Requisitos para um Sistema de Farmacovigilância, Monitorização de seu
Cumprimento e Inspeções em Farmacovigilância
Introdução
Uma identificação e avaliação da segurança dos medicamentos, de forma rápida e
efetiva, depende do acesso a informações – as mais completas possíveis –, tanto
para as Autoridades Regulatórias, quanto para os Detentores de Registro de
Medicamentos.
Esta seção apresenta as obrigações de cumprimento das exigências regulatórias em
farmacovigilância e sua inspeção.
Papéis dos DRM
Os DRM devem garantir que exista um sistema de farmacovigilância apropriado
para suas necessidades e que permita tomadas de ação sobre os produtos de suas
responsabilidades, quando necessário. Deve também manter continuamente um
responsável pela farmacovigilância no Brasil.
Papéis das Autoridades Sanitárias
É função das Autoridades Sanitárias a aplicação do exigido nos dispositivos legais,
especialmente a RDC 04/2009.
Documento de descrição do Sistema de Farmacovigilância (DDSF)
É necessário que todo DRM tenha um documento com descrição detalhada de seu
sistema de farmacovigilância e, quando apropriado, um sistema de gerenciamento
de risco. Esse documento deve ficar sob sua posse e deve ser encaminhado para as
Autoridades Sanitárias sempre que exigido.
Descrição do Sistema de Farmacovigilância
Os elementos constitutivos do DDSF, que mostra uma visão geral das
funcionalidades e elementos chaves do sistema de farmacovigilância do DRM, estão
descritos a seguir:
Localização
O Sistema de farmacovigilância dos DRM deverá estar localizado no Brasil. Mesmo
que elementos e processos sejam desenvolvidos em outros países, é necessário
que exista a capacidade operativa de monitorizar e identificar problemas
relacionados com seus medicamentos em nível nacional. Outro fator importante é a
obrigatoriedade de o Responsável pela Farmacovigilância do DRM residir no Brasil.
Elementos
Os elementos a seguir são necessários para o desenvolvimento de um sistema de
farmacovigilância dos DRM. Quaisquer outros elementos a serem desenvolvidos
deverão ser especificados e acrescentados no documento descritivo.
a) Responsável pela Farmacovigilância
O RFV deverá possuir residência no Brasil. Cada DRM deverá encaminhar seus
dados de cadastro para a Vigilância Sanitária do seu Estado, tais como:
- nome completo;
- endereço comercial;
- telefone acessível;
Outras informações deverão ficar à disposição, caso solicitado, por ex:
- Resumo do Currículo, descrevendo informações relevantes sobre suas
principais qualificações, treinamentos e experiência em farmacovigilância;
- Resumo das funções e descrição do cargo em Farmacovigilância;
- Descrição do procedimento aplicável em caso de ausência do RFV.
b) Organização
Os DRM deverão apresentar como está organizado seu sistema de
farmacovigilância. Todos os elementos constitutivos deverão ser descritos. As
parcerias nacionais e internacionais também deverão constar na descrição do
sistema, bem como os níveis de relacionamento de cada parte do sistema de
farmacovigilância, sem a necessidade de descrição de nomes. Nas situações em
que existam parcerias envolvendo algum medicamento em especial, esta deverá
ser assinalada.
Esquemas e diagramas de fluxo são importantes para a descrição do processo de
trabalho e das fontes de notificação dos eventos adversos. Por isso, devem ser
aplicados, sempre que possível para descrever o sistema de farmacovigilância do
DRM.
c) Procedimentos documentais
É essencial que os sistemas de farmacovigilância dos DRM sejam claros, possuam
procedimentos escritos e sejam executados de forma contínua. A seguir estão
alguns tópicos que, geralmente, fazem parte dos procedimentos escritos:
- Atividades do RFV e procedimentos em sua ausência;
- Coleta, processamento (entrada e gerenciamento de dados), controle de
qualidade, codificação, classificação, revisão médica e notificação para Autoridades
Sanitárias;
- Processo de captura de Notificações de diversas fontes;
- Procedimento de acompanhamento de notificações sem desfecho concluído;
- Processo de detecção de duplicação de notificações;
- Processo de Produção de Relatórios Periódicos de Farmacovigilância;
- Descrição das atividades de farmacovigilância, incluindo:
- Detecção de sinal e sua revisão;
- Avaliação Benefício-Risco;
- Interação entre questões de segurança e desvios da qualidade
- Processo de resposta às exigências das Autoridades Sanitárias;
- Gerenciamento de restrições urgentes por questões de segurança;
- Processo de lançamento no mercado de novos produtos e suas questões de
segurança, por exemplo, execução do Plano de Farmacovigilância e Plano de
Minimização de Risco;
- Gerenciamento e uso de banco de dados e outros sistemas eletrônicos;
- Procedimentos de auto-inspeção (auditorias) de seus sistemas de
farmacovigilância;
- Treinamento;
- Arquivamento.
Esses elementos deverão ser detalhados em documento escrito e, quando
solicitados deverão ser encaminhados em até cinco dias úteis para as Autoridades
Sanitárias.
d) Banco de dados
Os principais bancos de dados relacionados à farmacovigilância dos DRM deverão
ser listados com uma breve descrição de suas funções. Caso exista a necessidade
de transferência de informações para o SNVS entre seus bancos de dados, esse
procedimento deverá seguir as orientações regulatórias.
e) Atividades contratuais
O desenvolvimento de atividades contratuais como co-marketing, por exemplo,
deverá conter, explicitamente, a responsabilidade relacionada com as atividades de
farmacovigilância de cada parte, especialmente o papel do RFV, bem como as
funções de farmacovigilância (p. ex: todo o procedimento relacionado à notificação,
ao gerenciamento do banco de dados, à detecção de sinal e ao Relatório Periódico
de Farmacovigilância).
f) Treinamento
As equipes envolvidas em farmacovigilânica deverão ser apropriadamente treinadas
para que suas funções e responsabilidades sejam cumpridas. O treinamento
envolve, também, pessoas responsáveis pelo processo de vendas e pesquisa
clínica. Uma descrição do sistema de treinamento deverá ser providenciada na
documentação técnica do sistema de farmacovigilância.
g) Gerenciamento da Qualidade
O Sistema de Farmacovigilância deverá ter como apoio um processo de gestão de
sua qualidade. Isso inclui o papel e responsabilidades do DRM, atividades e
documentação, controle de qualidade e revisão do sistema e ações corretivas e de
prevenção de risco.
h) Documentação de Suporte
Os DRM devem assegurar que o sistema de farmacovigilância está implementado e
documentado. Os documentos e informações relacionados com o sistema de
farmacovigilância deverão ser rastreáveis pelo DRM. Esse procedimento de
rastreabilidade poderá ser avaliado em uma inspeção em farmacovigilância.
Monitorização do Cumprimento de Boas Práticas pelo DRM
A seguir, tem-se orientações de como o monitoramento deve ser realizado pelas
Autoridades Sanitárias. Esse contexto de controle diz respeito às atividades que são
separadas de uma inspeção, mas que podem funcionar como indicativo ou
seguimento de uma inspeção. Assim, deficiências identificadas durante este
processo de vigilância podem levar a uma inspeção de farmacovigilância.
As Autoridades Sanitárias deverão verificar se um sistema de farmacovigilância está
em vigor através da análise das notificações de eventos adversos, documentações
dos DRM, Relatórios Periódicos de Farmacovigilância e por meio de inspeções em
Farmacovigilância.
Responsável pela Farmacovigilância
Os DRM deverão encaminhar para a Vigilância Sanitária de seu Estado os dados
cadastrais e providenciar toda e qualquer atualização de dados.
Alteração na avaliação da relação Benefício/Risco
Uma das principais responsabilidades dos detentores de medicamentos é informar
imediatamente às autoridades competentes qualquer alteração no equilíbrio entre
os benefícios e riscos de seus produtos. Qualquer falha em fazê-lo pode representar
uma ameaça significativa para a saúde pública. Qualquer prova de falha desta
comunicação pode implicar em infração sanitária.
Submissão da Notificação de Evento Adverso Grave
O não cumprimento da expedição de notificações, que pode incluir a não-notificação
ou o atraso de comunicação (ou seja, 7 ou 15 dias, após seu conhecimento,
dependendo da gravidade do evento adverso), e a apresentação de notificação de
má qualidade sem justificativa (em especial quando existem indícios de que esta
Boas Práticas e Inspeção em Farmacovigilância para Detentores de Registro de Medicamentos – BPIF resulta de uma inadequação da empresa quanto ao acompanhamento de casos individuais) são passíveis de infração sanitária.
As Autoridades Sanitárias poderão utilizar alguns métodos para monitorização do
cumprimento das normas, de forma prospectiva, sobre as notificações de eventos
adversos:
• Monitorização dos eventos adversos graves recebidos pelo DRM, comparados com
outras fontes que notificaram tanto para as empresas farmacêuticas quanto para a
vigilância sanitária;
• Ausência de notificações, com evidências de sua existência;
• Acompanhamento do tempo entre a recepção, pelo DRM, e apresentação às
Autoridades Sanitárias de notificações;
• Monitoramento da qualidade dos relatórios;
• Apresentação de notificações consideradas de má qualidade;
• Acompanhamento das notificações encaminhadas eletronicamente e avaliação dos
Relatórios Periódicos de Farmacovigilância, observando discrepâncias e
subnotificações;
Na inspeção, poderá haver uma revisão de uma amostra dos relatórios para avaliar
a qualidade dos dados, verificando se houve a expedição adequada dos eventos
adversos graves e se estão incluídos no Sistema Eletrônico do SNVS, verificando o
cumprimento dos procedimentos descritos.
Relatório Periódico de Farmacovigilância
Os Relatórios Periódicos de Farmacovigilância são importantes documentos. Eles
oferecem uma oportunidade para a obtenção e manutenção de um registro de
medicamento. É por meio deste documento que tanto os DRM quanto a Anvisa
avaliam o perfil de segurança. Os DRM utilizam desta abordagem para rever o perfil
de segurança de seus produtos e garantir que as bulas sejam atualizadas. Por isso,
a importância do cumprimento quanto às exigências regulatórias sobre o RPF.
O não cumprimento pode incluir:
• Não-apresentação: a não-apresentação de um RPF ou a apresentação fora do
ciclo correto, não-submissão de RPF diante de novas necessidades, quando
necessário;
• Formato fora das especificações regulatórias: Relatório que não esteja em
conformidade com a RDC 04/2009, seus guias e outros dispositivos legais;
• A omissão de informações exigidas pelos dispositivos legais e regulatórios;
• Má qualidade dos relatórios: Pobre documentação de eventos adversos ou
informação insuficiente para realizar uma avaliação minuciosa dos casos
individuais, novos sinais de segurança não avaliados ou uso indevido não
destacado;
Boas Práticas e Inspeção em Farmacovigilância para Detentores de Registro de Medicamentos – BPIF
• Alterações do Documento de Referência sobre Segurança do Medicamento
(DRSM), por exemplo, bulas, desde a apresentação do último RPF, com distorções
importantes com relação a esse RPF;
Informação solicitada por Autoridades Sanitárias
Em princípio, toda solicitação de informação feita por uma Autoridade Sanitária a
um DRM deve ser respondida o mais breve possível, dentro do prazo estipulado.
Sem dúvida, quanto mais urgente for o assunto relacionado com farmacovigilância
e seu impacto potencial na saúde pública, mais rápida deverá ser a resposta dada.
Caso o DRM não possa atender às exigências das Autoridades Sanitárias dentro do
prazo solicitado, deverá ser encaminhada uma solicitação de dilação de prazo, com
justificativa, para análise. Entretanto, dependendo da urgência, dados parciais
poderão ser encaminhados primeiramente, até que seja obtida toda a informação
necessária, a posteriori. Caso isso ocorra, deverá estar descrito este tipo de
abordagem, com sua devida justificativa para análise da Autoridade Sanitária.
Encaminhamento de dados adicionais sobre estudos
Caso existam novos dados, proveniente de estudos pós-registro, indicando sinais
de segurança ou mudanças no perfil benefício/risco dos medicamentos, os DRM
deverão comunicar à Anvisa, na maior brevidade possível.
Inspeções em Farmacovigilância
Para avaliar o cumprimento de regulamentos sanitários no âmbito da
farmacovigilância, o SNVS poderá executar inspeções em farmacovigilância. As
inspeções poderão ser de rotina, para introdução de um novo medicamento no
mercado, inspeções esporádicas ou mesmo emergenciais. Os resultados de uma
inspeção serão comunicados aos DRM para encaminhamentos posteriores. Os
resultados serão utilizados para ajudar a melhorar o cumprimento das exigências
regulatórias sobre os DRM e também pode ser usado como uma base para uma
ação coercitiva. A programação e realização dessas inspeções serão impulsionadas
por programação de rotina e critérios de análise de risco.
Conduzindo uma Inspeção
As inspeções poderão ser conduzidas tanto pela Anvisa quanto pelas autoridades
sanitárias estaduais, municipais e do Distrito Federal . Para isso, deverá existir
colaboração e cooperação entre as Autoridades Sanitárias para minimizar esforços e
não duplicá-los, maximizando sua cobertura.
Inspeções de Rotina (Programada)
Inspeções de Rotina são realizadas pela Anvisa e Vigilâncias Sanitárias locais. Em
geral, é esperado que uma programação nacional de inspeções satisfaça a
necessidade de rotina de inspeções. O foco dessas inspeções é determinar se os
DRM possuem um RFV, sistemas e instalações no Brasil para cumprir as suas
obrigações sanitárias. Essas inspeções podem ser solicitadas para avaliar um ou
mais produtos específicos, sendo utilizados como evidências concretas do
funcionamento do sistema de farmacovigilância do DRM.
Os DRM receberão uma comunicação da inspeção programada com a agenda,
podendo conter listagem de documentação a ser analisada.
Serão dadas preferências para inspeções baseadas no risco potencial para a saúde
pública, a natureza dos produtos, grau de utilização e outros fatores de risco.
Inspeções não programadas
Alguns fatos podem ser utilizados para indicar uma inspeção não programada em
farmacovigilância, como, por exemplo:
• DRM não ter sido previamente inspecionado;
• Introdução de um novo medicamento no mercado ou existência de um processo
de fusão ou aquisição que possa indicar a necessidade de analisar como será
organizado o novo sistema de farmacovigilância do DRM;
• Mudanças significativas do sistema de farmacovigilância do DRM, como por
exemplo, novo sistema de base de dados ou subcontratação de atividades.
Esses fatos podem estar relacionados a questões específicas ou preocupações sobre
a segurança dos medicamentos, ou ainda por um real descumprimento das
exigências. Alguns exemplos são dados abaixo:
• Atrasos na execução ou a incapacidade de realizar as obrigações específicas;
• incapacidade de monitorar a segurança dos produtos;
• Atrasos na notificação de eventos adversos graves ou notificações
sistematicamente incompletas;
• Apresentação de má qualidade ou problemas de falta de dados ou inconsistências
nos RPF;
• Não comunicação de mudança significativa na relação benefício/risco de
medicamentos;
• Experiências com inspeções anteriores;
• Informações recebidas de outras autoridades sanitárias, inclusive internacionais;
• Baixa adesão às exigências de pedido de informações pelas Autoridades
Sanitárias;
• Comunicação de informações sobre farmacovigilância ao público em geral, sem
que haja prévia ou concomitante informação à Anvisa.
Apesar dos exemplos acima serem considerados uma preocupação potencial, nem
sempre será executada uma inspeção esporádica.
Inspeções em sistemas
São inspeções com o objetivo de revisar os sistemas, pessoal, recursos disponíveis
e seu cumprimento com as obrigações regulatórias. Elas poderão ser executadas
utilizando um medicamento para testar o sistema. Também poderá ser utilizada
essa estratégia nas inspeções de rotina nas não programadas.
Inspeções baseadas em produtos
São inspeções com foco em um medicamento que gerou uma preocupação de
segurança.
Inspeções de terceiros
Quaisquer elementos relacionados com as atividades de farmacovigilância do DRM
poderão fazer parte de avaliações em inspeções. No caso de outras empresas que
fazem parte do sistema de farmacovigilância do DRM, elas poderão ser
inspecionadas para confirmar sua capacidade em dar suporte para o alcance das
exigências regulatórias do DRM. Cabe lembrar que a responsabilidade final dos
processos de farmacovigilância será sempre do DRM.
2.4.7 Inspeções não anunciadas
É de se esperar que a maioria das inspeções sejam anunciadas (comunicadas),
antecipadamente, aos DRM. No entanto, em algumas ocasiões, pode ser adequado
realizar inspeções sem aviso prévio.
Relato de inspeções e seu acompanhamento
Cada inspeção realizada pelo SNVS deverá resultar em um relatório descritivo e
estar disponível para consulta pela Anvisa, quando solicitado. Quando uma inspeção
revela uma não-conformidade com as exigências regulatórias, os DRM deverão
providenciar um plano de ação de correção. Se necessário, o DRM deverá
providenciar evidências do processo de implementação dessas correções. Se houver
necessidade de uma re-inspeção, será dado um prazo apropriado ao DRM para
corrigir a não-conformidade.
Ação regulatória
O SNVS tem por obrigação legal implementar as legislações sanitárias. A aplicação
dos dispositivos regulatórios de sanções dependerão do potencial negativo à saúde
pública causada pelo DRM e pelo não cumprimento das exigências, em especial à
RDC Nº 04/2009.
Poderão ser decorrência da inspeção pelo SNVS, além do disposto na Lei 6437/77,
as seguintes ações:
- Orientação: recomendações de como cumprir as exigências;
- Nova Inspeção: para determinar o cumprimento das orientações ou exigências
regulatórias;
- Advertência: recomendações formais para os DRM sobre a necessidade de
correção ou de cumprimento das exigências regulatórias;
- Restrição urgente por motivo de segurança: suspensão da comercialização,
suspensão do uso ou cancelamento do registro de um dado medicamento.
VOLUME 9A of The Rules Governing Medicinal Products in the European Union –
Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use – PART I:
Guidelines for Marketing Authorization Holders, EMEA, September 2008.
GOOD PHARMACOVIGILANCE PRACTICES FOR THE AMERICAS. Draft 9, November
2008. Pan American Network on Drug regulatory Harmonization. Working Group on
Pharmacovigilance.
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