ARTRITE REUMATÓIDE: MECANISMO DE AÇÃO DOS NOVOS MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS PARA O SEU TRATAMENTO

ARTRITE REUMATÓIDE: MECANISMO DE AÇÃO DOS NOVOS MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS PARA O SEU TRATAMENTO


A artrite reumatóide (AR) é uma doença inflamatória crônica, sistêmica de causa desconhecida. Em sua complexa fisiopatologia há a participação fundamental de elementos do sistema imune específico como linfócitos T,B e citocinas como TNF-alfa e IL-1, entre outros. A inibição destes elementos com anticorpos monoclonais e proteínas de fusão conhecidos como biológicos, fazem parte da denominada terapia biológica que revolucionou o tratamento da AR nos últimos dez anos. O conhecimento dos clínicos se faz necessário em uma interface com o especialista, o que proporcionará um atendimento mais precoce ao paciente, minimizando as suas principais complicações.


A artrite reumatóide (AR) é uma doença inflamatória crônica sistêmica de causa desconhecida que se apresenta freqüentemente como uma poliartrite simétrica de grandes e pequenas articulações. Esta doença é caracterizada por sinovite inflamatória persistente, pela presença de erosões e diminuição do espaço articular, promovendo destruição das articulações causando deformidades e perda da capacidade funcional. (1) O diagnóstico é estabelecido na presença de pelo menos quatro dos sete critérios da classificação do Colégio Americano de Reumatologia.(1,2) Além disto, o paciente com AR apresenta maior mortalidade, principalmente pelo aumento do risco cardiovascular associado com o processo inflamatório crônico e ao uso de medicamentos como os glicocorticóides. O tratamento da AR é complexo e exige uma equipe multidisciplinar (médicos, fisioterapeutas, terapeutas ocupacionais, psicólogos, entre outros). Nos últimos anos tem havido uma mudança dramática no modo em que a doença é abordada. Em um passado não muito distante se acreditava que a doença não poderia ser alvo de terapias eficazes e seu diagnóstico não ser realizado em fases precoces. (2) Cerca de 50% dos pacientes com AR, após dez anos do início da doença, apresentam-se incapazes de exercer o seu trabalho rotineiro em tempo integral e, em aproximadamente 75% desses, o dano radiológico, como erosões, pode ser constatado dentro dos primeiros dois anos da instalação da doença(2)


A abordagem convencional da AR consistia na utilização de antiinflamatórios não hormonais .(1,2)Estas medicações promovem o alívio da dor e da inflamação, porém, não contribuem com a progressão e seqüelas, por vezes, devastadoras da enfermidade. Medicações capazes de alterar a evolução da doença, incluindo o dano radiológico foram introduzidas no armamentarium terapêutico e coletivamente denominadas DMCD (Drogas Modificadoras do Curso da Doença), na literatura anglo-saxônica como Dmards. O methotrexato é a droga de escolha inicial do grupo com vasta experiência clínica e tolerabilidade comprovada, entretanto, fazem parte desta categoria: leflunomide, hidroxicloroquina, sulfassalazina, ciclosporina, entre outros, que podem ser utilizados como monoterapia ou em a combinação de medicamentos que provaram em algumas situações serem mais efetivas e menos tóxicas. Entretanto, um número significativo de pacientes não apresentou resposta clínica satisfatória a uma ou combinação destes Além do uso de DMCDs, os esquemas terapêuticos incluem o uso de corticóides (sistêmico ou através de infiltração intra-articular) e antiinflamatórios não hormonais (AINES) para controle da dor. O tratamento não farmacológico é essencial e entre os mesmos temos a conscientização do paciente, apoio psicológico, exercícios para ganho de amplitude, massa e força muscular, tutores, talas e cirurgias quando necessários.



Na fisiopatologia da AR há um complexo relacionamento entre as células da resposta imune na membrana sinovial e produção de citocinas inflamatórias. Devemos destacar o papel do TNF-alfa e interleucina-1 na lesão onde os sinoviócitos colaboram quando ativado com o processo de destruição óssea e articular. (3)
Na última década, uma nova classe de drogas foi adicionada ao arsenal terapêutico da AR, que agem em fases distintas da resposta inflamatória, interferindo com citocinas e moléculas envolvidas na cooperação celular. Estas medicações têm como característica principal o direcionamento a alvos moleculares específicos sendo coletivamente denominados agentes biológicos. (1,2). Estes agentes devem ser prescritos em pacientes com AR que mostram uma moderada a alta atividade inflamatória, com fatores prognósticos negativos que mostraram intolerância ou resposta insatisfatória ao methotrexato por um período de três meses, como ilustrado no algoritmo da Sociedade Brasileira de Reumatologia (SBR).



Descreveremos a seguir os principais grupos de medicações disponíveis para o tratamento desta enfermidade.
AGENTES ANTI-TNF-alfa
Considerações Gerais


1. O TNF-alfa é uma molécula inflamatória com amplo espectro de ação na inflamação estando associada a sintomas como anemia, caquexia e febre. Esta molécula não é detectada no plasma de indivíduos normais, mas está presente em níveis elevados em várias doenças auto-imunes e inflamatórias. Na artrite reumatóide ativa, os níveis de TNF-alfa se encontram elevados tanto no plasma como no líquido sinovial, em conseqüência de sua produção pelos fibroblastos e monócitos localizados no tecido sinovial inflamado. Ele estimula as células sinoviais a produzirem substâncias envolvidas na degradação tecidual (colagenases, superóxidos, prostaglandinas). Apesar do importante papel exercido pelos mesmos nos mecanismos de inflamação das doenças reumáticas, estas citocinas, principalmente o TNF desempenha um papel importante no mecanismo de combate às infecções e possivelmente no controle do crescimento dos tumores, pelo que, um medicamento que os neutraliza, favorecerá o desencadeamento de infecções e possivelmente neoplasias a longo prazo.(3,4)
Os agentes anti-TNF-alfa reduzem substancialmente o dano erosivo nas articulações avaliados pela radiografia convencional e ressonância magnética (RMN) e questionários padronizados são utilizados para avaliar a disfunção da doença como o HAQ (Health Assessment Questionnaire), a qualidade de vida do paciente (SF-36) e a inflamação articular (DAS 28 ou ACR 20, 50 ou 70). A avaliação global dos pacientes costuma ser extremamente positiva. Os agentes anti-TNF devem ser comumente associados ao methotrexato. Quando um paciente é intolerante ao MTX ou este está contra-indicado podem ser utilizados o adalimumabe ou etarnecepte em monoterapia.(3,4,5).


A eficácia clínica dos anti-TNF-alfa deve ser avaliada a cada três meses e a droga suspensa, caso o paciente não atingir critérios pré-estabelecidos de eficácia levando em conta os ajustes de dose e intervalos em que foram ministrados. Outros agentes anti-TNF-alfa podem ser utilizados neste caso, sendo obrigatório a colocação e discussão com o paciente sobre riscos e benefícios da terapia. (2, 3,4).
Recentemente Hyrich Kl e col. (6) realizaram um estudo em que avaliaram os resultados dos pacientes que efetuaram a troca por outro agente anti-TNF-alfa. A troca de agentes anti-TNF-alfa por ineficácia do primeiro aumentou o risco de piora da ineficácia da segunda droga em 2,7 vezes. De forma semelhante, a substituição do agente anti-TNF por toxicidade se associou a aumento no risco de uma segunda substituição também por toxicidade em 2 a 3 vezes, mas não por falta de eficácia. Os autores concluem que aqueles pacientes que substituem o anti-TNF apresentam alta freqüência de substituição do segundo anti-TNF, normalmente pelo mesmo motivo de substituição do primeiro anti-TNF.


Em termos de eficácia, não existem dados que permitam afirmar a superioridade de qualquer um dos três agentes anti-TNF no tratamento da artrite reumatóide. (4,5)
Os agentes anti-TNF são considerados custo efetivos uma vez que demonstraram redução de US$30000 por QALY ganho. Geralmente as intervenções que alcançam um custo por QALY ganho de US$ 50000 são consideradas custo-efetivo. (7)
2. Precauções e contra indicações relacionadas a agentes anti-TNF
Antes de iniciar uma medicação anti-TNF um teste tuberculínico e radiografia de tórax são realizados como triagem. (1,2,4,5,8) O uso de agentes profiláticos podem ser considerados em pacientes com evidência de infecção latente.Quando ocorrer infecção ativa , o paciente estar em uso de antibióticos ou febre alta estes agentes devem ser suspensos.(8,9) Pacientes sob alto risco de desenvolver infecções como os portadores de úlceras crônicas ou artrite séptica nos últimos meses não devem receber a droga. Há raramente a indução de doença neurológica auto-imune como esclerose múltipla e, pacientes com esta enfermidade não devem receber anti-TNF. Podemos estender esta recomendação a outras doenças desmielinizantes .(1,4) Pacientes com insuficiência cardíaca importante também não devem receber estas medicações. Embora extremamente raro exista na literatura médica dados apontando para um aumento de linfomas e outras neoplasias logo, pacientes com histórico de malignidade atual ou pregressa (últimos dez anos) não devem recebê-lo com exceção do carcinoma basocelular. (1)
Com relação á gravidez se estabelecida antes do biológico não iniciar e durante a mesma seu uso deve ser suspenso. (1,4).


AGENTES ANTI-TNF APROVADOS E DISPONÍVEIS PARA USO NO BRASIL


INFLIXIMABE (Remicade R)
Infliximabe é um anticorpo monoclonal quimérico que se liga com alta afinidade a molécula de TNF neutralizando seu efeito. A eficácia clínica do Infliximabe foi demonstrada em diversos ensaios clínicos randomizados (10,11,12)
Como referido anteriormente deve ser ministrado em conjunto com methotrexato com objetivo de evitar a formação de anticorpos humanos contra o monoclonal que poderia levar a diminuição de seu efeito e são conhecidos como anticorpos anti-quimera, ou HACA (human antichimeric antibody).
Os efeitos adversos mais comuns relatados durante a infusão são reações no local da infusão, infecções e reações de hipersensibilidade tardia.
A sua administração é realizado em uma dose de 3mg/kg por infusão intravenosa em duas horas nas semanas 0, 2 e 6 e depois a cada 8 semanas. Caso a resposta não seja satisfatória a dose pode ser aumentada progressivamente até um máximo de 5,0 mg/kg a cada 8 semanas ou, alternativamente redução de sua periodicidade com intervalos de 4 semanas. Obviamente deverá ser avaliada a relação custo-benefício.


ADALIMUMABE (Humira R)
O adalimumabe é um anticorpo monoclonal IgG1 recombinante humanizado administrado pela via subcutânea na dose de 40 mg a cada 15 dias.
O uso de adalimumabe combinado com methotrexato teve melhor eficácia do que o uso de methotrexato isolado em trabalho com mais de 250 pacientes com artrite reumatóide. Neste estudo denominado de ARMADA (13), a adição de adalimumabe em doses de 20,40 ou 80 mg/dia proporcionou um aumento significativo na taxa de resposta avaliada pelos ACR 20 e ACR 50. O estudo PREMIER demonstrou que a terapia combinada de adalimumabe com metrotrexato foi superior a cada uma isoladamente. (14)
Análise de cinco estudos de adalimumabe mostrou que 113 pacientes (10 %) apresentaram evento adverso sério e 14 (1%) desenvolveram malignidade comparado a 2(0.3%) no grupo controle.


ETANERCEPTE (Embrel R)
O etanercepte é uma proteína de fusão dímera constituída pelo receptor tipo 2 do TNF (p75) e a fração Fc da imunoglobulina do tipo IgG1. o seu mecanismo de ação ocorre pela interação com o receptor tipo 2, impedindo a ação dos TNF-a. Uma variante desta citocina, TNF-ß (linfotoxina), também tem a sua ação biológica bloqueada pelo Etanercepte.
A eficácia do etanercepte foi demonstrada em uma série de ensaios clínicos quando usado como monoterapia ou em associação com methotrexato. Avaliando-se o benefício no controle da artrite reumatóide através de um instrumento do Colégio Americano de Reumatologia (ACR20) foi encontrado que 59 a 75 % dos pacientes responderam ao uso de etanercepte isolado. (15) Níveis semelhantes (71 a 85%) foram encontrados com o uso com o methotrexato. Apesar de ainda não ser consenso, alguns autores acreditam que o etanercepte apresenta uma boa eficácia ao longo prazo, com uma taxa de recidiva da doença de apenas 8% após 48 meses.


BIOLÓGICOS MAIS RECENTES
O racional para os novos biológicos reside no fato de 30 % dos pacientes em uso de inibidores de TNF descontinuam a medicação após 5 anos. Por esta razão , novos agentes têm sido desenvolvidos afins de ampliar o arsenal terapêutico para o controle dessa afecção.


ANTICORPOS ANTI-CD 20(Rituximabe R)
O Rituximabe (RTX) é um anticorpo monoclonal quimérico dirigido contra o marcador CD20, presente em células pré-B e linfócitos B maduros. O racional do seu uso na artrite reumatóide é baseado na conhecida importância das células B na fisiopatologia desta doença, como na produção de auto-anticorpos (fator reumatóide), apresentação de auto-antígenos e produção de citocinas. A segurança desta droga também foi comprovada com a experiência prévia no tratamento dos linfomas de células B, sendo o medicamento bem tolerado, com um pequeno aumento na incidência de infecções. O FDA aprovou em fevereiro de 2006 o uso de RTX em associação com methotrexato em pacientes com artrite reumatóide refratária ao uso de anti-TNF. a eficácia clínica foi demonstrada inicialmente em estudo com 161 pacientes e inaugurou a terapia com foco na célula B(16) Dois grandes ensaios clínicos demonstraram o benefício do RTX em pacientes com artrite reumatóide refratária aos esquemas terapêuticos convencionais. No estudo denominado de DANGER (Dose-ranging Assessment International Clinical Evaluation or Rituximab in rheumatoid arthritis) 17, 465 pacientes refratários aos DMCD convencionais ou agentes anti-TNF-a foram randomizados em três grupos (RTX 1000 mg + MTX, RTX 2000 mg + MTX e placebo+ MTX). Apesar de ter ocorrido resposta dependente da dose, os grupos que usaram RTX obtiveram uma significativa maior resposta nos ACR 20, 50 e 70. Quanto ao efeito sobre a contagem de células B periféricas, houve quase completa eliminação das mesmas ao longo das 24 semanas do estudo. A maioria dos efeitos adversos foi associado as reações infusionais. Em outro grande ensaio clínico chamado de REFLEX 18, 500 pacientes refratários ao anti-TNF-a receberam RTX ou placebo associado ao MTX. Neste estudo, além da melhora clínica este subgrupo de pacientes obteve menor progressão radiológica. Neste dois estudos, o uso do RTX teve um maior benefício em pacientes com o fator reumatóide positivo, sugerindo um importante papel deste auto-anticorpo na etiopatogenia desta doença, provavelmente associado com a ativação de complemento e formação de imunecomplexos.
Apesar destas evidências favoráveis ainda resta definir em que grupo de pacientes o RTX deverá ser usado. Segundo as recomendações da Sociedade Brasileira de Reumatologia , o RTX tem indicação de ser utilizado em pacientes que tiveram falha terapêutica ao uso dos anti-TNF. A dose utilizada é a de 1000 mg em duas infusões endovenosas com um intervalo de 15 dias. Apesar de poder ser utilizado em monoterapia, é recomendado o seu uso em associação com o methotrexato. Quanto aos efeitos colaterais, as reações infusionais atingem cerca de 35% dos pacientes na primeira infusão e cerca de 10% dos casos na segunda infusão. Apesar infecções graves terem sido descritas em 2 % dos pacientes no estudo REFLEX, ainda resta avaliar a sua segurança em longo prazo.

CTLA4-IG-Abatacept ( Orencia R)
Para tornarem-se ativos, os linfócitos T precisam de pelo menos dois sinais moleculares. O primeiro deles é feito pela apresentação do antígeno pelo complexo de histocompatibilidade ao receptor da célula T. O segundo sinal, também chamado de co-estimulação, é realizado pela interação das moléculas CD 80/86, presentes na célula apresentadora de antígeno, com o CD 28 dos linfócitos T. O CTLA-4 é um receptor especifico para o CD 80/86 que tem uma afinidade cerca de 500 a 2500 vezes maior do que o CD 28, que quando ativo inibe de forma efetiva a função da célula T. Esta molécula ocorre naturalmente na célula T e funciona como um mecanismo de regulação para baixo da sua ativação pelo mecanismo acima descrito. Em animais a ausência do CTLA-4 se associa a doenças linfoproliferativas. O abatacepte (CTLA4Ig) é uma proteína de fusão fabricada por engenharia genética constituída pelo domínio extracelular do receptor CTLA4 e um fragmento Fc da imunoglobulina humana IgG1. Ao ligar-se as moléculas CD80 e 86, o abatacepte bloqueia o segundo sinal, impedindo a ativação do linfócito T. Em estudo piloto com pacientes com artrite reumatóide, o uso de abatacepte trouxe melhora clínica em 53% dos casos após 85 dias da infusão Posteriormente, foi realizado um trabalho comparando grupos de pacientes com artrite reumatóide com infusão de abatacepte em doses de 2 mg/kg e 10 mg/kg versus placebo. (19) A melhora clínica e laboratorial após seis meses foi encontrada apenas no grupo que recebeu 10 mg/kg, sendo o medicamento considerado bem tolerado e seguro, já que não houve casos de óbitos, neoplasias ou infecções oportunistas.Outros estudos corroboraram a eficácia clínica da medicação.(20,21)
Os outros potenciais efeitos relacionados a emano depressão como aumento de neoplasias e infecções são os mesmos dos outros biológicos porém aparentemente sem uma incidência aumentada de doenças infecciosas relacionadas a formação de granulomas como o da tuberculose.(22) No ano passado foram apresentados dados de 5 anos de evolução do uso dessa droga não mostrando aumento de infecções .(23)Como vimos anteriormente há aumento de casos de tuberculose que reflete o papel preponderante que o TNF tem nestas doenças granulomatosas. Está disponível no Brasil desde Setembro de 2007.


CONCLUSÕES
Os agentes biológicos promoveram uma revolução no tratamento da artrite reumatóide e o clínico deve estar atento ao encaminhamento ao especialista quando necessário e ao adequado manejo das complicações associadas a sua utilização. A tabela 1 resume os biológicos aprovados para uso no Brasil

QUESTÕES SÔBRE AGENTES BIOLÓGICOS

Na fisiopatologia da AR participam as seguintes células
a) Linfócitos B
b) Linfócitos T
c) Sinoviócitos
d) Todas as anteriores
Há a participação de células do sistema imune e dos sinviócitos na gênese e perpetuação da enfermidade.

A medicação que deve ser usada primariamente no tratamento da AR salvo contra indicações é:
a) Leflunomide
b) Methotrexato
c) Hidroxicloroquina
d) Sulfassalazina
O MTX é considerado terapia padrão inicial da AR e comumente é mantida com biológicos sendo obrigatório com infliximabe.

Assinale a alternativa incorreta:
Na fisiopatologia da AR o TNF-alfa tem papel predominante, pois auxilia a indução da destruição articular sendo este um alvo importante na terapia desta enfermidade.
A despeito da célula B estar envolvida com a produção de anticorpos, o seu bloqueio na artrite reumatóide demonstra sua importante função de apresentadora de antígenos
As moléculas co-estimulatórias são essências para atividade efetora das células T . O CTLA-4 quando se liga as moléculas de CD80 /86 nas células APC promove a ativação do linfócito T
A IL-1 não desempenha papel importante na inflamação da AR e, portanto é alvo terapêutico desinteressante
A alternativa correta é C visto ser falsa a afirmação de que o CTAL-4 quando acoplado com as moléculas das células APC é um forte inibidor da ativação dos linfócitos T

Com relação aos agentes anti-TNF assinale a alternativa correta
O infliximabe é anticorpo monoclonal humano que está aprovado para uso na AR
O Etarnecepte não é um anticorpo monoclonal, mas uma proteína de fusão que se liga ao TNF bloqueando sua ação.
O adalimumabe é anticorpo quimérico e deve ser obrigatoriamente usado com methotrexato
O etarnecepte é o único que pode ser utilizado sem o methotrexato
Esta questão ilustra as diferenças entre as moléculas. O inflimabe é quimérico, o adalimumabe é humano e o adalimumabe também pode ser utilizado sem o MTX.

Paciente de 50 anos com AR há dois anos em uso de methotrexato, hidroxicloroquina sualfassalazina e prednisona em doses terapêuticas máximas porem mantém quadro de artrite em atividade e provas de atividade inflamatórias elevadas .Utilizando o racional terapêutico qual seria a próxima conduta:
Esta paciente é elegível salvo contra indicações a utilização de agente anti-TNF
Devemos fazer uma nova combinação de DMCD, pois ainda não se tentaram outras combinações
Devemos rever o diagnóstico de AR, pois a não resposta as medicações citadas é rara na AR
Devemos insistir com o tratamento prescrito uma vez que a doença é lentamente progressiva
Este é o paciente que classicamente está indicado à terapia com biológicos e seguindo a experiência e custo eficácia dos agentes disponíveis os agentes anti-TNF devem ser utilizados. (referência 1)

Você é chamado como clínico para avaliar um paciente com AR com febre e perda ponderal há um mês. Paciente iniciou uso de infliximabe há três meses e seu Raio-X era normal e se PPD não foi lido porque o mesmo teve que viajar para outra cidade de urgência. No momento está fora de atividade da doença.
O paciente provavelmente pode ter um linfoma, portanto logo deverão ser solicitados exames laboratoriais orientados para esta possibilidade
A febre deve ser da própria doença uma vez que as doenças auto-imunes podem cursar com febre prolongada
O paciente pode ter tuberculose, pois os agentes anti-TNF se associam a esta complicação e apesar do avaliação inicial ter resultado negativa deverá ser solicitado novo Raio-x de Tórax e PPD
O paciente deverá ser encaminhado a dois especialistas para cuidar do caso: reumatologista e infectologista, pois devemos estar frente a uma doença rara causando a febre
Sobre o Rituximabe assinale a alternativa verdadeira
Proteína de fusão que inibe os linfócitos T bloqueando o sinal co-estimulatório
È o anticorpo anti-CD20 que promove a depleção dos linfócitos B de memória levando a uma grave imunodepressão
Age sobre os linfócitos pré-B e inibe a apresentação de antígeno na AR sem prejuízo dos linfócitos de memória
Pertence a classe dos anticorpos quiméricos e é terapia de escolha na AR refratária quando da falha do anti-TNF-alfa
Paciente de 35 anos em uso de infliximabe há dois anos passa a apresentar falha terapêutica. Nesta caso qual a conduta mais racional seguindo a fisiopatologia
Pode ser feito um teste com outro agente anti-TNF já que se demonstrou que a falha não é cruzada
Devemos associar outro agente anti-TNF, pois se demonstrou que a terapia combinada desta classe é benéfica
Devemos partir para o Rituximabe, pois esta paciente se demonstrou não responsiva a agentes anti-TNF
Devemos partir para Abatacepte uma vez que como é jovem e não respondeu, o bloqueio do linfócito T é mais efetivo
De acordo com o Consenso Atualizado para o tratamento da Artrite Reumatóide (referencia 1) falha a um anti-TNF não é cruzada e, portanto o paciente pode fazer uma tentativa com outro.

9 - Correlacione às duas colunas:



A-I-a, II-c, III-e, IV-b, V-d
B-I-b,III-e,III-d ,HIV,V-c
C-I-b,II-e,III-d ,IV-c,V-a
D-I-e,II-b,III-d ,HIV,V-c

Mulher de 59 anos foi diagnosticada com AR há mais de um ano e não respondeu a múltiplas combinações de DMCDs incluindo methotrexato. Avaliações recentes revelam alta atividade inflamatória de doença e características indicativas de mau prognóstico .A paciente também apresenta esclerose múltipla e possui insuficiência cardíaca moderada .Ela solicita maiores informações sobre tratamentos adicionais. Dentre os agentes biológicos disponíveis, riscos e benefícios associados com adalimumabe, etanecepte, infliximabe ,rituximabe e abatacepte são discutidos. Entre estes agentes quais dos mesmos são contra-indicados nesta paciente?
a) Rituximabe
b) Abatacepte
c) Etanercepte
d) Adalimumabe, etanercepte, e infliximabe
Como o paciente apresenta insuficiência cardíaca moderada e esclerose múltipla, o uso dos agentes anti-TNF são contra-indicados formalmente.
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Figura1-Fisiopatologia da Artrite Reumatóide



CASO CLÍNICO COMENTADO
Identificação:
M.F.S., 43 anos, sexo feminino, natural de Recife e procedente de São Paulo, casada, professora, católica.
Queixa principal de duração:
Dor e inchaço em mãos, joelhos e tornozelos há 3 meses.
História Pregressa da Moléstia Atual:
Paciente com diagnóstico de artrite reumatóide há 3 anos, queixando-se de artrite em punhos, metatacarpo-falângicas, interfalângicas proximais, joelhos e tornozelos acompanhado de dificuldade para movimentar as mãos pela manhã por 2 horas. Relata ter usado methotrexato até a dose de 20 mg/semana durante 8 meses sem controle a doença, quando passou a tomar a terapia combinada de methotrexato e leflunomide, quando teve melhora parcial.
Exame Físico:
GERAL: BEG, consciente, orientada, afebril AR: Ausculta pulmonar prrsente e simétrica sem ruídos adventícios FR: 12 ipm ACV: RCR em 2T sem sopros ou ritmo de galope. FC: 82 b.p.m. PA: 130 x 80 mmHg. AO: Sinovite e presença de cisto sinovial em punho direito, artrite em metatacarpo-falângicas, interfalângicas proximais e distais, mais evidente em 2° e 3° quirodáctilos. Quarto e quinto quirodáctilos direitos em pescoço de cisne e 3° quirodáctilo esquerdo em botoeira. Diminuição da amplitude de movimento em quadril esquerdo e artrite em joelho direito e tornozelos. Nódulos reumatóides em face extensora de ambos os cotovelos.
Exames complementares:
VHS (velocidade de hemossedimentação) = 120 (VN<20); PCR (proteína C reativa) = 15,6 (VN <5); Fator reumatóide positivo 1/1280(VN<80) e Anti-CCP (peptídeo citrulinado cíclico) = 48 unidades (VN <10). Raio-X de Mãos: Erosões em punhos, MCFs e processo estilóide da ulna à direita. Diminuição de o espaço articular em punhos com luxação e sub-luxação de MCFs.
PERGUNTAS

A paciente descrita no caso clínico apresenta bom controle da doença com o uso combinado de DMARDs (methotrexato e leflunomide)?
Não. A paciente acima apresenta sinais clínicos de atividade como a poliartrite e a presença de rigidez matinal. Além da refratariedade da artrite, esta paciente apresenta outros sinais de mau prognóstico como a presença de nódulos reumatóides e o fator reumatóide em altos títulos.

Qual as opções de esquema terapêutico disponíveis para esta paciente?
Após o uso de dois DMARDs convencionais sem sucesso, uma boa opção terapêutica é o uso dos anti-TNF (infliximabe, adalimumabe e etanercepte). O infiximabe tem administração endovenosa na dose de 3 a 5 mg/Kg/dia e deve ser usado em associação com o methotrexato, freqüentemente em uma dose de 10 a 15 mg/semana. O etanercepte é aplicado via subcutânea em injeções de 25 mg (duas vezes por semana) ou 50 mg(uma vez por semana). O adalimumabe é feito em uma dose de 40 mg subcutâneo a cada 15 dias. Apesar de não ser obrigatório, o uso de methotrexato é recomendado devido a maior eficácia do tratamento combinado.

Quais as principais contra-indicações ao uso dos anti-TNF?
Os pacientes que apresentam infecção ativa de qualquer natureza (bacteriana, viral, fúngica ou micobactéria) não podem utilizar agentes anti-TNF. Estes medicamentos também são contra-indicados nos indivíduos com insuficiência cardíaca grave (classe III e IV), gestantes e pacientes com risco elevado de desenvolver infecções (portadores de úlcera crônica de membros inferiores ou antecedente de artrite séptica nos últimos 12 meses). Devido aos relatos de casos de encefalites desmielinizantes, não é recomendado o uso de anti-TNF em pacientes com esclerose múltipla.

Quais as opções de medicamentos biológicos para pacientes com AR refratários ou intolerantes ao uso dos anti-TNF?
Outros medicamentos biológicos recentemente aprovados pelo FDA e ANVISA são considerados boas opções para este grupo de pacientes. O rituximabe, anti-CD20, inibe a ação dos linfócitos B enquanto o abatacepte (CTLA4 Ig) é um inibidor da co-estimulação do linfócito T.

AUTOR E COLABORADORES
Prof. Dr. José Goldenberg
Professor associado aposentado, Livre Docente de Reumatologia pela UNIFESP – EPM e do Instituto de Ensino e Pesquisa do Instituto Israelita Albert Einstein.
Dr. Fábio Freire José
Médico assistente da Disciplina de Clínica Médica da UNIFESP-EPM
Dr. Henrique de Ataíde Mariz
Pós graduando da Disciplina de Reumatologia da UNIFESP-EPM