofóbica, com um revestimento em meio aquoso, o revestimento pode aderir preferencialmente a um dos comprimidos.
A avaliação da qualidade de revestimento de um comprimido envolve o estudo não só do filme como também da interação na superfície entre o filme e o comprimido.
Com essa finalidade podem ser utilizados vários métodos:
• Testes de adesão com dispositivos para determinação da força tensil os quais permitem medir a força necessária para remover o filme da superfície do comprimido;
• A resistência ao esmagamento de comprimidos ao longo do seu diâmetro pode ser determinada com um durômetro. Obviamente que a resistência de um comprimido não revestido ao esmagamento será o fator principal sobre os resultados do teste. Com este pretende-se avaliar o aumento relativo da resistência mecânica conferida pelo filme ao
comprimido bem como a contribuição observada por alterações da composição da fórmula desse revestimento;
• A velocidade de desintegração de um comprimido revestido e a dissolução do fármaco também têm que ser determinadas. A menos que o objetivo do revestimento seja controlar a libertação do fármaco, o revestimento deve ter um efeito mínimo sobre os tempos de desintegração e a dissolução do fármaco nos comprimidos;
• Devem ser feitos estudos de estabilidade sobre comprimidos revestidos para determinar se as alterações de temperatura e da umidade provocam defeitos no filme. A exposição dos comprimidos revestidos a umidades relativas elevadas e, a determinação do aumento da massa do comprimido permite obter alguma informação sobre a proteção proporcionada pelo filme;
• Alguns investigadores têm tentado quantificar a rugosidade do filme, dureza e uniformidade de cor por meio de meios instrumentais, mas a simples verificação visual é suficiente para definir a qualidade de um comprimido revestido. Uma medição qualitativa da resistência à abrasão pode ser feita simplesmente esfregando-se o comprimido revestido sobre uma folha de papel branco. Os filmes elásticos permanecem intactos, não libertando corante para o papel, enquanto que os filmes pouco resistentes são facilmente removidos da superfície do comprimido pelo papel.
Otimização de uma fórmula de revestimento
A otimização está relacionada a pequenas modificações de uma fórmula base. A fórmula base é conseguida a partir de experiência anterior ou a partir de várias fontes literárias. Alterações desta fórmula base podem ser realizadas para melhorar a adesão do revestimento ao núcleo, para diminuir a formação de pontes ou das gravações, para aumentar a dureza do revestimento ou para melhorar qualquer propriedade do revestimento que o formulador julgue deficiente. As concentrações de corantes ou de opacificantes são fixadas normalmente para se conseguir uma tonalidade pré-definida. No entanto, alterações da razão entre a quantidade do(s) polímero(s) e do(s) plastificante(s) ou a adição de diferentes plastificantes ou polímeros são modificações freqüentes durante o processo de otimização de um revestimento.
A literatura sobre patentes cita inúmeras composições de filmes de revestimento. A seleção de uma formulação específica depende do equipamento e das condições disponíveis, da finalidade do revestimento e da espessura do revestimento pretendido.
Materiais utilizados nos filmes de revestimento
Os materiais de revestimento podem depositar-se fisicamente sobre um substrato de comprimido ou podem formar um filme contínuo com uma variedade alargada de propriedade dependendo da composição das formulações de revestimento. Os revestimentos à base de açúcar, shellac ou ceras constituem exemplos de deposição física sobre os materiais de revestimento. Ao longo dos anos um número elevado de polímeros tem sido avaliado e tem sido utilizado comercialmente para revestimento de comprimidos.
Um material ideal para um filme de revestimento deve ter as seguintes propriedades:
• Solubilidade no solvente selecionado para a preparação;
• Solubilidade necessária para o uso pretendido, ex: solubilidade completa em água, baixa solubilidade em água ou solubilidade dependente do pH (revestimento gastro-resistente);
• Capacidade para produzir um produto com um bom aspecto;
• Estabilidade na presença de calor, luz, umidade, ar e do substrato a ser revestido. As propriedades do filme não devem alterar com o envelhecimento;
• Não deve possuir cor, sabor ou cheiro;
• Compatibilidade com os aditivos mais freqüentes utilizados em revestimento;
• Não ser tóxico nem possuir atividade farmacológica e ser fácil de aplicar em partículas e comprimidos;
• Resistência à fratura constituindo uma barreira adequada à umidade, à luz, ao cheiro ou contra a sublimação do fármaco, sempre que desejável;
• Não contribuir para a formação de barreiras ou enchimento de superfícies de comprimidos gravados pelo polímero de revestimento;
• Capacidade de ser impresso em um equipamento de alta velocidade.
Nenhum dos materiais disponíveis reúne todas as propriedades que caracterizam um material de revestimento ideal. O farmacêutico então, desenvolve uma formulação em solução de revestimento para se obter as propriedades mais desejadas para o produto em revestimento. Os polímeros de revestimento podem ser classificados em gastro-resistentes ou não gastro-resistentes.
Polímeros para revestimento
Materiais não gastro-resistentes
• Hidroxiprorpilmetilcelulose, USP:
O polímero é preparado por reação da celulose tratada em meio alcalino com cloreto de metileno para introduzir grupos metoxi e, então, com óxido de propileno para introduzir grupos éter propilenoglicol. Os produtos resultantes estão disponíveis comercialmente em diferentes viscosidades. Esse polímero é um material de escolha para os sistemas de leito fluido ou para sistemas de aspersão em bacias de revestimento. As razões para este uso generalizado são:
- Solubilidade do polímero no meio gastro-intestinal, em solventes orgânicos ou na água;
- Não interferência com a desintegração do comprimido e com a biodisponibilidade do fármaco;
- Flexibilidade, resistência à fratura e à ausência de sabor ou cheiro;
- Estabilidade na presença de calor, luz, ar ou níveis aceitáveis de umidade;
- Capacidade de incorporar corantes e outros aditivos no filme sem dificuldade. A interação deste polímero com os corantes é rara. A hidroxipropilmetilcelulose aproxima-se das características desejadas de um polímero ideal para formação de filmes. Quando utilizado sozinho, o polímero tem tendência para formar pontes ou preencher as superfícies dos comprimidos gravados. Uma mistura de hidroxipropilmetilcelulose com outros polímeros, ou plastificantes, pode ser utilizada para eliminar os problemas da formação de pontes ou enchimento dessas gravações. Este polímero também é utilizado freqüentemente em soluções para conferir brilho ao revestimento (LACHMAN, Leon et al, 2001).
• Metilletilhidroxicelulose:
Este polímero é preparado por reação da celulose tratada em meio alcalino com cloreto de metileno e, então, com óxido de etileno. Encontra-se disponível em uma grande variedade de viscosidades. Devido à estrutura idêntica à da hidroxipropilmetilcelulose espera-se que este polímero tenha propriedades idênticas (LACHMAN, Leon et al, 2001). Importante salientar que a metilletilhidroxicelulose é solúvel em poucos solventes orgânicos.
• Etilcelulose, NF:
A etilcelulose é obtida pela reação do cloreto ou do sulfato de etilo com celulose dissolvida em hidróxido de sódio. Dependendo do grau de substituição com grupos etóxi obtém-se vários graus de viscosidade que se encontram disponível comercialmente. Este material é completamente insolúvel em água e no meio gastrointestinal e, assim, não pode ser utilizado sozinho como água e no meio gastrointestinal e, assim não pode ser utilizado sozinho como revestimento de comprimidos. Normalmente é combinado com substâncias solúveis em água, tal como a hidropropilmetilcelulose, para preparar filmes com propriedades tais que
sejam pouco solúveis em água. Este tipo de combinação tem sido bastante utilizada na preparação de revestimento para libertação controlada de substância ativa em comprimidos. O polímero é solúvel em uma grande variedade de solventes orgânicos, não é tóxico, é incolor, não tem cheiro ou sabor, sendo bastante estável na maioria das condições ambientais. Os filmes de etilcelulose não plastificados são quebradiços e necessitam de substâncias que alterem essas propriedades de forma a se obter formulação aceitável. Tem-se desenvolvido dispersões de polímeros em meio aquoso utilizando etilcelulose. Estes sistemas de pseudolátex são composições com um teor elevado de sólidos, viscosidade reduzida e que possuem propriedades de revestimento bastante diferentes das soluções mais comuns de etilcelulose. O material é comercializado pela FMC Corporation com o nome de Aquacoat® (LACHMAN, Leon et al, 2001).
• Hidroxipropilcelulose, FCC:
Este material é fabricado por tratamento da celulose com hidróxido de sódio a que segue uma reação com óxido de propileno à temperatura e pressão elevadas. É solúvel em água abaixo dos 40ºC (insolúvel acima dos 45ºC), em meio gastrointestinal e em solventes orgânicos polares. Este polímero torna-se bastante adesivo à medida que seca a partir da sua solução, podendo ser adequado para um sub-revestimento, mas não para um revestimento corado ou brilhante. O polímero produz filmes muito flexíveis. A hidroxipropilcelulose não é utilizada sozinha mas em combinação com outros polímeros para melhorar as características do filme (LACHMAN, Leon et al, 2001).
• Povidona, USP:
É um polímero sintético constituído a partir de monômeros de 1-vinil-2-pirrolidona. O grau de polimerização dá origem a um conjunto de materiais com várias massas moleculares. A povidona encontra-se disponível em quatro viscosidades diferentes, identificáveis pelos seus valores de K (K-15, K-30, K-60, K-90 a que corresponde aproximadamente a massa molecular média de 10000, 40000, 160000 e 360000).
A gama mais comum utilizada na produção de medicamentos é a povidona K-30, como aglutinante ou em revestimento de comprimidos. Apresenta uma solubilidade excelente em uma variedade de solventes orgânicos, em água e nos meios gástricos e intestinal. Quando seca, os filmes de povidona são transparentes, brilhantes e resistentes. O material é bastante adesivo, mas é possível modificar as propriedades do polímero pelo uso adequado de plastificantes, pós em suspensão ou outros polímeros. Embora a povidona seja solúvel em meio ácido ou básico, pode formar ligações cruzadas entre si ou com outros materiais para produzir filmes com propriedades gastro-resistentes. A povidona tem sido utilizada para melhorar a dispersão de corantes nas soluções de revestimento para se obter um filme corado mais uniforme (LACHMAN, Leon et al, 2001).
• Carboximetilcelulose sódica, USP:
É o sal sódico da carboximetilcelulose e é produzido pela reação da celulose sódica com o sal sódico do ácido monocloroacético. Encontra-se disponível em várias viscosidades: baixa, média, elevada e bastante elevada. A carboximetilcelulose sódica é facilmente dispersível em água para formar soluções coloidais, mas é insolúvel na maioria dos solventes orgânicos pelo que não é um material de escolha para soluções de revestimento em meio orgânico. Os filmes preparados com a carboximetilcelulose são quebradiços, mas aderem bem aos comprimidos. No entanto, os filmes secos parcialmente são adesivos, por isto as soluções de revestimento tem que ser modificadas com aditivos. A conversão do filme para meio aquoso com equipamento de revestimento de eficiência elevada aumenta provavelmente a utilidade deste polímero para revestimento (LACHMAN, Leon et al, 2001).
• Polietilenoglicóis (PEGs):
São obtidos pela reação entre o etilenoglicol e o óxido de etileno na presença de hidróxido de sódio a temperatura e pressão elevadas. Além dos seus outros usos nas formulações, os
PEGs são utilizados como revestimento existindo uma grande variedade de massas moleculares. Os materiais com massa molecular baixa (200 a 600) são líquidos à temperatura ambiente e são utilizados como plastificantes de polímeros em soluções de revestimento. Os materiais com massa molecular elevada (900 a 8000) são brancos, e cerosos à temperatura ambiente, sendo utilizados em combinação com outros polímeros para modificar as propriedades dos filmes. As combinações da cera do polietilenoglicol com o acetoftalato de celulose proporcionam filmes que são solúveis no meio gástrico. Esses sistemas constituem um dos processos de revestimento pelicular não gastro-resistente. Os revestimentos produzidos com o uso de polietilenoglicóis de massa molecular elevada podem ser duros, lisos, sem sabor e não tóxicos embora sejam sensíveis a temperaturas elevadas (LACHMAN, Leon et al, 2001).
• Polímeros do ácido acrílico:
Com o nome de Eudragit são comercializados uma série de acrilatos. O Eudragit E é um copolímero catiônico formado a partir do dimetilaminoetilmetacrilato e outros ésteres neutros do ácido metacrílico, sendo o único Eudragit que é bastante solúvel em meio gástrico (até pH 5), elástico e permeável acima de pH 5.
Este material encontra-se disponível como:
• Solução orgânica (12,5%) em isopropanol/acetona;
• Como material sólido;
• Como dispersão aquosa a 30%.
Eudragit RL e RS são copolímeros sintetizados a partir dos ésteres dos ácidos metacrílico e acrílico com um número reduzido de grupos amônio quaternário. Estes materiais só se encontram disponíveis como soluções orgânicas e no estado sólido. Estes polímeros produzem filmes para ação retardada (independente do pH) em preparações idênticas às das formulações com etilcelulose (LACHMAN, Leon et al, 2001).
Revestimento entérico
A finalidade do revestimento entérico para as formas farmacêuticas sólidas já foi apresentada. O planejamento dos revestimentos entéricos baseia-se no tempo de trânsito necessário para a passagem da forma farmacêutica do estômago até os intestinos. Isso pode ser obtido com revestimentos de espessura suficiente para resistir à dissolução no estômago. É mais comum que os revestimentos entéricos baseiem-se no pH do meio, sendo elaborados para resistir à dissolução no meio altamente ácido do estômago, porém, dissolvendo-se no meio menos ácido do intestino. Alguns revestimentos entéricos são elaborados para se dissolverem em pH 4,8 ou maior.
Os materiais para revestimento entérico podem ser aplicados aos comprimidos inteiros ou a partículas ou grânulos utilizados na fabricação subseqüente de drágeas ou cápsulas. Os revestimentos podem ser aplicados em múltiplas porções para formar uma cobertura espessa ou podem ser aplicados como uma fina película de revestimento. Os sistemas de revestimento podem ser elaborados com base aquosa de solventes orgânicos, até o ponto em que o material resistir à liberação no líquido gástrico.
Entre os materiais utilizados nos revestimentos entéricos encontram-se goma laca, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetoftalato de polivinil e acetoftalato de celulose.
Revestimento entérico peliculado
Polímeros entéricos são capazes de formar um filme nos processos de revestimento peliculado. Uma quantidade suficiente de polímero entérico deverá ser empregada para
assegurar um efeito entérico eficiente. Essa quantidade é duas a três vezes maior que a quantidade exigida para um revestimento peliculado simples.
Drágeas entéricas
A etapa de revestimento impermeabilizante é modificada de modo a conter uma quantidade suficiente de polímeros entéricos, que seja o bastante para aprovar os testes de desintegração exigidos. Os revestimentos primários e as demais etapas de processo continuam sendo as mesmas consideradas para as drágeas convencionais.
Um revestimento entérico ideal deve ter as seguintes propriedades:
• Resistência aos meios gástricos;
• Ser suscetível ou permeável ao meio intestinal;
• Compatibilidade com a maioria dos componentes da solução de revestimento e aos substratos dos fármacos;
• Estabilidade quando puro ou em soluções de revestimento. Os filmes não devem ter cargas elétricas ou envelhecerem.
• Formação de um filme contínuo;
• Não serem tóxicos;
• Custo reduzido;
• Facilidade de aplicação sem necessitarem de equipamento especial;
• Poderem ser impressos ou que o filme possa ser aplicado a comprimidos gravados.
Existe uma grande quantidade de materiais para uso em grânulos ou comprimidos revestidos com um polímero gastro-resistente. Estes materiais apresentam propriedades diferentes: além de serem resistentes à água ou sensíveis ao pH, alguns dos materiais são digeridos ou emulsificados pelos líquidos intestinais e alguns entumescem lentamente fraturando-se quando solvatados. A maioria dos materiais gastro-resistentes não apresenta duas ou mais das propriedades ideais para um material gastro-resistente.
O teste de desintegração presente na Farmacopéia Americana para comprimidos gastro-resistentes impõe que os comprimidos tolerem a agitação em um meio gástrico de teste a 37º +/- 2ºC (sem discos). Ao fim de uma hora de exposição ao meio gástrico os comprimidos não devem apresentar qualquer sinal de desintegração, fratura, ou amolecimento. Entã, adiciona-se um disco em cada tubo e o teste continua em meio intestinal simulado a 37 +/-2ºC como meio de desintegração, por um período de tempo igual a 2 horas ou ao limite de tempo especificado na monografia individual do produto. Se todos os comprimidos se desintegrarem, o produto passa o teste. Pelo contrário, se 1 ou 2 comprimidos não se desintegram completamente, o teste é repetido com outros 12 comprimidos. Então, para passar o teste de desintegração pelo menos 16 dos 18 comprimidos devem desintegrar-se. Todos os comprimidos com revestimento gastrointestinal têm que obedecer a estes critérios. O fato dos comprimidos passarem no teste da USP não é garantia, a priori, de uma biodisponiblidade adequada para uma determinada forma farmacêutica. Algumas situações podem complicar o processo de absorção do fármaco a partir de comprimidos gastro-resistentes. Por exemplo, o ph do conteúdo do estômago pode variar entre 1,5 a 4,0 com cerca de 10% dos doentes apresentando aclorohidria; a quantidade de meio gástrico pode variar entre indivíduos e para o mesmo indivíduos em alturas diferentes. O tempo de permacência no estômago para a forma farmacêutica varia desde menos de 0,5 hora a mais do que 4 horas dependendo do tempo da sua administração, se forem consumidos alimentos, e da qualidade e quantidade desses alimentos.
O teste de desintegração da USP não é um teste qualitativo ou quantitativo adequado para a substância ativa, uma vez que alguns medicamentos com revestimento gastro-resistentes, após agitação em meio gástrico artificial durante 1 hora passam o teste de gastro-resistente
da USP, mas libertam quantidades diferentes de fármaco em meio gástrico simulado. A maioria dos fármacos que se degradam em meio ácido necessitam de proteção para valores de pH entre 1,0 e 5,0. Supõe-se que o pH do material que se aproxima dos piloros tenha um pH aproximado de 5,0. Assim, um polímero gastro-resistente ideal deve dissolver-se ou tornar-se permeável próximo de pH 5,0.
Um problema freqüente que está associado ao tipo de polímeros são retardantes (solubilidade independente do pH) que funcionam por hidrofobicidade mecânica é que deve proporcionar um efeito gastro-resistente. O filme deve ser tão espesso que, se a forma farmacêutica passar muito depressa pelo trato gastro-intestinal, a solubilização do fármaco em fluidos intestinais pode nunca ser alcançada. Alguns produtos comerciais têm falhado o teste de gastro-resistência por falta de proteção gástrica ou por insolubilidade do fármaco em meio intestinal. Muitos outros produtos passaram estes testes in vitro, mas apresentaram um fraco desempenho quando estudados in vivo.
• Acetoftalato de celulose (CAP) :
Tem como desvantagem dissolver somente acima de pH 6 e de retardar a absorção dos fármacos. Também é higroscópico e relativamente permeável à umidade e aos meios gástricos em comparação com outros polímeros entéricos. Os filmes de acetoftalato de celulose são suscetíveis de remoção hidrolítica dos ácidos ftálico ou acético resultando em uma alteração das suas propriedades. Os filmes de acetoftalato de celulose são quebradiços e, por isso, normalmente são formulados com materiais que promovam a formação do filme de natureza hidrofóbica ou de adjuvantes para se alcançar um melhor filme gastro-resistentes em meio aquoso com o nome de Aquateric. O revestimento Aquateric é uma dispersão coloidal reconstituída de partículas de látex, não sendo um revestimento em solução de um solvente orgânico. É composto por esferas sólidas ou semi-sólidas de acetoftalato de celulose cujo tamanho varia entre 0,05 e 3 micra e com um tamanho de partículas médio de 0,2 micra.
• Polímeros acrílicos:
Existem duas formas de polímeros acrílicos disponíveis que são Eudragit L e Eudragit S. Ambas as resinas produzem filmes que são resitentes ao meio gástrico. Eudragit L e S são solúveis em meio intestinal a pH 6 ou 7. Eudragit L encontra-se disponível como uma solução orgânica (isopropanol), em uma forma sólida ou em uma dispersão aquosa. Eudragit S só está disponível como solução orgânica (isopropanol) ou no estado sólido.
• Ftalato de hidroxipropilmetilcelulose:
Existem três polímeros gastro-resistentes derivados da hidroxipropilmetilcelulose NF, obtidos por esterificação com anidrido ftálico e comercializados como HPMCP 50, 55 e 55S, também conhecidos como HP-50, HP-55 e HP-55S, sendo HPMCP o nome comercial para o ftalato de hidroxipropilmetilcelulose. Estes polímeros dissolvem-se para valores de pH mais baixos (entre 5 e 5.5) do que o acetoftalato de celulose ou, dos co-polímeros acrílicos, o que pode implicar uma maior biodisponibilidade de alguns fármacos específicos por aumento da sua solubilidade. Para as preparações gastro-resistentes recomenda-se a HP-55, enquanto que, a HP-50 e a HP-55S são recomendáveis para situações particulares. Estes polímeros são bastante estáveis quando comparados com o acetoftalato de celulose devido à ausência de grupos acetil livres.
• Acetoftalato de polivinilo (PVAP):
É produzido por esterificação do acetato de polivinilo parcialmente hidrolizado. Este polímero é idêntico a HP-55 quanto à estabilidade dependendo a sua solubilidade do pH. É fornecido como sistema gastro-resistente pronto a utilizar ou pronto a dispersar.
Revestimento com leito fluidizado ou suspensão de ar
Esse processo consiste em aspergir a dispersão de revestimento sobre glóbulos, grânulos, pós ou comprimidos que ficam em suspensão em uma coluna de ar. O equipamento para processamento do leito fluidizado é multifuncional e pode ser utilizado também no preparo de granulados para comprimidos.
No processo Wurster, que recebeu o nome de seu autor, os materiais a serem revestidos são desejados em um cilindro vertical, sendo suspensos por uma coluna de ar que entra pelo fundo do cilindro. No interior da corrente de ar, os sólidos giram vertical e horizontalmente. Conforme a solução de revestimento penetra no sistema pelo fundo, rapidamente entra em contato com os sólidos suspensos que estão girando, formando coberturas arredondadas em menos de uma hora, com auxílio de jatos de ar quente liberados na câmara.
Em outro tipo de sistema com leito fluidizado, a solução é aspergida para baixo, na direção das partículas a serem cobertas, à medida que elas são suspensas pelo ar que vem de baixo. Esse método é denominado de aspersão por cima. Tem maior capacidade (até 1.500Kg) do que os outros métodos de revestimento com suspensão de ar. Tanto o método de aspersão por cima como o de aspersão por baixo, podem se empregados com um aparelho utilizado para granulação com leito fluidizado modificado. Um terceiro método, a técnica de aspersão tangencial, é utilizado em máquinas para revestimentos com leito fluidizado.
Os três sistemas estão sendo cada vez mais utilizados para aplicação de revestimento de película polimérica com base aquosa ou de solvente orgânico. O método de revestimento por aspersão por cima é particularmente recomendado para mascarar sabores, para liberação entérica e para filmes protetores em partículas ou comprimidos. O método é mais efetivo quando os revestimentos são aplicados com soluções aquosas, látex ou substâncias fundidas quentes. O método de revestimento de aspersão por baixo é recomendado para produtos de liberação prolongada e entérica, e o método tangencial para os revestimentos em camadas e para os produtos de liberação prolongada entérica.
Entre as variáveis que exigem controle para se fabricar o produto com a constância de qualidade desejada encontram-se: equipamento utilizado e método de aspersão (por exemplo, por cima, por baixo, tangencial), distância do bocal do jato até o leito, tamanho do aspersor (vazão), velocidades e pressão do jato, volume do ar para fluidização, tamanho do lote, método (s) e tempo de secagem, temperatura do ar e conteúdo de umidade no compartimento de processamento.
Revestimento por compressão
De modo similar à preparação de comprimidos produzidos por múltipla compressão (C.M.C.) com núcleo interno e um invólucro externo de excipiente, os núcleos dos comprimidos podem ser revestidos com açúcar por compressão. O material de revestimento em forma de granulado ou em pó é prensado contra o núcleo do princípio ativo dos comprimidos. Esse método elimina a operação demorada e cansativa. O revestimento por compressão é uma operação anidra e assim, pode ser empregada com segurança no revestimento dos comprimidos que tem um fármaco sensível à umidade. O revestimento resultante é mais uniforme que o de açúcar aplicado em drageadeiras, e é necessário menos revestimento. Os comprimidos assim revestidos são mais leves e menores e, portanto, mais fáceis de engolir, e a embalagem e o transporte têm menor custo.
Independente do método utilizado para o revestimento, todos os comprimidos são visual ou eletricamente inspecionados quanto às imperfeições físicas.
Comprimidos revestidos com gelatina
Uma inovação recente no revestimento dos comprimidos é a cobertura de gelatina.
Denominado GELCAPS®, esse produto inovador é um comprimido em forma de cápsula revestido com gelatina. O uso de um comprimido deste tipo faz com que o produto fique aproximadamente um terço menor que uma cápsula com uma quantidade equivalente de pó. O revestimento de gelatina facilita a deglutição. Em comparação com as cápsulas cheias a seco e não lacradas, as GELCAPS® são mais resistentes à violação.
Comprimidos revestidos a seco
A tecnologia de revestimento à seco se difere de maneira radical descritas para o revestimento peliculado e para o drageamento. O revestimento à seco envolve compactação de um material granulado ao redor de um núcleo formado, empregando-se máquinas de comprimir parecidas com as utilizadas na fabricação dos próprios núcleos, como é o exemplo da Manesty Drycota.
O moderno revestimento à seco é empregado para separar componentes quimicamente incompatíveis, quando um ou mais destes são incorparados ao núcleo e outro (s) à camada de revestimento. Ainda assim, existirá sempre uma interface de contato menor entre o núcleo e a camada de revestimento. Nos casos em que a interface ainda é relevante, o processo de revestimento a seco requer uma etapa adicional. É utilizando equipamento especial, como a Manesty Bicota. Esse equipamento produz comprimidos com revestimento seco com uma perfeita separação dos componentes ativos do núcleo e do revestimento, uma vez que ambos podem ser separados por uma camada intermediária inerte.
A formulação e o procedimento com camadas de revestimento exigem algum cuidado. A presença de aglomerados de granulados ou calibrados irregularmente pode fazer com que o núcleo saia da posição na segunda matriz utilizada para o revestimento por compressão. Assim, existe a possibilidade de um revestimento incompleto, ficando o núcleo visível na superfície do comprimido.
As desvantagens surgem das relativas complexidades associadas aos mecanismos próprios desses equipamentos de compressão.
A automatização vem ganhando grande destaque no processo de revestimento e aos poucos o trabalho manual vem diminuindo; e os maquinários possuem tecnologia cada vez mais avançada devido a esse fator vem aumentando; com o passar dos anos a automatização vem se desenvolvendo muito e irá se desenvolver muito mais, diminuindo assim a mão de obra.O custo de um processo que exige um grande número de funcionários é bastante alto devido a divisão de turno (pessoas), ao preço da hora do trabalhador, dos benefícios pagos ao trabalhador, a risco de acidentes, gasta-se muito com treinamento; e por outro lado, a automatização exige apenas uma manutenção e um número mínimo de funcionários em cada setor.
Quando o trabalho é manual o processo pode demorar dias para ser terminado, enquanto para equipamentos com grande tecnologia o mesmo trabalho é realizado em questão de horas. Devido a essa rapidez, que gera também economia e maior lucro em menor tempo, o mercado está escolhendo investir na automatização de processo.
Processos realizados dessa forma garantem maior eficácia do processo, segurança tanto ao produto quanto ao processo, e principalmente garante qualidade ao produto.
Com relação às matérias-primas, sistemas que permitem aumentar a quantidade de sólidos em solução/suspensão, melhoria de desempenho (na aplicação da ação esperada) de filmes de liberação controlada e melhoria de produtividade na aplicação são as características mais trabalhadas no momento.
Têm sido pesquisados sistemas que combinam diferentes polímeros, buscando diferentes solubilidades. Dependendo dessas e da extensão da superfície revestida, diferentes perfis de liberação podem ser atingidos.
Sempre haverá oportunidades para desenvolvimento em tecnologias de fabricação farmacêutica para aqueles que não medem esforços em conhecer profundidades os processos dessa rica área.
Conclusão
O revestimento pelicular é uma evolução do drageamento (revestimento de açúcar), ou seja, com a exceção do revestimento em fluido, o revestimento pelicular e a drageificação partilham o mesmo equipamento e são afetados pelos mesmos parâmetros de processo.
A necessidade de proteção de alguns fármacos da luz, de secreções corporais ou proteção de órgãos humanos, como estômago fez com que ocorresse um grande desenvolvimento na variedade de revestimento. Esse desenvolvimento trouxe grandes evoluções em medicamentos, e em maquinários para esse tipo de produção; como não houve grandes evoluções no processo de drageamento, esse se tornou menos importante.
Com o passar do tempo as pesquisas chegaram a vários tipos de revestimento, como revestimento a seco, com gelatina e polímeros. A forma farmacêutica mais utilizada é o comprimido, e se tornou melhor ainda após a evolução do revestimento.
O drageamento é um processo mais demorado e manual. Portanto, a tendência do mercado pelo revestimento peliculado é justificado em função das muitas facilidades que o método apresenta sobre o revestimento de açúcar; mas os fatores que mais se destacam são tempo, custo e facilidades de processo.
Priscila Rejane Baldi Oliva
Referências Bibliográficas
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(12) BERMIDEZ, Jorge A. Z. Indústria Farmacêutica, Estado e Sociedade Crítica da Política de Medicamentos no Brasil, Editora Huatec, São Paulo, 1999.
Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao Instituto Racine, como parte dos requisitos para obtenção do Título de Especialista em Gestão e Tecnologia Farmacêutica - Engenharia Farmacêutica, orientado pela docente Nilce K. M. Tomokane.
Recomendamos a aula de formas farmacêuticas revestidas (boaspraticasfarmacêuticas):
FORMAS FARMACÊUTICAS REVESTIDAS
www.fapi.br/conteudo/conteudo.../cpsp-formas_revestidas_lyncon.pdf
FORMAS FARMACÊUTICAS. REVESTIDAS. FARMACOTÉCNICA I. Prof. MSc. Lincoln Cardoso . Lincoln Cardoso. DRÁGEAS. COMPRIMIDOS REVESTIDOS ...
4 comentários:
Poxa que trabalho excelente e super completo. Dá uma visão técnica do processo de produção de um comprimido revestido. Obrigada Antônio por compartilhar tanto conhecimento para nós futuros e presentes farmacêuticos.
Valeu Andressa, pela sua iniciativa de elogiar o nosso trabalho
Genial, muito bem resumido, obrigada pela explicação
Muito construtivo, porém tenho uma dúvida: Medicamento revestido pode ser manipulado?
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