1.06.2010

Drogas antieméticas

 Os antieméticos compôem uma classe de fármacos que apresentam como principal característica o alívio dos sintomas associados ao enjôo, náuseas e vômitos (êmese).
A êmese prolongada leva à exaustão, desidratação, hiponatremia, hipocloremia e, quando severa, até mesmo alcalose, devido à perda exacerbada do ácido clorídrico  gástrico. Nesses casos, faz-se necessário o uso de antieméticos, que podem agir tanto localmente, diminuindo a irritação gástrica, como no sistema nervoso central (SNC).
Alimentos de digestão fácil, de consistência pastosa e frios podem causar um certo efeito sedante sobre a mucosa gástrica, do mesmo modo que a água cloroformada e soluções com anestésicos locais administrados por via oral.
Agentes anticolinérgicos, devido ao fato de diminuírem as secreções e motilidade do aparelho gastrointestinal, podem também apresentam efeito antiemético. Dentre estes agentes indica-se, em particular, a escopolamina, especialmente para o controle da cinetose.
A piridoxina (vitamina B6) tem apresentado efeito antiemético; contudo, não se conhecem os mecanismos envolvidos nesse processo.
Alguns anti-histamínicos, como o dimenidrato e a meclisina possuem efeito antiemético. Este efeito é imputado às propriedades depressoras centrais e anticolinérgicas destes fármacos.
Os bloqueadores de receptores dopaminérgicos como ameoclopramida, a bromoprida e a domperidona são potentes antieméticos, além de auxiliar no esvaziamento gástrico. Estes fármacos não apresentam efeitos sedativos, que são comuns com outros antagonistas dopaminérgicos, como os derivados fenotiazínicos e butirofenonas. O efeito antiemético é atribuído ao bloqueio dos receptores dopaminérgicos da zona deflagradora dos quimiorreceptores que, quando estimulados, resultam na êmese; também apresentam capacidade de evitar a êmese induzida por estímulos que afetam diretamente o centro do vômito. É conhecido também que, a dopamina no estômago  é capaz de inibir os movimentos da região do fundo e a amplitude das contrações; deste modo, o bloqueio destes receptores por estes fármacos favorece o esvaziamento gástrico.
O antagonista de receptores da serotonina ondansetrona tem-se mostrado eficaz no tratamento de náuseas induzidas por antineoplásicos e, mais recentemente, como antiemético perioperatório. O efeito antiemético é resultante do bloqueio de receptores encontrados na zona deflagradora dos quimiorreceptores e daqueles encontrados perifericamente nos terminais nervosos vagais.
Fontes:
http://pt.wikipedia.org/wiki/Antiemético


Drogas antieméticas
São usadas para impedir náusea e vômito. Os antieméticos agem através de uma ampla gama de mecanismos. Algumas agem nos centros de controle medular (centro do vômito e zona de disparo quimioreceptora) enquanto outras afetam os receptores periféricos.

1. Náusea e vômito: considerações gerais
Náusea e vômitos são sintomas frequentemente observados em doenças sistêmicas, distúrbios neurológicos (inclusive labirintopatias), doenças gastroinstestinais primárias e como efeito adverso de vários fármacos.
Uma anamnese e exame físico cuidadosos, aliado a exames complementares simples, podem, na maioria das vezes, detectar a causa específica da náusea e/ou vômitos.
Em pacientes que estavam previamente sadios, a causa mais freqüente de náusea e vômitos é um quadro infeccioso, geralmente viral. Em pacientes submetidos previamente a cirurgia abdominal, causas mecânicas de vômito (tal como obstrução intestinal) devem ser consideradas (o RX e o US ajudam no DX). Quando aos fármacos, são causadores de vômitos principalmente os antineoplásicos, os opiáceos e os digitálicos. A hiperemese gravídica é um quadro particular, de diagnóstico óbvio.
A terapêutica específica freqüentemente pode ser iniciada tão logo se estabeleça a etiologia do distúrbio. O tratamento consiste em medidas de apoio e na terapêutica medicamentosa (sintomática e/ou específica).
As medidas de apoio são importante, e incluem colocar o paciente em dieta líquida ou, se possível, em dieta zero. Muitos pacientes portadores de distúrbios auto-limitados, como gastrenterites viróticas, não necessitarão de terapia adicional. A descompressão naso-gástrica pode ser benéfica em pacientes com vômitos crônicos ou repetidos. A reidratação parenteral é necessária nos pacientes com significante depleção volêmica.

2. Reflexo do vômito
Vias aferentes.
Integração central – neurotransmisssores envolvidos.
Vias eferentes.

3. Mecanismos de ação das drogas antieméticas
1) Bloqueio de receptores H1 centrais.
2) Bloqueio de receptores muscarínicos centrais.
3) Bloqueio de receptores dopaminérgicos centrais.
4) Bloqueio de receptores 5-HT3 (centrais e periféricos).
5) Outros mecanismos: ativação de receptores CB-1, bloqueio de receptores NK-1, etc.

Antieméticos antagonistas H1 centrais
Prometazina (Fenergan), Difenidramina, dimenidrinato (Dramin).
Antieméticos antagonistas dopaminérgicos (D2) centrais
Proclorperazina
Droperidol
Antieméticos antagonistas muscarínicos centrais
Escopolamina

Antieméticos antagonistas seletivos dos receptores 5-HT3
 São muito úteis na prevenção e tratamento dos vômitos por quimioterápicos antineoplásicos. O bloqueio dos receptores 5-HT3 é central e periférico.
Também são úteis na prevenção e tratamento de vômitos pós-operatórios.
 Podem ser úteis em alguns casos de síndrome do cólon irritável.
 Seu efeito pró-cinético em humanos é discreto ou ausente.

Principais representantes:
Ondansetrona (zofran; modifical; comp e injetável: de 4 a 8mg); Nausedron
Granisetrona (Kytril IV); Kytril comp. 1 mg. .
Dolasetrona (pró-droga, converte-se em hidrodolasetrona); Anzemet IV.
Tropisetrona (Navoban; caps e comp com 5mg).

Efeitos adversos
Cefaléia, constipação intestinal, reações alérgicas (relativamente raras).
Antieméticos agonistas CB-1
Dronabinol, nabilona: uso não autorizado no Brasil.
Antieméticos antagonistas NK-1
Aprepitant (Emend): ativo por VO. Útil na emese tardia.
Obs: não atuam no estado de náusea e vômito agudos, sendo seu primordial efeito tardio, o que torna útil na prevenção e tratamento das náuseas conseqüentes de quimioterapia.
Isoladamente, não apresenta relevante eficácia no tratamento de náuseas e vômitos, sendo sua melhor indicação quando associado a antagonistas seletivos de receptores 5HT-3.

Drogas gastrocinéticas
São antieméticos que se destacam por seu efeito de acelerar o esvaziamento gástrico.
Além disso, podem elevar o tônus do esfíncter esofágico inferior.
Empregos usuais: RGE; gastroparesias, vômitos de várias etiologias, em exames radiológicos do trânsito gastrintestinal.

Esquema do Goodman que mostram como as drogas atuam:
Antigamente o SNA era dividido em simpático e parassimpático, e quando se compreendeu a complexidade do TG, passou-se a dar destaque ao SN entérico. Hoje, divide-se SNA em simpático, parassimpático e entérico.
Neurônio principal (neurônio motor primário) está no plexo mioentérico e é colinérgico.

Ele está na intimidade do órgão e estimula o músculo liso aumentando a motilidade do trato gastrintestinal pela secreção de acetilcolina. Assim, um dos efeitos dos muscarínicos é aumentar a motilidade atuando em receptores muscarínicos na membrana das células musculares lisas do TGI.

A dopamina estimula receptor da família D2 que inibe o neurônio motor colinérgico. Assim, as drogas que são antagonistas do receptor dopaminérgico vão inibe a inibição, ou seja, o neurônio principal vai ficar liberado para estimular o músculo liso.
Os antagonistas como a metoclopramida e a domperidona liberam a atividade do neurônio motor primário. Talvez este seja o principal efeito antiemético da metoclopramida. Isso deve ser verdade porque uma dos efeitos colaterais da metoclopramida é exatamente aumentando a prolactinemia, mostrando que age por receptores dopaminérgicos (?).
Um interneurônio colinérgico também estimula o neurônio motor principal. O corpo celular desse neurônio expressa um heteroreceptor 5HT4 (metabotrópico) de serotonina que estimula a motilidade. Drogas que se ligam a esse receptor (metoclopramida e cisaprida) também vão apresentar efeito pró-cinético.
Outro neurônio que participa desse circuito é um que libera NO. Este neurônio expressa um receptor 5HT3 que pode afetar essa resposta. É um neurônio não muito bem conhecido em humanos.
Atentar para o receptor D2 no TGI.
O berthanechol age diretamente na fibra muscular via receptor de ACh (?) aumentando a motilidade intestinal.

Receptores D2 estão no NTS (onde chegam aferências), na área pós-trema (antiga zona do gatilho), no “centro do vômito”. A metoclopramida cruza a barreira hematoencefálica e por isso é muito eficaz. A sua ação antiemética é tanto periférica quanto central.

Metoclopramida (Plazil)

Tem vários mecanismos de ação:
(1) Exerce efeito agonista sobre receptores 5HT4 localizados nos neurônios colinérgicos facilitatórios do trato GIA, o que acarreta maior liberação de ACh pelos neurônios motores primários ( “parassimpático”).

(2) Central e perifericamente, atua como antagonista de receptores dopaminérgicos D2. O bloqueio dos receptores D2 localizados no neurônio motor primário, contribui para o aumento da liberação de ACh (já que o neurônio DAérgico é inibitório). O efeito anti-D2 central explica seu efeito antiemético (bem como muitos efeitos adversos);

(3) Apresenta fraco efeito anti-5HT3 (central e periférico).
Efeitos adversos: reações extrapiramidais, aumento da prolactina, sedação.

Domperidona (Motilium)
Bloqueia receptores periféricos de DA (praticamente não atravessa a BHE).

Efeitos adversos: cefaléia, hiperprolactinemia (apesar de não atravessar a BHE. provavelmente esses neurônios não apresentam barreira).
Bomoprida (Digesan)
Atua central e perifericamente, bloqueando receptores dopaminérgicos. Seu efeito de facilitar a liberação de ACh inclui as vias biliares.
Efeitos adversos: cefaléia, sedação, aumento da prolactina. Boa margem de segurança.
Cisaprida
Retirada por causar efeitos arrítmicos importantes.
Alizaprida
Também pouco importante.
As 3 primeiras drogas são as que devem ser memorizadas.
Um dos efeitos colaterais importantes dessa droga é a acatisia.

Empregos do antieméticos

Náusea e/ou vômitos causados relacionados a:

  Quimioterapia antineoplásica;
 Outras drogas: opiáceos, digitálicos, antimicrobianos (eritromicina principalmente) etc.
 Radioterapia.
 Pós-anestésico.
Síndromes gastrintestinais.
 Síndromes hepato-biliares.
 Síndromes pós-gastrectomia e pós-colecistectomia.
 Hiperemese gravídica (bromoprida, proclorperazina): não usa drogas com suspeita de serem teratogênicas.
 Movimentos (cinetoses).
 Enxaqueca: algumas enxaquecas são acompanhadas de vômitos.
 Piloro-espasmo funcional.
 Tumores ou outras lesões intracranianas.

Empregos das drogas pró-cinéticas gastrintestinais
Doença do RGE.
Estudos radiológicos do TGI.
Gastroparesia idiopática (dispesia funcional) / gastroparesia diabética.
Laxativos e catárticos
Laxativos ou laxantes causam amolecimento do bolo fecal.
Catárticos (purgantes ou purgativos) é quando o medicamento causa emissão de fezes líquidas.

Existem medicamentos majoritariamente laxativos e outros mais catárticos. Algumas drogas em pequena dose são laxativas e em doses altas são cartáticos; outras são só laxativas; outras são só catárticas.

Classificação, exemplos e propriedades gerais:

1) Laxativos emolientes promovem amolecimento fecal. Exs. Óleo mineral (Nujol), dioclissulfosuccinato (este também exerce efeito estimulante).
2) Laxativos boiantes: são formadores de volume, derivados de fibras vegetais. Ex. metilcelulose, agar-ágar, plantago, tamarindo, bassorina, etc.
3) Catárticos (e laxativos) osmóticos:

A. Salino: Na2SO4 (sal de Glauber, limonada purgativa), MgSO4 (sal de Epson – sal amargo), Mg(OH)2 (leite de magnésia – utilizado na prisão de ventre + pirose gravídicas), Na2HPO3/NaH2PO3 (fleet enema – para preparo do cólon para cirurgia eletiva).

B. Não-salinos: lactulose (Laxativo). Exerce efeito laxativo suave, sendo adequada na maioria dos pacientes, exceto naqueles cuja prisão de ventre seja por falta de fibras vegetais. É um açúcar de difícil digestão, em formato de xarope e com sabor agradável.

4) Catárticos estimulantes (ou de contacto): atuam diretamente na mucosa intestinal e/ou na musculatura lisa. Uso crônico é nocivo (em especial do óleo de rícino).

4.1) Derivados do difenilmetano: bisacodil (Dulcolax). Atuam no cólon.
4.2) Derivados antraquinônicos (ou emodínicos).
a. Sena (Cássia acutifólia e C. angustifólia) e senosídeos.
b. Cáscara sagrada.
c. Diidroantraquinona ou dantrona.
4.3) Óleo de rícino (age no delgado, efeito rápido).
4.4) Picossulfol (Guftalax)

Classificação das diarréias

I. Quanto à forma clínica
1. Agudas
2. Subagudas
3. Crônicas
II. Quanto à etiologia
1. Infecciosas
a. viróticas
b. bacterianas
c. parasitárias
2. Inflamatórias.
3. Medicamentosas.
4. Funcionais.

III. Quanto à fisiopatologia

a. Diarréia sem excesso de água nas fezes.
b. Diarréia com excesso de água nas fezes:
 osmóticas
 secretórias
 exsudativas
 por interferência com a absorção intestinal de íons.
Por diminuição do contato entre o quimo intestinal e a superfície de absorção (Ressecção de intestino)

Terapêutica da diarréia

Roteiro geral:
1. Correção dos distúrbios hidroeletrolíticos.
2. Tratamento da doença específica subjacente.
3. Medidas higiênico-dietéticas.
4. Emprego judicioso de agentes antidiarréicos.
OBS: prevenção. Um avanço recente é a vacina tetravalente anti-rotavírus.
Agentes antidiarréicos
1. Opióides
Difenoxilato (associado à atropina no Lomotil, desaconselhado): também não usar.
Loperamida (imosec): utilizado para diarréia dos viajantes.
Não usar o elixir paregórico já que possui atropina e possui muitos efeitos colaterais.
2. Inibidores da encefalinase intestinal
Racecadotrila (Tiorfan): a encefalina existe no cérebro e no intestinal. É um ligante do receptor de opióide. É continuamente produzida no trato digestivo. É degradada pela encefalinase. Inibir a encefalinase é como dar um opióide para o indivíduo.

3. Adsorventes

Caulim + Pectina (+hidróxido de alumínio).
Não há comprovação científica que funcionem, mas não apresentam efeitos colaterais.
Teoricamente se ligam a toxinas bacterianas e saem juntos com as fezes.
4. Agentes biológicos ( “restauradores da flora”)
Lactobacillus acidophillus (Floren).
Saccharomyces boulardi (Floratil).
Emprego é discutido. São bactérias não-patogênicas capazes de povoar o intestino e, em tese, restaurar a flora intestinal. Funcionaria mais nas diarréias em que o agente etiológico seja um antibiótico de largo espectro.

Fonte- Professor José Guilherme.

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