| H | á mais de cem anos um inglês |
Cientistas e pesquisadores se interessaram e novas vantagens foram sendo identificadas no desenvolvimento e na produção de medicamentos na forma de comprimidos. Entre as novidades estava que fármacos preparados na forma sólida mantinham por maior tempo certas características de preservação (estabilidade) e liberação do fármaco, e permitiam uma produção em certa escala, alterando as indicações de prescrição, reduzindo a necessidade do retorno do paciente e aumentando os intervalos de administração.
Obviamente estes aspectos assumiram relevância e de alguma forma contribuíram no desenvolvimento da sociedade moderna. Hoje a administração na forma de comprimido é a mais freqüente e aceita pela população.
Uma das presenças profissionais mais influentes na minha carreira e que tem larga experiência na produção de sólidos dizia humildemente que não sabia fazer um comprimido, querendo demonstrar, e me convencer, o quanto complexo seria este aprendizado.
Este ponto de vista era compartilhado por muitos estudiosos que, com apoio financeiro de grandes empresas, passaram a desenvolver excipientes e princípios ativos modificados, com características físico-químicas específicas (granulometria, densidade, fluidez e reatividade, por exemplo), e de custo adequado para a fabricação de medicamentos sólidos, criando vantagens relacionadas à facilidade de mistura, homogeneidade, estabilidade e reprodutibilidade de processo. Paralelamente, novas tecnologias de produção (para os processos de identificação de materiais, de pesagem, de granulação, compressão e revestimento) foram desenvolvidas, resultando em processos de elevado nível de eficiência e produtividade, o que exigiu também o aprimoramento e a qualificação de pessoal.
As normas de Boas Práticas de Fabricação
(BPF) definem os critérios da produção com os seguintes objetivos:
Padronização;
Reprodutibilidade.
Para se obter a reprodutibilidade de processos, as tarefas produtivas devem ser executadas de forma padronizada. Dentro do contexto de BPF isto significa cumprir com os requisitos de qualidade, garantindo resultados dentro de especificações. A padronização das tarefas
define-se por meio da execução da Validação do Processo, em que se especificam os parâmetros que serão rigorosamente cumpridos durante a rotina de produção.
Na produção de sólidos, o processo de compressão é uma etapa posterior ao processo de granulação ou mistura de pós; então se pode dizer que a formulação de comprimidos está diretamente relacionada ao desenvolvimento farmacotécnico do granulado (seleção e concentração dos componentes na fórmula e da tecnologia aplicada para o processo).
Independente dos processos e equipamentos utilizados para se promover uma mistura ou granulação dos pós, o resultado deve ser avaliado quanto à uniformidade do produto final.
Classificação de processos de produção de sólidos:
Mistura simples - por meio de agentes que permitem a compressão direta;
Granulação via seca - obtida a partir de pré-compressão ou compactação;
Granulação via úmida - obtida a partir de solução granulante e secagem.
Para se ter melhor compreensão sobre os processos e tecnologias de granulação, eu recomendo a leitura da Revista Fármacos e Medicamentos, número 32, janeiro/fevereiro 2005, artigo elaborado por Nilce Tomokane.
O granulado precisa adquirir certas características que vamos denominar de “características compressíveis”.
Obter granulado com características compressíveis significa apresentar:
Resistência frente a ações destrutivas. Por exemplo: processo de tamisação ou peneiramento, processos de mistura ou alimentação na compressora;
Uniformidade no tamanho das partículas, com os seguintes impactos no processo:
- Menor aderência nos punções; - Menor tendência de capping ou “descabeçamento” do comprimido;
- Menor risco para o operador frente à exposição ao produto.
Densidade adequada do granulado - importante quando consideramos o enchimento das câmaras de compressão que definem o peso do comprimido;
Fluidez satisfatória, permitindo a transferência constante de material durante todo o processo de compressão;
Compatibilidade com a tecnologia empregada: observa-se na prática que um produto apresenta melhor desempenho em determinado equipamento, necessitando de ajustes (granulometria, por exemplo) quando transferidos para outra;
Umidade adequada para agregação das partículas, no cumprimento das especificações físico-químicas.
A compressão é realizada em máquinas circulares, geralmente cabinadas, para cumprir requisitos de qualidade e segurança, e o processo ocorre com auxílio de punções (inferiores e superiores), matrizes, guias e rolos compressores. Equipamentos modernos apresentam a parte funcional (onde ocorre a alimentação do pó/ granulado e compressão) separada da parte mecânica (porção inferior da máquina), permitindo que interferências de manutenção, quando ocorrerem durante o processo de compressão, aconteçam mantendo as condições de boas práticas, com o granulado isolado em compartimento protegido.
Para a lubrificação das compressoras são empregados óleos e graxas específicos com grau alimentício.
As máquinas compressoras podem apresentar uma estação de trabalho,
Manufatura identificada visualmente por ter apenas uma calha de saída ou duas estações de trabalho, com duas calhas de saída. Estas últimas têm capacidade produtiva, podemos considerar, duplicadas quando comparada à de uma única estação, e os ajustes de processo são independentes, como se fossem duas máquinas separadas. A qualificação de mãode-obra é um dos itens mais importantes para garantir a boa performance do processo de fabricação de comprimidos; deve estar comprometida e qualificada para limpar, montar, operar e controlar o processo, corrigindo eventuais falhas para garantir a qualidade do produto.
Tecnologia de comprimidos – processo de compressão
No processo de compressão podemos definir 3 fases: 1. Alimentação; 2. Compressão; 3. Ejeção ou expulsão.
Alimentação O pó/granulado flui do funil de alimentação e enche a câmara formada pela matriz e pelo punção inferior, denominada de câmara de compressão.
A partir do ajuste do punção inferior se define o peso do comprimido. A distribuição do granulado é feita através da grade de distribuição, que deve ser ajustada de maneira que seja possível passar um calibre entre ela e o platô (geralmente se aplica 0,15 m). Este espaço é suficiente para evitar que o pó/ granulado passe e para que não haja atrito entre a grade e o platô.
O processo de transferência de pó/ granulado ao funil de alimentação da compressora pode ser realizado:
Manualmente, com auxílio de conchas.
Este processo depende da atenção e acompanhamento permanente do operador, que observa o nível de granulado no funil para promover o abastecimento. Para evitar variações é importante definir o nível mínimo de pó/granulado no funil, alimentando-o de forma que o pó/granulado não fique compactado, faz-se a transferência lenta e circular preenchendo toda a superfície interna do funil. Quando adotado deve existir recursos adequados como escada e plataforma para aliviar o esforço físico. Devido à dispersão de pó ocasionada, as normas de segurança devem ser bem avaliadas (presença de coifa de exaustão e máscaras apropriadas para proteção contra pós);
Por gravidade, com a instalação de recipientes sobre o funil da máquina. Criam um sistema fechado com o mínimo de risco para o operador e para o produto. Exigem que a sala de compressão tenha pé direito adequado para elevação do recipiente com auxílio de empilhadeira ou coluna. É comum a alimentação por meio de mezaninos, tendo-se que adotar critérios específicos de conferência e transferência do material para o piso superior (evitar erros) e sistema de funil (acoplamentos) que permita a remoção total para limpeza;
Sistema a vácuo. Exige uso de mangueiras e filtros dedicados por produto. Criam um sistema fechado com o mínimo de risco para o operador e para o produto. Alguns produtos sofrem separação física (pós e granulados) quando transferidos por vácuo; é importante avaliar o produto antes de adotar este processo.
Compressão
Por meio de rolos compressores, os punções compactam o granulado formando o comprimido. A força de compressão define a dureza e a espessura do comprimido. Resultados de desintegração e dissolução de comprimidos também estão associados à força de compressão aplicada nesta fase.
Máquinas compressoras dispõem de dispositivo de pré-compressão (rolete auxiliar no processo de compressão), que realiza o primeiro impacto de formação do comprimido, entretanto com força bastante aliviada, com objetivo de eliminar o ar agregado ao granulado e assim garantir o cumprimento de requisitos das variáveis físicas do comprimido; por exemplo friabilidade.
A zona de compressão (porção da matriz em que ocorre a compressão) pode ser alterada por meio do ajuste de penetração dos punções. Tal dispositivo permite o reaproveitamento da matriz e é um dos recursos utilizados na solução de problemas de variáveis físicas do comprimido.
Ejeção ou expulsão Através de guias o punção inferior sobe ao nível da mesa ou platô ejetando/expulsando o comprimido. Com auxílio de um raspador, o comprimido se desloca e é lançado para fora da máquina.
Após expulsos, os comprimidos são conduzidos através de calhas, para sistemas desempoeiradores e detectores de metal, daí para os recipientes de acondicionamento.
Equipamentos sofisticados, com controle de processo automático, têm instalado na calha de descarga canais que selecionam os comprimidos cujas especificações são atendidas daqueles que não as cumpriram durante o processo.
Tecnologia de comprimidos – regulagem de máquina
Regular a máquina significa ajustá-la com objetivo de que o pó/granulado se comprima e adquira, nesta forma, características físicas importantes para que o medicamento seja seguro e eficaz.
Ajuste de peso;
Ajuste de dureza;
Ajuste de espessura;
Ajuste de peso O peso é determinado pela massa de pó/ granulado que ocupa a câmara de compressão, formada pelo punção inferior e matriz.
O aumento ou diminuição da câmara de compressão depende da regulagem do punção inferior, que é feita por meio do nivelador de pó.
A estação de altura de enchimento da compressora é formada por: Punção inferior;
Estação dosadora ou guia do nivelador de pó;
Dispositivo de ajuste da estação dosadora.
O ajuste inicial deve ser feito com o mínimo de pressão na máquina, ou seja, aquela capaz de produzir fraca compactação do granulado, o suficiente para que o comprimido possa ser transferido até a balança sem esfarelar.
Ajuste de dureza A regulagem de dureza deve ser feita gradualmente depois de acertado o peso do comprimido e movendo-se a máquina manualmente ou em baixa velocidade.
A dureza é ajustada por meio do dispositivo de pressão, que determina a posição do rolo compressor inferior, e garante maior ou menor intensidade de pressão aplicada ao pó/granulado, e conseqüentemente maior ou menor dureza ao comprimido.
O comprimido deve apresentar dureza adequada, pretendendo-se assim evitar interferências no tempo de desintegração e no teste de dissolução. Pressões excessivas de compressão comprometem a máquina, causando sua fadiga.
Questões relacionadas à porosidade de comprimidos estão diretamente relacionadas com a força de compressão e densidade aparente do granulado.
Ajuste de espessura A espessura está diretamente relacionada com a pressão exercida na compressão, sendo assim definida juntamente com o ajuste de dureza.
A densidade aparente do granulado interfere na espessura ou altura dos comprimidos, desta forma poderemos ter necessidade de ajuste de altura entre lotes de mesmo produto.
Ajuste de desintegração Comprimidos devem desintegrar-se totalmente de acordo com o tempo e o meio (água, solução para avaliação de desintegração gástrica ou entérica) especificados no processo.
Ajustados o peso e a dureza do comprimido, avalie seu tempo de desintegração; ajuste a desintegração inicialmente reduzindo a pressão de compressão, sem contudo comprometer as especificações de dureza.
Tecnologia de comprimidos – características de comprimidos
Um comprimido tem de ser: puro, seguro e eficaz.
O cumprimento de normas e instruções descritas nos Procedimentos Operacionais Padrão, nas Fichas de Fabricação e nos Manuais Técnicos de Análise do Controle da Qualidade, associados à qualificação dos colaboradores envolvidos nestes itens, garantem o teor e a eficácia do produto. A qualidade do comprimido é resultado do cumprimento de várias operações que, coordenadas, garantem características adequadas para que o comprimido seja eficaz : Químicas (pureza e teor);
Microbiológicas (pureza);
Físicas (peso, dureza, friabilidade, desintegração e dissolução).
As características químicas são garantidas a partir de controles que evitam contaminações, garantindo a pureza e a segurança do produto.
As características de qualidade microbiológicas dependem principalmente da aplicação de normas que envolvem a higiene e a qualificação pessoal, instalações adequadas e utilidades, condições de armazenamento de matériasprimas e produtos, e a validação de procedimentos de limpeza e de processo.
Variáveis físicas de comprimidos Peso;
As variáveis físicas são definidas a partir da formulação do produto e garantem:
Rigidez suficiente para que o comprimido apresente-se íntegro no acondicionamento e nos processos posteriores, portanto que ele tenha resistência física;
Que o comprimido desagregue e dissolva o princípio ativo em tempo e local certos para produzir sua ação terapêutica.
Com exceção do teste de dissolução, as variáveis físicas de peso, dureza, desintegração, friabilidade e espessura são controladas durante o processo de compressão a partir de especificações constantes na documentação de produção.
Em tempos regulares, o operador recolhe uma amostra suficiente para realizar os testes, e registra os resultados em formulários denominados de Controle em Processo – Compressão.
Caberá ao operador da máquina realizar ajustes durante o processo, a fim de que o produto cumpra as especificações físicas. Tais especificações encontram-se descritas na documentação do lote do produto.
Multitest® e Farmatest® determinam, com uma única amostra, testes de peso, diâmetro, espessura e dureza, e seus resultados ficam registrados no banco de dados do computador, podendo ser acessados pelos colaboradores da produção e do controle de qualidade.
Manufatura
Circuitos sofisticados que interligam aparelhos de controle à compressora promovem ajustes automáticos de parâmetros e promove ajuste corretivo quando observa desvio de processo.
Classificação dos testes físicos Testes destrutivos (dureza, friabilidade, desintegração, dissolução): são testes que provocam alteração na forma do comprimido por desgaste, quebra ou desagregação;
Testes não destrutivos (peso, diâmetro, espessura): o comprimido mantém sua forma após o teste.
Peso O peso do comprimido garante ao produto a dose terapêutica e, portanto, a sua eficácia no tratamento. Pesos em desacordo com as especificações são perigosos, uma vez que geram:
Menor dosagem - o comprimido não produz a ação terapêutica esperada, interferindo no tratamento;
Maior dosagem - todo medicamento apresenta efeitos colaterais; a super-dosagem acelera o aparecimento destes efeitos e causam mal estar ao paciente. É caracterizada como intoxicação medicamentosa, e causa muitas vezes complicações sérias no estado geral do paciente.
Para se determinar a massa de comprimido, utiliza-se balanças semi-analíticas, que por serem aparelhos que apresentam mecanismos sensíveis, devem ser manuseadas com certos cuidados: não se deve pesar comprimidos diretamente no prato da balança, use papel ou recipiente adequado; sempre fazendo a tara antes de realizar a pesagem; instalar a balança em local seguro, que apresente pouca vibração (geralmente os balcões em que se instalam as balanças apresentam dispositivos de amortização de vibrações provenientes do chão e parede); a balança deve ser mantida limpa, evitando-se o uso de água e reagentes químicos; aconselha-se usar flanela limpa e pincel de cerdas sintéticas macias; antes de ligar a balança, confira sua voltagem com a tomada na qual será ligada.
Para que a balança funcione adequadamente também é necessário que ela esteja nivelada, que seja calibrada periodicamente e que esteja sempre limpa.
Dureza Dureza é um teste que determina a resistência mecânica do comprimido ao esmagamento.
O aparelho para medir a dureza é denominado de durômetro. Este aparelho submete o comprimido a uma pressão diametral até o ponto de quebrá-lo. A força para quebrar o comprimido/núcleo é convertida em: unidade strong cobb (USC), Newton (N) ou quilograma força (Kgf) e é registrada no mostrador do aparelho.
A dureza em comprimido é importante, pois garante a integridade física do comprimido, permitindo que ele suporte os choques mecânicos nos processos de revestimento, drageamento, envelopamento, emblistagem, embalagem e transporte.
Os limites de dureza são especificados de acordo com o diâmetro e o peso do comprimido, e se referem à resistência mínima para que seja retirado da embalagem (strip ou blíster) sem se quebrar, garantindo o aspecto e a dosagem do comprimido.
Friabilidade O teste de friabilidade permite avaliar a resistência dos comprimidos ao atrito
O teste é realizado em aparelho denominado de friabilômetro que lança os comprimidos em queda livre, repetidas vezes, durante o movimento giratório do disco, a uma velocidade de 20 rpm. O friabilômetro deve atender as especificações de fabricação que se encontram detalhadas na Farmacopéia.
Espessura A espessura é importante, principalmente para o processo de embalagem, onde variações excessivas na altura dos comprimidos/ comprimidos revestidos/drágeas comprometem o desempenho do processo por encavalamento ou obstrução das guias da emblistadeira.
É realizado com auxílio de paquímetro ou micrômetro devidamente calibrados.
De uma forma bastante interessante, é possível identificar falhas no processo de compressão por meio da avaliação da espessura, por exemplo:
Comprimidos mais baixos que os demais podem apresentar dureza excessiva, o que pode comprometer seu tempo de desintegração;
Comprimidos mais baixos que os demais podem apresentar peso menor, comprometendo a dose (teor);
Comprimidos mais altos que os demais podem apresentar dureza mais baixa, sendo mais friáveis e porosos;
Comprimidos mais altos que os demais podem apresentar peso maior, produzindo super-dosagem.
Por este motivo, comprimidos de um mesmo lote devem apresentar variações mínimas de espessura.
Desintegração O teste de desintegração por muito tempo esteve associado aos conceitos que hoje definem o teste de dissolução.
Este teste se baseia na determinação de tempo em que um comprimido se desfaz em meio aquoso aquecido a 37°C, num sistema em movimento (ascendente e descendente), pretendendo produzir os mesmos efeitos sofridos pelo comprimido após ser ingerido e no trajeto boca, estômago e intestino.
O aparelho de desintegração e seus acessórios devem atender as especificações de fabricação que se encontram detalhadas na farmacopéia.
Importante saber: O teste é concluído a partir da observação visual da desagregação completa da forma sólida; equipamentos mais sofisticados apresentam circuito de contato eletromagnético que registra o final do teste;
Comprimidos com tempo de desintegração adequado não necessariamente apresentam dissolução satisfatória;
Manufatura
Comprimidos que não desintegram podem ser eliminados da forma como foram ingeridos, não produzindo o efeito esperado.
Dissolução O teste de dissolução é realizado em laboratório pelo controle de qualidade, no equipamento denominado de Aparelho de Dissolução.
As especificações deste teste estão descritas na Farmacopéia, que define também a porcentagem mínima de princípio ativo que cada produto deve apresentar dissolvido num determinado intervalo de tempo.
Com base nos resultados obtidos in vitro, se estima a capacidade de um produto sólido liberar seu princípio ativo no organismo, ser absorvido e produzir o efeito terapêutico esperado.
Interferentes da dissolução: Formulação;
Conclusão
As tecnologias aplicadas na produção de medicamentos na forma de comprimidos, sejam elas de materiais ou equipamentos e sistemas de controle, têm, portanto, contribuído para melhorar o desempenho do processo de fabricação em concordância com as exigências de qualidade (pureza, segurança e eficácia) e custos. Fazer um comprimido ficou mais fácil, não ficou?
Nenhum comentário:
Postar um comentário