A era pós-antibiótico

Chegamos a um ponto em que os antibióticos não conseguem combater algumas bactérias. Esses medicamentos já perdem a batalha para dezessete micro-organismos multirresistentes, causando, nos Estados Unidos, mais mortes que a aids. A preocupação de médicos e cientistas em todo o mundo é que, sem o investimento em pesquisas e um plano contra o abuso de medicamentos, podemos voltar, rapidamente, à época em que os antibióticos não existiam

Rita Loiola

Staphylococcus aureus: presente na pele, a bactéria foi a primeira a resistir aos antibióticos e hoje, em sua versão superbactéria, desafia os cientistas (Thinkstock)

No inverno de 2007, um homem de origem indiana saiu de sua casa, na Suécia, para passar o mês de dezembro em seu país natal. Cumpria o mesmo ritual todos os anos, mas, dessa vez, a viagem o preocupava. Aos 59 anos e diabético, tinha sofrido vários derrames — e sua saúde poderia se tornar mais frágil no interior da Índia. Poucos dias depois de chegar, ele foi internado na pequena cidade de Ludhiana, com úlceras profundas na pele. Sem condições de tratá-lo, os médicos o encaminharam para a capital, Nova Délhi. Ele foi operado e tratado com antibióticos, mas a doença não cedeu. De volta à Suécia, foi internado na cidade de Örebro, a 160 quilômetros de Estocolmo.
Seus últimos registros são de 1 de abril de 2008, quando a equipe responsável pelos cuidados médicos descobriu em seu corpo uma bactéria com uma mutação nunca vista: era resistente a quase todos os antibióticos conhecidos, e tinha vindo com o paciente da Índia. Para conseguir vencê-la foi necessária a colaboração de cientistas da Grã-Bretanha. No ano seguinte, em referência à sua origem, a enzima que tornava o micro-organismo quase imbatível foi batizada de New Delhi metallo-beta lactamase 1 — e o nome logo se transferiu à superbactéria, hoje conhecida como NDM-1.
Contra ela, os antibióticos têm pouco ou nada a fazer. É imune aos remédios chamados carbapenemas, usados para combater os micro-organismos mais resistentes já descobertos. Em 2010, ela já tinha viajado pela Europa, Austrália e Estados Unidos. Desembarcou no Rio Grande do Sul no ano passado e, em fevereiro, foi encontrada em dois pacientes em um hospital de Londrina, no norte do Paraná. O tratamento das infecções urinárias e de pele que ela causa é longo, caro e repleto de efeitos colaterais. Nos casos mais graves, não há nenhum antibiótico capaz de combatê-la. As doenças que ela causa levam à morte.
Essa batalha perdida pelos antibióticos já mata mais que a aids nos Estados Unidos – são 23 000 mortes anuais, ante 15 000 causadas pelo HIV. No país, os remédios existentes não conseguem combater dezessete tipos de micro-organismo, segundo o Centro de Controle e Prevenção de Doenças (CDC, na sigla em inglês). Um relatório divulgado no fim de março pela Organização Mundial de Saúde (OMS) mostrou que cerca de 500 000 casos de tuberculose em 2012 foram causados por bactérias super-resistentes em todo o mundo. Até 2015, os casos podem ser 2 milhões. Ou seja, milhões de pessoas podem adoecer como se estivessem no início do século XX, antes da descoberta do primeiro antibiótico.
"Atingimos um ponto em que não há tratamento para bactérias tão resistentes. Todas as drogas disponíveis não funcionam e, se alguém estiver infectado com uma delas, vai morrer", diz Caetano Antunes, pesquisador da Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), no Rio de Janeiro, e um dos maiores especialistas no Brasil no estudo de antibióticos. "Vamos voltar à Idade Média, quando tratávamos doenças de pele com amputações."
As superbactérias — O alerta para o fim da eficácia dos antibióticos foi soado em setembro do ano passado por Tom Frieden, diretor do CDC americano. "Se não tomarmos cuidado, logo estaremos em uma era pós-antibióticos. Na realidade, alguns pacientes e micróbios já estão nela", afirmou em uma conferência sobre organismos multirresistentes. O cenário, no entanto, inquieta imunologistas e médicos em todo o mundo há pelo menos dez anos, quando a primeira bactéria KPC foi identificada nos Estados Unidos. Trata-se de uma versão resistente da bactéria Klebsiella pneumoniae, que pode causar pneumonia e infecção urinária. A preocupação surgiu porque cerca de 20% das contaminações pela KPC podem não ser vencidas por nenhum antibiótico. Ou seja, ela causa uma infecção simples, imune a grande parte dos remédios conhecidos. De acordo com um levantamento do Ministério da Saúde, a bactéria matou 106 pessoas em 2010 e 2011 no Brasil.
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Superbactérias assim desafiam a medicina desde 1950, quando o micróbio Staphylococcus aureus, causador de infecções cutâneas e respiratórias, deixou de responder à penicilina, o primeiro antibiótico do mundo, descoberto em 1928 pelo biólogo escocês Alexander Fleming. Para combater a infecção, o antibiótico age nas bactérias sensíveis a ele, matando-as. As sobreviventes, que dispõe de mutações resistentes ao medicamento, transmitem essa imunidade a seus descendentes, até que todas se tornam mais fortes que o remédio. Para combatê-las será necessário um novo antibiótico, ou uma nova classe deles, como dizem os especialistas.
No século XX, dez classes de antibióticos foram desenvolvidas. No século XXI, até agora, apenas duas. "Não era preciso bola de cristal para saber que bactérias super-resistentes iriam surgir. O problema é que não conseguimos evoluir tão rápido quanto elas. Estamos falhando em todas as frentes", afirma o pesquisador da Fiocruz.
Abuso de antibióticos — Um dos fatores que acelerou o processo de adaptação dos micro-organismos foi o uso indiscriminado de antibióticos, desde seu surgimento. De acordo com dados da consultoria internacional IMS Health, os antibióticos são o quinto remédio mais vendido do mundo, atrás apenas de drogas de combate ao câncer, dores, diabetes e hipertensão. Pouco mais de 40 bilhões de dólares foram gastos em 2013 para a compra de antibióticos, dos quais 1,24 bilhão no Brasil — há cinco anos, a soma era de 875 milhões de dólares por aqui.
De todos esses remédios vendidos, estima-se que pelo menos a metade venha de prescrições inúteis — de acordo com o CDC americano, muitas vezes eles são receitados para doenças causadas por vírus, que não são tratados por antibióticos, ou simplesmente não funcionam para a bactéria causadora da doença. Nas infecções mais comuns em todo o mundo, as do trato respiratório superior, o número de prescrições equivocadas pode chegar a até 79%, de acordo com o Global Respiratory Partnership (Grip), um grupo internacional de médicos que se uniu em 2012 para promover o uso racional de antibióticos e, assim, tentar diminuir a resistência aos medicamentos.
"A maior parte das dores de garganta são causadas por vírus. Se dermos um antibiótico para tratar essa doença, ele vai não só matar um número enorme de bactérias que podem ajudar a melhorar nossa imunidade — as chamadas bactérias do bem que vivem em nosso organismo —, mas também estimular as mutações que provocam a resistência", afirma o infectologista Antonio Carlos Campos Pignatari, diretor do Laboratório Especial de Microbiologia Clínica da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) e representante brasileiro do Grip. "Não é só culpa do médico, mas do paciente também, que pede um antibiótico para sua doença. Trata-se de uma questão cultural, estamos acostumados a sair do hospital com muitas receitas."

Conheça as cinco principais superbactérias

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MRSA (Methicillin Resistant Staphylococcus aureus)

Encontrada na pele e responsável principalmente por infecções de pele, a bactéria Staphylococcus aureus foi a primeira a apresentar resistência à penicilina, nos anos 1950. Hoje, o Centro de Controle e Prevenção de Doenças americano (CDC, sigla em inglês) estima três quartos da sua versão MRSA seja ultrarresistente e não responda a vários tipos de antibióticos.

É o uso corrente de medicamentos assim que faz com que a taxa de resistência de bactérias como a Escherichia coli, uma das principais causadoras de infecções urinárias (o segundo tipo de infecção mais comum em todo o mundo), tenha se multiplicado rapidamente. De todas as pessoas com infecções causadas por essa bactéria no Brasil, um quarto tem as resistentes aos antibióticos conhecidos como quinolonas, seu principal tratamento. "Essas pessoas correm o risco de buscar tratamento e ele não ser efetivo. Ainda há como tratar, mas esse é um caso que já preocupa os médicos", diz o infectologista.
Mais perto — Há poucos anos, superbactérias estavam restritas a ambientes hospitalares, locais com circulação de pacientes com quadros agudos. Mas elas estão entrando nos ambientes cotidianos. Um estudo feito em conjunto pela Universidade da Califórnia (UCLA) e a Universidade Stony Brook, nos Estados Unidos, mostrou que em muitas partes do mundo, o Staphylococcus aureus resistente (MRSA) já é a causa mais comum de infeções de pele. E esse aumento está relacionado à aparição da bactéria no dia a dia das comunidades.
Outra pesquisa, publicada no Journal of the Pediatric Infectious Diseases Society, em 20 de março, indica que a resistência de bactérias da família Enterobacteriaceae (da qual fazem parte o KPC e a Escherichia) dobrou em doze anos nos Estados Unidos — e mais da metade dos acometidos pela resistência eram crianças de 1 a 5 anos. No mesmo período, as taxas de resistência de KPC em adultos saltaram de 5,3% para 11,5%.
"Em todo o mundo está aumentando o número de bactérias multirresistentes próximas a nós. Se a tendência continuar, mais crianças vão adquirir essas bactérias presentes em adultos", afirma a médica Latania Logan, diretora do Centro Pediátrico de Doenças Infecciosas do Centro Médico da Universidade Rush, nos Estados Unidos, e líder do estudo. "Se há poucas drogas existentes para adultos, são ainda menos as disponíveis para crianças."
De acordo com Latania, as consequências do fenômeno de multirresitência incluem infecções custosas tratadas com injeções intravenosas e internações — nos Estados Unidos, bactérias resistentes a antibióticos representam 20 bilhões de dólares em custos de saúde, o que equivale a 35 bilhões de dólares perdidos em produtividade.
"Vivemos em um tempo no qual a medicina já não é capaz de tratar infecções bacterianas. Algumas são tão resistentes que há poucos ou nenhum remédio capaz de combatê-las: são essencialmente intratáveis. Há bactérias da família Enterobacteriaceae que matam quase metade das pessoas que infectam", avisa a pesquisadora.
Poucas pesquisas — Os investimentos na pesquisa de novos antibióticos têm caído ano a ano. De acordo com dados do Food and Drug Administration (FDA), agência que regula medicamentos e alimentos nos Estados Unidos, de 2008 a 2012, apenas dois antibióticos foram lançados — no período entre 1983 e 1987, foram dezesseis. O Brasil não tem produção de insumos farmoquímicos para a criação de antibióticos.
Uma das causas para as raras descobertas desses novos medicamentos, apontada pela Sociedade Americana de Doenças Infecciosas (IDSA, na sigla em inglês) é que o remédio não é tão lucrativo quanto drogas para doenças crônicas, que precisam ser utilizadas por anos.
Para tentar contornar o problema, a IDSA lançou em 2010 um manifesto em conjunto com várias organizações de saúde americanas para incentivar a comercialização de dez novos antibióticos até 2020. No fim do ano passado, o governo americano resolveu se juntar às organizações médicas e começou uma campanha com quatro eixos de combate à resistência de antibióticos — prevenção das infecções, identificação dos padrões de resistência, diminuição das prescrições e investimento no lançamento de novas gerações do medicamento.
Na União Europeia, um plano de 1 bilhão de euros foi lançado em 2011 para combater a resistência e diminuir a prescrição do remédio. O precursor da ação foi a França, país que, em 2002 exibia as maiores taxas de uso de antibióticos da região. Com uma campanha nacional, reduziu em 26% a prescrição de antibióticos — doze anos depois, ainda é um dos países com as maiores taxas de uso de antibióticos da Europa, semelhante à Grécia e ao Chipre.
Resistência à brasileira — Por aqui, a primeira estratégia para combater bactérias resistentes foi controlar a automedicação. Desde 2010, uma portaria da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) obriga as farmácias a reterem a receita médica de venda de antibióticos. Em abril de 2013, a inserção dos dados de vendas de antibióticos passou a ser obrigatória para as mais de 47 000 farmácias e drogarias do país. O objetivo, além da produção de informações, é chamar a atenção para o uso incorreto de antibióticos e colaborar para a mudança cultural.
O Ministério da Saúde não divulga dados oficiais como o número total ou estimativas de mortes ou de infecções causadas por micro-organismos resistentes, impedindo que se tenha uma ideia do problema em âmbito nacional. Desde 2009, a Anvisa criou uma comissão para elaborar normas e medidas para o monitoramento, controle e prevenção da resistência microbiana, mas a agência ressalta que os casos com superbactérias sequer são de notificação obrigatória ao governo federal. Cabe aos Estados e municípios tratar os pacientes e fazer o que quiserem com essa informação, de modo que os dados permanecem esparsos em sistemas locais. Há mais um agravante: os hospitais não são obrigados a relatar o desenvolvimento das infecções. Ou seja, não há números de quantas mortes elas causam.
Pelo site do sistema de informações do Sistema Único de Saúde (Datasus), é possível saber que, no Estado do Rio de Janeiro, entre 2013 e 2014, houve 5 883 casos de infecções por dezoito organismos multirresistentes. Já os relatórios disponíveis no Centro de Vigilância Epidemiológica do Estado de São Paulo não revelam o número total de infecções.
"A resistência microbiana não é reconhecida como um problema nacional de saúde pública", afirma a infectologista Ana Cristina Gales, pesquisadora da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), e uma das grandes autoridades no país no estudo de resistência bacteriana. "Sabemos que a taxa é muito alta, mas seu combate não é uma prioridade no país."
A pesquisadora faz parte de uma rede de cientistas que, este ano, finalizou um estudo com dados representativos do número de infecções por superbactérias no país. É a primeira vez que um relatório do tipo é feito no Brasil e seus resultados devem estar disponíveis nos próximos meses. Outra pesquisa, feita pela Unifesp em parceria com a Anvisa, Ministério da Saúde e Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPQ), reunirá os números de 159 hospitais, nas cinco regiões do Brasil. "Ainda não temos um serviço nacional que faça a supervisão dos casos. Esperamos dar uma ideia da situação no país", diz a pesquisadora.
De acordo com estimativas dos especialistas e com os estudos nacionais sobre a presença de organismos multirresistentes na América Latina, as taxas brasileiras de resistência só são menores que as de países asiáticos, como a Índia. Isso quer dizer que, provavelmente, temos um quadro semelhante ao dos Estados Unidos, onde 2 milhões de pessoas são infectadas anualmente por bactérias multirresistentes. 
Poucos números — A falta de dados põe o Brasil na mesma liga de diversos países da América Latina, África e Ásia. Este mês, cientistas do Center for Disease Dynamics, Economics and Policy (CDDEP), em Washington, nos Estados Unidos, publicaram um artigo no periódico Lancet alertando para os grandes vazios de informação mundiais relativos ao consumo de antibióticos. Sem esses números, afirmam os pesquisadores, é impossível criar estratégias capazes de identificar focos de bactérias resistentes e formular políticas públicas para combater a grave situação. Com a facilidade de viagens internacionais, as poucas estratégias para combater a resistência prejudicam todo o mundo — afinal, as bactérias viajam no corpo humano entre vários países, transmitindo a sua resistência aonde quer que cheguem.
"O maior problema é que, se os antibióticos não funcionarem, perdemos nossa habilidade de tratar infecções que causam doenças e mortes. Em alguns países, já alcançamos o futuro pós-antibióticos", afirma Ramanan Laxminarayan, diretor do CDDEP, pesquisador da Universidade Princeton, nos Estados Unidos, e um dos autores do artigo.
Uso em animais — Outra forma de propiciar o surgimento de bactérias resistentes que tem chamado a atenção dos pesquisadores é o uso de antibióticos em animais. Desde os anos 1950, eles são usados para promover o crescimento na pecuária, principalmente de aves e porcos. Ainda não se sabe exatamente o que faz com que os animais engordem, mas tudo indica que o remédio ajuda os animais a resistir às condições nos criadouros e, menos suscetíveis a doenças, eles engordam. Assim como em humanos, porém, o uso recorrente da droga cria o surgimento de superbactérias animais, como a conhecida Salmonella. Em outubro de 2013, um surto de infecção por essa bactéria atingiu quase 300 pessoas nos Estados Unidos — a aplicação de uma legislação rígida para o uso de antibióticos em animais ainda está sendo discutida no país.    
No Brasil, o Ministério da Agricultura regula o uso de antibióticos na pecuária desde 2009, por meio de uma instrução normativa. Mesmo assim, 10% das Salmonellas daqui são resistentes à amoxicilina. E podem chegar aos humanos com a ingestão de carne de frango e ovos malcozidos ou, eventualmente, em uma transmissão entre pessoas doentes.
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Funcionamento misterioso — Além da falta de informações, abuso de antibióticos, pouco investimento em novas drogas e do uso em animais, um obstáculo que impede o combate às bactérias resistentes é que os antibióticos ainda funcionam de uma maneira quase secreta em nosso corpo. Desde que o medicamento foi desenvolvido, na metade do século XX, os cientistas aprenderam muitos aspectos do combate às bactérias, mas pouco investigaram seus efeitos colaterais. Em seus laboratórios, o pesquisador da Fundação Oswaldo Cruz Caetano Antunes descobriu que o remédio é capaz de desregular o sistema hormonal. O trabalho, publicado em 2011 na revista da Sociedade Americana de Microbiologia, é a primeira etapa de um estudo que pretende descobrir qual o real impacto dos antibióticos no organismo — com isso, talvez seja possível desenvolver outras estratégias terapêuticas para combater as bactérias.
Afinal, se as bactérias serão resistentes aos antibióticos em algum momento, é preciso criar novas medidas para combatê-las. Por isso, além de incentivar lançamentos de novos antibióticos, os cientistas estão trabalhando em frentes que não possibilitem a adaptação dos micróbios, como o combate de bactérias infecciosas por outras bactérias existentes no corpo humano ou o desenvolvimento de medicamentos que não eliminem o micro-organismo, mas o tornem menos agressivo.
"Há diversos estudos para a produção de medicamentos diferentes dos antibióticos, estratégias capazes de desligar a produção da toxina das bactérias", afirma Antunes. "Vamos fazer algo antes de chegar ao ponto em que nenhum remédio faça efeito contra as bactérias. A evolução das pesquisas e o investimento na ciência nos trarão as soluções."