TECNOLOGIA DA COMPRESSÃO

Há mais de cem anos um inglês
desenvolveu um meio de administrar
medicamentos na forma de comprimidos.
Naquele tempo o processo era artesanal, mas
científico, e com facilidade agradou os
pacientes, pois mascarava, ou reduzia de
maneira considerável sabores, quando
comparados aos métodos de elaboração
tradicionais.
Cientistas e pesquisadores se interessaram
e novas vantagens foram sendo identificadas
no desenvolvimento e na produção de
medicamentos na forma de comprimidos. Entre
as novidades estava que fármacos preparados
na forma sólida mantinham por maior tempo
certas características de preservação
(estabilidade) e liberação do fármaco, e
permitiam uma produção em certa escala,
alterando as indicações de prescrição,
reduzindo a necessidade do retorno do paciente
e aumentando os intervalos de administração.
Obviamente estes aspectos assumiram
relevância e de alguma forma contribuíram no
desenvolvimento da sociedade moderna. Hoje a
administração na forma de comprimido é a
mais freqüente e aceita pela população.
Uma das presenças profissionais mais
influentes na minha carreira e que tem larga
experiência na produção de sólidos dizia
humildemente que não sabia fazer um
comprimido, querendo demonstrar, e me
convencer, o quanto complexo seria este
aprendizado.
Este ponto de vista era compartilhado por
muitos estudiosos que, com apoio financeiro de
grandes empresas, passaram a desenvolver
excipientes e princípios ativos modificados, com
características físico-químicas específicas
(granulometria, densidade, fluidez e reatividade,
por exemplo), e de custo adequado para a
fabricação de medicamentos sólidos, criando
vantagens relacionadas à facilidade de mistura,
homogeneidade, estabilidade e reprodutibilidade
de processo. Paralelamente, novas tecnologias
de produção (para os processos de
identificação de materiais, de pesagem, de
granulação, compressão e revestimento) foram
desenvolvidas, resultando em processos de
elevado nível de eficiência e produtividade, o
que exigiu também o aprimoramento e a
qualificação de pessoal.
As normas de Boas Práticas de Fabricação
(BPF) definem os critérios da produção com os
seguintes objetivos:
• Padronização;
• Reprodutibilidade.
Para se obter a
reprodutibilidade de processos,
as tarefas produtivas devem
ser executadas de forma
padronizada.
Dentro do contexto de BPF isto significa
cumprir com os requisitos de
qualidade, garantindo resultados
dentro de especificações.
A padronização das tarefas
define-se por meio da execução da Validação
do Processo, em que se especificam os
parâmetros que serão rigorosamente cumpridos
durante a rotina de produção.
Na produção de sólidos, o processo de
compressão é uma etapa posterior ao processo
de granulação ou mistura de pós; então se pode
dizer que a formulação de comprimidos está
diretamente relacionada ao desenvolvimento
farmacotécnico do granulado (seleção e
concentração dos componentes na fórmula e
da tecnologia aplicada para o processo).
Independente dos processos e equipamentos
utilizados para se promover uma mistura ou
granulação dos pós, o resultado deve ser
avaliado quanto à uniformidade do produto final.
Classificação de processos de produção de
sólidos:
• Mistura simples - por meio de agentes que
permitem a compressão direta;
• Granulação via seca - obtida a partir de
pré-compressão ou compactação;
• Granulação via úmida - obtida a partir de
solução granulante e secagem.
Para se ter melhor compreensão sobre os
processos e tecnologias de granulação, eu
recomendo a leitura da Revista Fármacos e
Medicamentos, número 32, janeiro/fevereiro
2005, artigo elaborado por Nilce Tomokane.
O granulado precisa adquirir certas
características que vamos denominar de
“características compressíveis”.
Obter granulado com características
compressíveis significa apresentar:
• Resistência frente a ações destrutivas. Por
exemplo: processo de tamisação ou
peneiramento, processos de mistura ou
alimentação na compressora;
• Uniformidade no tamanho das partículas,
com os seguintes impactos no processo:
- Menor aderência nos punções;
- Menor tendência de capping ou
“descabeçamento” do comprimido;
- Menor risco para o operador frente à
exposição ao produto.
• Densidade adequada do granulado -
importante quando consideramos o enchimento
das câmaras de compressão que definem o
peso do comprimido;
• Fluidez satisfatória, permitindo a
transferência constante de material durante
todo o processo de compressão;
• Compatibilidade com a tecnologia
empregada: observa-se na prática que um
produto apresenta melhor desempenho em
determinado equipamento, necessitando de
ajustes (granulometria, por exemplo) quando
transferidos para outra;
• Umidade adequada para agregação das
partículas, no cumprimento das especificações
físico-químicas.
A compressão é realizada em máquinas
circulares, geralmente cabinadas, para cumprir
requisitos de qualidade e segurança, e o processo
ocorre com auxílio de punções (inferiores e
superiores), matrizes, guias e rolos compressores.
Equipamentos modernos apresentam a parte
funcional (onde ocorre a alimentação do pó/
granulado e compressão) separada da parte
mecânica (porção inferior da máquina),
permitindo que interferências de manutenção,
quando ocorrerem durante o processo de
compressão, aconteçam mantendo as condições
de boas práticas, com o granulado isolado em
compartimento protegido.
Para a lubrificação das compressoras são
empregados óleos e graxas específicos com
grau alimentício.
As máquinas compressoras podem
apresentar uma estação de trabalho,
identificada visualmente por ter apenas uma
calha de saída ou duas estações de trabalho,
com duas calhas de saída. Estas últimas têm
capacidade produtiva, podemos considerar,
duplicadas quando comparada à de uma única
estação, e os ajustes de processo são
independentes, como se fossem duas
máquinas separadas. A qualificação de mãode-
obra é um dos itens mais importantes para
garantir a boa performance do processo de
fabricação de comprimidos; deve estar
comprometida e qualificada para limpar,
montar, operar e controlar o processo,
corrigindo eventuais falhas para garantir a
qualidade do produto.
Tecnologia de comprimidos –
processo de compressão
No processo de compressão podemos
definir 3 fases:
1. Alimentação;
2. Compressão;
3. Ejeção ou expulsão.
Alimentação
O pó/granulado flui do funil de alimentação
e enche a câmara formada pela matriz e pelo
punção inferior, denominada de câmara de
compressão.
A partir do ajuste do punção inferior se
define o peso do comprimido. A distribuição do
granulado é feita através da grade de
distribuição, que deve ser ajustada de maneira
que seja possível passar um calibre entre ela e
o platô (geralmente se aplica 0,15 mm). Este
espaço é suficiente para evitar que o pó/
granulado passe e para que não haja atrito
entre a grade e o platô.
O processo de transferência de pó/
granulado ao funil de alimentação da
compressora pode ser realizado:
• Manualmente, com auxílio de conchas.
Este processo depende da atenção e
acompanhamento permanente do operador, que
observa o nível de granulado no funil para
promover o abastecimento. Para evitar
variações é importante definir o nível mínimo
de pó/granulado no funil, alimentando-o de
forma que o pó/granulado não fique
compactado, faz-se a transferência lenta e
circular preenchendo toda a superfície ininterna
do funil. Quando adotado deve existir recursos
adequados como escada e plataforma para
aliviar o esforço físico. Devido à dispersão de
pó ocasionada, as normas de segurança devem
ser bem avaliadas (presença de coifa de
exaustão e máscaras apropriadas para
proteção contra pós);
• Por gravidade, com a instalação de
recipientes sobre o funil da máquina. Criam um
sistema fechado com o mínimo de risco para o
operador e para o produto. Exigem que a sala
de compressão tenha pé direito adequado para
elevação do recipiente com auxílio de
empilhadeira ou coluna. É comum a
alimentação por meio de mezaninos, tendo-se
que adotar critérios específicos de conferência
e transferência do material para o piso superior
(evitar erros) e sistema de funil (acoplamentos)
que permita a remoção total para limpeza;
• Sistema a vácuo. Exige uso de mangueiras
e filtros dedicados por produto. Criam um
sistema fechado com o mínimo de risco para o
operador e para o produto. Alguns produtos
sofrem separação física (pós e granulados)
quando transferidos por vácuo; é importante
avaliar o produto antes de adotar este processo.
Compressão
Por meio de rolos compressores, os punções
compactam o granulado formando o
comprimido. A força de compressão define a
dureza e a espessura do comprimido.
Resultados de desintegração e dissolução de
comprimidos também estão associados à força
de compressão aplicada nesta fase.
Máquinas compressoras dispõem de
dispositivo de pré-compressão (rolete auxiliar
no processo de compressão), que realiza o
primeiro impacto de formação do comprimido,
entretanto com força bastante aliviada, com
objetivo de eliminar o ar agregado ao granulado
e assim garantir o cumprimento de requisitos
das variáveis físicas do comprimido; por
exemplo friabilidade.
A zona de compressão (porção da matriz
em que ocorre a compressão) pode ser
alterada por meio do ajuste de penetração dos
punções. Tal dispositivo permite o
reaproveitamento da matriz e é um dos
recursos utilizados na solução de problemas de
variáveis físicas do comprimido.
Ejeção ou expulsão
Através de guias o punção inferior sobe ao
nível da mesa ou platô ejetando/expulsando o
comprimido. Com auxílio de um raspador, o
comprimido se desloca e é lançado para fora
da máquina.
Após expulsos, os comprimidos são
conduzidos através de calhas, para sistemas
desempoeiradores e detectores de metal, daí
para os recipientes de acondicionamento.
Equipamentos sofisticados, com controle de
processo automático, têm instalado na calha de
descarga canais que selecionam os
comprimidos cujas especificações são
atendidas daqueles que não as cumpriram
durante o processo.
Tecnologia de comprimidos – regulagem de
máquina
Regular a máquina significa ajustá-la com
objetivo de que o pó/granulado se comprima e
adquira, nesta forma, características físicas
importantes para que o medicamento seja
seguro e eficaz.
• Ajuste de peso;
• Ajuste de dureza;
• Ajuste de espessura;
• Ajuste de desintegração.
Ajuste de peso
O peso é determinado pela massa de pó/
granulado que ocupa a câmara de compressão,
formada pelo punção inferior e matriz.
O aumento ou diminuição da câmara de
compressão depende da regulagem do punção
inferior, que é feita por meio do nivelador de pó.
A estação de altura de enchimento da
compressora é formada por:
• Punção inferior;
• Matriz;
• Estação dosadora ou guia do nivelador de pó;
• Dispositivo de ajuste da estação dosadora.
O ajuste inicial deve ser feito com o mínimo
de pressão na máquina, ou seja, aquela capaz
de produzir fraca compactação do granulado, o
suficiente para que o comprimido possa ser
transferido até a balança sem esfarelar.
Ajuste de dureza
A regulagem de dureza deve ser
feita gradualmente depois de
acertado o peso do comprimido e
movendo-se a máquina
manualmente ou em baixa
velocidade.
A dureza é ajustada por meio do
dispositivo de pressão, que
determina a posição do rolo
compressor inferior, e garante
maior ou menor intensidade de
pressão aplicada ao pó/granulado, e
conseqüentemente maior ou menor
dureza ao comprimido.
O comprimido deve apresentar
dureza adequada, pretendendo-se
assim evitar interferências no
tempo de desintegração e no teste
de dissolução. Pressões
excessivas de compressão
comprometem a máquina,
causando sua fadiga.
Questões relacionadas à
porosidade de comprimidos estão
diretamente relacionadas com a
força de compressão e densidade
aparente do granulado.
Ajuste de espessura
A espessura está diretamente
relacionada com a pressão
exercida na compressão, sendo
assim definida juntamente com o
ajuste de dureza.
A densidade aparente do
granulado interfere na espessura ou
altura dos comprimidos, desta
forma poderemos ter necessidade
de ajuste de altura entre lotes de
mesmo produto.
Ajuste de desintegração
Comprimidos devem
desintegrar-se totalmente de
acordo com o tempo e o meio
(água, solução para avaliação de
desintegração gástrica ou
entérica) especificados no
processo.
Ajustados o peso e a dureza
do comprimido, avalie seu tempo
de desintegração; ajuste a
desintegração inicialmente
reduzindo a pressão de
compressão, sem contudo
comprometer as especificações
de dureza.
Tecnologia de comprimidos –
características de comprimidos
Um comprimido tem de ser:
puro, seguro e eficaz.
O cumprimento de normas e
instruções descritas nos
Procedimentos Operacionais
Padrão, nas Fichas de Fabricação e
nos Manuais Técnicos de Análise
do Controle da Qualidade,
associados à qualificação dos
colaboradores envolvidos nestes
itens, garantem o teor e a eficácia
do produto.
A qualidade do comprimido é
resultado do cumprimento de várias
operações que, coordenadas,
garantem características
adequadas para que o comprimido
seja eficaz :
• Químicas (pureza e teor);
• Microbiológicas (pureza);
• Físicas (peso, dureza,
friabilidade, desintegração e
dissolução).
As características químicas são
garantidas a partir de controles
que evitam contaminações,
garantindo a pureza e a segurança
do produto.
As características de qualidade
microbiológicas dependem
principalmente da aplicação de
normas que envolvem a higiene e a
qualificação pessoal, instalações
adequadas e utilidades, condições
de armazenamento de matériasprimas
e produtos, e a validação
de procedimentos de limpeza e
de processo.
Variáveis físicas de
comprimidos
• Peso;
• Dureza;
• Friabilidade;
• Espessura;
• Desintegração;
• Dissolução.
As variáveis físicas são
definidas a partir da formulação do
produto e garantem:
• Rigidez suficiente para que o
comprimido apresente-se íntegro no
acondicionamento e nos processos
posteriores, portanto que ele tenha
resistência física;
• Que o comprimido desagregue
e dissolva o princípio ativo em
tempo e local certos para produzir
sua ação terapêutica.
Com exceção do teste de
dissolução, as variáveis físicas de
peso, dureza, desintegração,
friabilidade e espessura são
controladas durante o processo de
compressão a partir de
especificações constantes na
documentação de produção.
Em tempos regulares, o
operador recolhe uma amostra
suficiente para realizar os testes, e
registra os resultados em
formulários denominados de
Controle em Processo –
Compressão.
Caberá ao operador da máquina
realizar ajustes durante o processo,
a fim de que o produto cumpra as
especificações físicas. Tais
especificações encontram-se
descritas na documentação do lote
do produto.
Aparelhos como Checkmaster®,
Multitest® e Farmatest®
determinam, com uma única
amostra, testes de peso, diâmetro,
espessura e dureza, e seus
resultados ficam registrados no
banco de dados do computador,
podendo ser acessados pelos
colaboradores da produção e do
controle de qualidade.
Circuitos sofisticados que interligam
aparelhos de controle à compressora
promovem ajustes automáticos de parâmetros e
promove ajuste corretivo quando observa
desvio de processo.
Classificação dos testes físicos
Testes destrutivos (dureza, friabilidade,
desintegração, dissolução): são testes que
provocam alteração na forma do comprimido
por desgaste, quebra ou desagregação;
Testes não destrutivos (peso, diâmetro,
espessura): o comprimido mantém sua forma
após o teste.
Peso
O peso do comprimido garante ao produto
a dose terapêutica e, portanto, a sua eficácia
no tratamento. Pesos em desacordo com
as especificações são perigosos, uma vez
que geram:
Menor dosagem - o comprimido não produz
a ação terapêutica esperada, interferindo no
tratamento;
Maior dosagem - todo medicamento
apresenta efeitos colaterais; a super-dosagem
acelera o aparecimento destes efeitos e
causam mal estar ao paciente. É caracterizada
como intoxicação medicamentosa, e causa
muitas vezes complicações sérias no estado
geral do paciente.
Para se determinar a massa de comprimido,
utiliza-se balanças semi-analíticas, que por
serem aparelhos que apresentam mecanismos
sensíveis, devem ser manuseadas com certos
cuidados:
• não se deve pesar comprimidos
diretamente no prato da balança, use papel ou
recipiente adequado; sempre fazendo a tara
antes de realizar a pesagem;
• instalar a balança em local seguro, que
apresente pouca vibração (geralmente os
balcões em que se instalam as balanças
apresentam dispositivos de amortização de
vibrações provenientes do chão e parede);
• a balança deve ser mantida limpa,
evitando-se o uso de água e reagentes
químicos; aconselha-se usar flanela limpa e
pincel de cerdas sintéticas macias;
• antes de ligar a balança, confira sua
voltagem com a tomada na qual será ligada.
Para que a balança funcione
adequadamente também é necessário que ela
esteja nivelada, que seja calibrada
periodicamente e que esteja sempre limpa.
Dureza
Dureza é um teste que determina a
resistência mecânica do comprimido ao
esmagamento.
O aparelho para medir a dureza é
denominado de durômetro. Este aparelho
submete o comprimido a uma pressão diametral
até o ponto de quebrá-lo. A força para quebrar
o comprimido/núcleo é convertida em: unidade
strong cobb (USC), Newton (N) ou
quilograma força (Kgf) e é registrada no
mostrador do aparelho.
A dureza em comprimido é importante, pois
garante a integridade física do comprimido,
permitindo que ele suporte os choques
mecânicos nos processos de revestimento,
drageamento, envelopamento, emblistagem,
embalagem e transporte.
Os limites de dureza são especificados de
acordo com o diâmetro e o peso do
comprimido, e se referem à resistência mínima
para que seja retirado da embalagem (strip ou
blíster) sem se quebrar, garantindo o aspecto e
a dosagem do comprimido.
Friabilidade
O teste de friabilidade permite avaliar a
resistência dos comprimidos ao atrito
mecânico, garantindo que se manterão
íntegros durante os processos de
acondicionamento, revestimento,
envelopamento, emblistagem e transporte.
O teste é realizado em aparelho
denominado de friabilômetro que lança os
comprimidos em queda livre, repetidas vezes,
durante o movimento giratório do disco, a
uma velocidade de 20 rpm. O friabilômetro
deve atender as especificações de
fabricação que se encontram detalhadas
na Farmacopéia.
Espessura
A espessura é importante, principalmente
para o processo de embalagem, onde variações
excessivas na altura dos comprimidos/
comprimidos revestidos/drágeas comprometem
o desempenho do processo por encavalamento
ou obstrução das guias da emblistadeira.
É realizado com auxílio de paquímetro ou
micrômetro devidamente calibrados.
De uma forma bastante interessante, é
possível identificar falhas no processo de
compressão por meio da avaliação da
espessura, por exemplo:
• Comprimidos mais baixos que os demais
podem apresentar dureza excessiva, o que
pode comprometer seu tempo de
desintegração;
• Comprimidos mais baixos que os demais
podem apresentar peso menor, comprometendo
a dose (teor);
• Comprimidos mais altos que os demais
podem apresentar dureza mais baixa, sendo
mais friáveis e porosos;
• Comprimidos mais altos que os demais
podem apresentar peso maior, produzindo
super-dosagem.
Por este motivo, comprimidos de um mesmo
lote devem apresentar variações mínimas de
espessura.
Desintegração
O teste de desintegração por muito tempo
esteve associado aos conceitos que hoje
definem o teste de dissolução.
Este teste se baseia na determinação de
tempo em que um comprimido se desfaz em
• Comprimidos que não desintegram
podem ser eliminados da forma como
foram ingeridos, não produzindo o efeito
esperado.
Dissolução
O teste de dissolução é realizado em
laboratório pelo controle de qualidade,
no equipamento denominado de
Aparelho de Dissolução.
As especificações deste teste estão
descritas na Farmacopéia, que define
também a porcentagem mínima de
princípio ativo que cada produto deve
apresentar dissolvido num determinado
intervalo de tempo.
Com base nos resultados obtidos in vitro, se
estima a capacidade de um produto sólido
liberar seu princípio ativo no organismo, ser
absorvido e produzir o efeito terapêutico
esperado.
Interferentes da dissolução:
• Formulação;
• Granulação;
• Compressão.
Conclusão
As tecnologias aplicadas na produção de
medicamentos na forma de comprimidos,
sejam elas de materiais ou equipamentos e
sistemas de controle, têm, portanto,
contribuído para melhorar o desempenho do
processo de fabricação em concordância com
as exigências de qualidade (pureza, segurança
e eficácia) e custos. Fazer um comprimido
ficou mais fácil, não ficou?

Referencia:

(1) Lachman, L., Lieberman, H. A., Kanig, J. L.
Teoria e prática na indústria farmacêutica.
Fundação Calouste Gulbenkian, 2001;
(2) Handbook of Pharmaceutical Excipients. 4º
Ed. Pharmaceutical Press, 2003;
(3) Kanfer, I., Shargel. L. Generic drug product
development - solid oral dosage forms. Marcel
Dekker, 2005;
(4) Lehir, A. Noções de farmácia galênica. 6º Ed.
Organização Andrei, 1997;
(5) Martindale. The Complete Drug References.
34° Ed. Pharmaceutical Press, 2005;
(6) Tomokane, N. K. M. Tecnologia para
fabricação de formas farmacêuticas secas.
Fármacos & Medicamentos, São Paulo, v.6,
n.32, p.18-26, janeiro/fevereiro 2005.

Autor:Ricardo P. Moisés