Darunavir

 

 Também conhecido como TMC114 é um medicamento usado para tratar o HIV infecção. É do inibidor da protease da classe. Darunavir é opção de tratamento recomendada para adultos   Desenvolvido pela empresa farmacêutica Tibotec , darunavir é nomeado após Arun K. Ghosh, o químico que descobriu a molécula no Universidade de Illinois em Chicago . Ele foi aprovado pelo Food and Drug Administration (FDA) em 23 de junho de 2006. ^[2] O darunavir é um inibidor de protease de segunda geração (PIs), projetado especificamente para superar os problemas com os agentes mais antigos nesta classe, tais como indinavir . IPs iniciais têm frequentemente graves efeitos secundários e toxicidade da droga, exigem uma elevada dose terapêutica, são caros de fabricar, e mostram uma susceptibilidade perturbador para mutações resistentes aos medicamentos. Tais mutações podem se desenvolver em tão pouco como um ano de uso e, efetivamente, tornar os medicamentos inúteis.
Darunavir foi concebido para formar interações fortes com a protease enzima de muitas cepas de HIV, incluindo cepas de tratamento experientes pacientes com mutações de resistência múltipla aos IPs. ^{[3] [4]}
Darunavir recebido muita atenção no momento de seu lançamento, pois representa uma importante opção de tratamento para pacientes com HIV resistente a drogas. Grupos de defesa de pacientes pressionados desenvolvedor Tibotec não seguir a tendência anterior de liberação de novos medicamentos a preços mais elevados do que as drogas existentes na mesma classe. Darunavir foi fixado o preço para combinar outros IPs comuns já em uso, como a dose fixa combinada droga lopinavir / ritonavir .

Eficácia

Darunavir mostrou eficácia comparável ao lopinavir / ritonavir, em 96 semanas com uma dose diária em doentes sem tratamento prévio.  Ele foi aprovado pelo FDA em outubro de 2008  
Darunavir mostrou superioridade para lopinavir / ritonavir e outros inibidores da protease em ensaios POWER. O POWER 1 e POWER 2 foram projetados para tratamento de pacientes com experiência, juntamente com dados de suporte da análise POWER 3. Os pacientes elegíveis para esses estudos tiveram experiência com pelo menos um inibidor de protease, um inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa ( NNRTI ) e dois nucleósidos inibidores da transcriptase reversa ( NRTI ), e tinha uma ou mais mutações de inibidores de protease primários.
Darunavir também apresentou resultados superiores ao lopinavir na ensaios TITAN (pré-planejada endpoint, secundário, semana 48), que foi projetado para pacientes com menos avançado HIV doença em comparação com os ensaios POWER. ^[8]

ARTEMIS julgamento

ARTEMIS inclui 689 sem tratamento prévio participantes com uma carga viral de pelo menos 5000 cópias / mL que foram aleatoriamente designados para receber mg 800/100 uma vez por dia darunavir / ritonavir ou 800/200 mg de lopinavir / ritonavir tomado uma ou duas vezes por dia . Em 96 semanas, darunavir / ritonavir permaneceu não inferior ao lopinavir / ritonavir.

• Em uma análise de intenção de tratar, significativamente mais pacientes no braço de darunavir / ritonavir alcançado RNA do HIV abaixo de 50 cópias / mL em comparação com o braço de lopinavir / ritonavir (79% versus 71%, p = 0,012).
• As taxas de resposta no braço darunavir / ritonavir foram estatisticamente superiores aos do braço lopinavir / ritonavir para pacientes com maior carga viral basal e baixa contagem inicial de células CD4.
  • Entre os pacientes com carga viral abaixo de 100.000 cópias / ml, 76% dos pacientes no braço de darunavir / ritonavir e 63% no braço de lopinavir / ritonavir alcançado RNA do HIV para menos de 50 cópias / ml (p = 0,023).
• Uma vez ao dia darunavir / ritonavir foi geralmente bem tolerado e seguro.
• Menos pacientes no tratamento braço darunavir / ritonavir descontinuado devido a eventos adversos (4% vs 9%).
• Os pacientes que tomam darunavir / ritonavir foram menos propensos a ter moderada a grave (grau 2-4) relacionados com o tratamento diarréia (4% vs 11%, p <0 span="">
• Grau 2-4 erupção relacionados com o tratamento ocorreu raramente em ambos os braços (3% com darunavir / ritonavir versus 1% com lopinavir / ritonavir, p = 0,273).
• Os pacientes que tomam darunavir / ritonavir tiveram menores aumentos médios dos triglicéridos (0,1 vs 0,8 mmol / L, ou 12% vs 50%) e colesterol total (0,6 contra 0,9 mmol / L, ou 15% versus 23%) (ambos p <0 span="">

TITAN julgamento

Análise de 595 doentes previamente tratados sendo lopinavir / r -naïve, HIV-1 adultos infectados com uma carga viral maior que 1000 HIV-1 RNA cópias / mL. Pré-planejadas descobertas do objectivo secundário incluem:

• 71 por cento dos pacientes no braço de darunavir / r alcançado uma carga viral indetectável (menos de 50 cópias / ml) versus 60 por cento dos pacientes no braço de lopinavir / r, uma diferença estatisticamente significativa ( p = 0,005)
• 77 por cento dos pacientes no braço de darunavir / r alcançado pelo menos 1 log10 no RNA do HIV versus 69 por cento no braço lopinavir / r, uma diferença estatisticamente significativa (p = 0,028)
• O aumento médio da linha de base na contagem de células CD4 foi semelhante entre o darunavir / r e lopinavir / r braços (88 células por milímetro cúbico células versus 81 por milímetro cúbico)

Desenvolvimento de resistência também foi estudada. Achados incluem:

• 10 por cento dos pacientes no braço de darunavir / r apresentaram falência virológica contra 22 por cento dos pacientes no braço de lopinavir / r
• Entre os casos de falha virológica que tinha linha de base e dados de genótipo endpoint, 21 por cento dos pacientes no braço de darunavir / r desenvolvido mutações primárias de resistência PI versus 36 por cento dos pacientes no braço de lopinavir / r, e 14 por cento dos pacientes no darunavir / braço r desenvolvido mutações primárias de resistência INTR vs 27 por cento dos pacientes no braço de lopinavir / r

POWER 1 e POWER 2 ensaios

A análise conjunta dos resultados de POWER 1 e POWER 2, demonstrou que, após 24 semanas:

• Significativamente mais experientes tratamento pacientes conseguiram uma redução da carga viral no endpoint primário de 24 semanas com o darunavir, em comparação com o PI investigador-selecionados (70% vs 21%, respectivamente).
• Quase quatro vezes mais doentes previamente tratados (45%) atingiram uma carga viral indetectável com o regime de darunavir contendo, em comparação com o braço PI investigador-selecionado (12%).
• No tratamento de pacientes com experiência, o darunavir regime contendo aumenta contagem de células CD4 cinco vezes mais do que o braço PI investigador-selecionados (92 células / mm ³ vs 17 células / mm ^3, respectivamente) (Johnson & Johnson Comunicado de Imprensa, de 2006; Lazzarin , 2005)

Os resultados de eficácia do POWER 1 e POWER 2 são confirmadas por dados de um grande, não-randomizado, análise de rótulo aberto conhecido como POWER 3. Depois de 24 semanas:

• 65 por cento dos pacientes atingiram uma redução da carga viral de 1 log10 ou mais, de linha de base vs.
• 40 por cento dos doentes alcançaram níveis indetectáveis ​​do vírus (menos de 50 cópias de RNA do HIV / mL). (Molina, 2005)

Considerações farmacoeconômicos

Em os EUA eo Reino Unido, os custos de saúde foram estimados ser menor com darunavir aumentou do que com o investigador-selecionados inibidores da protease em tratamento de controle de pacientes com experiência. ^[9]

Segurança

Como acontece com outros anti-retrovirais , o darunavir não cura a infecção por HIV ou SIDA , e não impede a transmissão do HIV para outras pessoas.
Nos estudos, darunavir foi geralmente bem tolerado. Leve a erupção cutânea moderada foi observada em 7% dos pacientes. Alguns pacientes desenvolveram erupção cutânea grave. Em estudos clínicos, 0,3% dos pacientes interromperam o tratamento devido à erupção cutânea. O mais comum moderado a graves efeitos secundários associados com darunavir incluem diarreia (2,3%), dor de cabeça (3,8%), dor abdominal (2,3%), obstipação (2,3%) e vómitos (1,5%). Quatro por cento dos pacientes interromperam o tratamento devido a eventos adversos. As pessoas que são alérgicas ao darunavir ou a qualquer de seus ingredientes, ou ritonavir (Norvir) não devem tomar darunavir.
Houve poucos relevantes interações medicamentosas com outros medicamentos comumente usados ​​em populações de pacientes HIV, tais como outros medicamentos anti-retrovirais, os inibidores da bomba de protões e antagonistas dos receptores H2. St. Hipericão pode reduzir sua eficácia pela interação com CYP3A . Os pacientes devem conversar com seu médico sobre todos os medicamentos que estão tomando ou planeja tomar, incluindo prescrição e não-prescrição de medicamentos, vitaminas e suplementos de ervas.
Antes de tomar darunavir, os pacientes devem informar seu médico se tiver quaisquer condições médicas, como diabetes, problemas de fígado, hemofilia, ou alergia a medicamentos à base de sulfa e deve dizer ao seu médico se estiver grávida ou se planear engravidar, ou de enfermagem. Darunavir deve ser usado com precaução em doentes com insuficiência hepática.
Açúcar elevado no sangue, diabetes ou agravamento da diabetes, dor muscular, sensibilidade ou fraqueza, e aumento de sangramento em pessoas com hemofilia têm sido relatados em pacientes que tomam medicamentos inibidores da protease como darunavir. Alterações na gordura corporal foram observados em alguns pacientes que tomam medicamentos anti-VIH, incluindo a perda de gordura nas pernas, braços e face, aumento da gordura no abdômen e outros órgãos internos, desenvolvimento mamário e nódulos de gordura na parte de trás do pescoço. A causa e os efeitos a longo prazo na saúde destas situações não são conhecidos neste momento.
Segurança laboratorial clínica observada no grupo darunavir foi comparável ao do grupo de controle. (Monografia de Produto, Darunavir)

Dosagem e administração

A dose oral recomendada de comprimidos é de 600 mg de darunavir (dois comprimidos de 300 mg) duas vezes por dia (BID) tomado com ritonavir 100 mg BID e com alimentos. O fármaco pode ser administrado com qualquer tipo de alimento.
Estudos adicionais envolvendo Darunavir

• TMC114-C211: investigar uma dose de 800 mg da droga potenciado com 100 mg de ritonavir uma vez por dia, em doentes sem tratamento prévio.
• TMC114-C214: investigar uma dose de 600 mg da droga potenciado com 100 mg de ritonavir duas vezes por dia em moderadamente doentes previamente tratados.
• Julgamento DUET: A droga está a ser estudado com TMC125, um investigacional não nucleósido inibidor da transcriptase reversa, em um dos poucos ensaios clínicos de HIV para envolver dois tratamentos experimentais de HIV em doentes previamente tratados. (Tibotec 2006)