O QUE SÃO RADICAIS LIVRES?

Os radicais livres são formados em nosso organismo. Descubra como eles agem!

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Eles são temidos e estão sempre ligados a diversas doenças e ao envelhecimento precoce da pele. 

Mas, afinal, você sabe o que são radicais livres? Estes velhos conhecidos são, na verdade, moléculas que possuem um número ímpar de elétrons, ou seja, são moléculas instáveis que podem “reagir com qualquer coisa” que encontrar no caminho (tentando roubar um elétron) para se estabilizar.

De acordo com a nutricionista Natália Colombo, Pós-graduada em Nutrição Clínica Funcional, os radicais livres são formados no nosso organismo a todo instante, e isso acontece a partir do momento que respiramos. Eles podem ser provenientes do metabolismo do oxigênio ou do nitrogênio.

“Os radicais livres desempenham diversas funções importantes no nosso organismo, como produção de energia, defesa contra infecções, crescimento celular, entre outros. Mas, a partir do momento em que a produção desses radicais aumenta e existe uma deficiência nos nossos sistemas antioxidantes é que os problemas começam a surgir”, explica Dra. Natália.

Ela explica que os radicais livres podem ser produzidos por fontes endógenas (dentro do nosso corpo), através do metabolismo normal (como por exemplo, na transformação do oxigênio em água dentro da célula), e por fontes exógenas (que estão no ambiente), que podem ser:

• Poluição ambiental;

• Raio-X e radiação ultravioleta;

• Radiação eletromagnética;

• Tabagismo;

• Álcool;

• Agrotóxicos;

• Substâncias presentes em alimentos e bebidas (aditivos químicos, conservantes, hormônios)

• Estresse;

• Consumo de alimentos pró-oxidantes como gorduras saturadas;

Os radicais livres e as doenças

Se os radicais livres se encontram em desiquilíbrio, ou seja, se o seu organismo não está produzindo antioxidantes suficientes para inibir a sua ação, eles podem causar diversas doenças, tais como:

• Aterosclerose;

• Inflamação;

• Envelhecimento;

• Diabetes;

• Dermatite;

• Melanoma;

• Câncer;

• Hipertensão arterial;

• Artrite;

• Alzheimer;

• Parkinson;

• Derrame.

SAIBA MAIS: 

Radicais livres são espécies que apresentam eletrons desemparelhados. Os radicais livres possuem elétrons de valência desemparelhados, e, portanto, são altamente reativos, podendo inclusive reagir entre si em uma dimerização para formar uma molécula com todos os elétrons emparelhados.

No nosso organismo, os radicais livres são produzidos pelas células, durante o processo de combustão por oxigênio, utilizado para converter os nutrientes dos alimentos absorvidos em energia. Os radicais livres podem danificar células sadias do nosso corpo, entretanto, o nosso organismo possui enzimas protectoras que reparam 99% dos danos causados pela oxidação, ou seja, nosso organismo consegue controlar o nível desses radicais produzidos através de nosso metabolismo.

Os processos metabólicos não são a única fonte de radicais livres. Fatores externos podem contribuir para o aumento da formação dessas moléculas. Entre esses fatores estão:

• Poluição ambiental;
• Raio-X e radiação ultravioleta;
• Radiação eletromagnética;
• Cigarro;
• Álcool;
• Resíduos de pesticidas;
• Substâncias presentes em alimentos e bebidas (aditivos químicos, conservantes, hormônios)
• Estresse;
• Consumo de gorduras saturadas (frituras, etc);
• Consumo de gordura animal;

É importante destacar que uma boa alimentação, rica em verduras, legumes e frutas, é a melhor maneira de prevenir os malefícios dos radicais livres.

Uma parte do oxigênio que respiramos se transforma em radicais livres, portanto o próprio exercício físico é um importante gerador dessas moléculas. Deve ser lembrado que os radicais livres também têm um papel importante atuando no combate a inflamações, matando bactérias, e controlando o tônus dos músculos lisos.

Os antioxidantes protegem o organismo da ação danosa dos radicais livres. Alguns antioxidantes são produzidos por nosso próprio corpo e outros - como as vitaminas C, E e o beta-caroteno (Scavengers) - são ingeridos. Oxidantes como espécies danosas

Radicais livres como espécies danosas

A interação dos radicais livres com o sistema biológico, independentemente de sua fonte, pode, por vezes, resultar em consequências significativas para a saúde, podendo contribuir para o desenvolvimento de certas patologias associadas ao envelhecimento, bem como estar associada com o próprio processo de envelhecimento como apontam Halliwell & Gutteridge (2007, p. 614). Os efeitos danosos promovidos por esta interação são muito variados quanto às formas de manifestação e dependem de inúmeros fatores associados à espécie reativa, ao tipo e extensão do dano a biomoléculas, ao local de ação e, sobretudo, à capacidade de reparo do sistema biológico.

Estresse oxidativo

O conceito de estresse oxidativo baseia-se na relação entre os níveis celulares de oxidantes e antioxidantes. Um desequilíbrio nesta relação poderia determinar alterações importantes na fisiologia celular considerando-se por um lado o papel de radicais livres em vias de sinalização e por outro como agentes do dano oxidativo. Segundo Helmut Sies (1991), estresse oxidativo define-se como uma perturbação no balanço pró-oxidante-antioxidante com predomínio de pró-oxidantes, levando a potenciais danos. Neste sentido, o estresse oxidativo poderia resultar, como apontado em Halliwell e Whiteman (2004) e em Halliwell & Gutteridge (2007): -da redução dos níveis de antioxidantes: por mutações que afetam a atividade de defesas antioxidantes enzimáticas (superóxido dismutases, catalases, glutationa peroxidases, glutationa redutases, peroxirredoxinas, tiorredoxinas, enzimas de reparo); por ação de toxinas que depletem defesas antioxidantes (como a depleção de glutationa (GSH) por conjugação a metabólitos e xenobióticos em sua biotransformação); por deficiências dietárias de certos minerais (cofatores de enzimas antioxidantes) e antioxidantes; -e/ou do aumento na produção de espécies reativas: por exposição de células e tecidos a altas tensões de O2 (condições de hiperóxia); por efeito de substâncias (fármacos, xenobióticos, toxinas) que possam gerar espécies reativas em sua biotransformação; ou por ativação excessiva de sistemas naturais de produção de espécies reativas (como na ativação de fagócitos em doenças inflamatórias crônicas);

Consequências do estresse oxidativo

Alterações na fisiologia celular(estrutura da célula) associadas ao estado de estresse oxidativo podem decorrer não apenas diretamente do dano oxidativo a biomoléculas (afetando sua função), mas também da interferência dos mesmos nas vias de sinalização (via oxidação e redução de grupos sulfidrila (-SH) presentes em proteínas (Forman et al., 2004), além de íons Fe, presentes por exemplo nos grupos [Fe-S] de certas enzimas (Lillig et al., 2005)). As consequências do estresse oxidativo são variadas, estando associadas ao tipo celular e extensão dos danos oxidativos (reversíveis ou irreversíveis). Como apontado em Halliwell & Gutteridge (2007, p.188-207), eles podem induzir: - aumento da proliferação (em geral em níveis baixos de estresse oxidativo; efeitos pró-proliferativos podem ainda estar associados à fisiopatologia de determinadas doenças (como aterosclerose, artrite reumatoide; podendo contribuir para fibrose em certos quadros (Poli et al., 1997)); - adaptação (moderadas condições de estresse oxidativo podem induzir o aumento da expressão de certas defesas antioxidantes); - dano celular (pode afetar a expressão gênica (por mutações e interferência em vias de sinalização), podendo ainda afetar a comunicação intercelular por junções gap como apontado em Mikalsen et al.(1994)); - senescência (em geral induzido por condições mais severas de estresse oxidativo, podem estar associadas à indução da expressão de proteínas que inibem a progressão do ciclo celular); - morte celular (por necrose ou apoptose (neste último caso, alterações da permeabilidade da membrana da mitocôndria por dano oxidativo pode favorecer a liberação de fatores pró-apoptóticos (Chandra et al., 2000)).

Radicais livres na toxicologia

O efeito tóxico associado a agentes físicos, como a radiação ionizante, bem como a muitas substâncias químicas pode ter como base a geração de radicais livres. Entretanto, a simples constatação da produção de radicais livres estar associada a alguns agentes químicos pode não necessariamente implicar na atuação dos mesmos como principal mecanismo de toxicidade como apontam Halliwell & Gutteridge (2007, p. 440; 486-487). O papel de radicais livres na toxicidade de diversas substâncias, como xenobióticos e fármacos (sendo, neste último caso, a base para determinadas reações adversas) está bem estabelecido, tendo sido descritos diversos mecanismos pelos quais tais agentes podem interferir no estado redox celular, assim como a relação entre esta alteração com as manifestações clínicas de seus efeitos tóxicos. Como apontado em Halliwell & Gutteridge (2007, p. 442) e em Klaassen (2008, p.51-53): - o agente químico pode ser uma espécie reativa (como NO2, artemisinina (que possui um grupo peróxido)); - espécies reativas podem ser geradas do metabolismo (biotransformação) da substância química (como CCl4); - a substância pode estar envolvida em um ciclo redox, havendo geração de espécies reativas (como no caso do praguicida paraquat); - a substância pode induzir a produção endógena de espécies reativas, induzindo, por exemplo, citocromo P450 ou óxido nítrico sintase; - o agente químico ou algum de seus metabólitos podem se associar a biomoléculas, como proteínas, alterando sua conformação e induzindo uma resposta imune que pode contribuir com a produção de espécies reativas; - na biotransformação da substância pode haver consumo de GSH, podendo levar à depleção de glutationa reduzida (como paracetamol);

Radiação Ionizante: geração de radicais livres

A interação da radiação ionizante com a matéria pode viabilizar a transferência de energia suficiente para permitir a ionização e formação de radicais livres a partir de diversas moléculas (Oga, 2003, p. 127). São exemplos de radiações ionizantes: raios-X e radiação gama. Uma parte significativa dos danos celulares associados às radiações ionizantes deve-se a formação de radical hidroxila (OH∙) (Halliwell & Gutteridge 2007, p. 484).

2.2 Tetracloreto de Carbono (CCl4): metabólitos reativos

Tetracloreto de carbono é um toxicante de importância ocupacional com ação hepatotóxica, tendo sido seu emprego em diversos processos (como solvente e desengraxante, por exemplo) restringido em função de sua considerável toxicidade (Weber et al., 2003). Sua elevada lipossolubilidade facilita a passagem através das membranas celulares (favorecendo sua absorção). Pode ser absorvido por via pulmonar (inalação de vapores) ou cutânea (Oga, 2003, p. 212). É metabolizado pelo sistema citocromo P450, levando à formação do radical triclorometila que pode reagir com diversas biomoléculas. Tal radical pode ainda reagir com O2 formando o radical triclorometilperoxila (altamente reativo). O dano oxidativo resultante é apontado como importante mecanismo para seu efeito hepatotóxico (Halliwell & Gutteridge 2007, p. 444-445).

Metais: geração de radicais livres

O aumento da produção de espécies reativas de oxigênio é apontado como mecanismo da toxicidade de diversos metais. A exposição a traços de metais de importância toxicológica (como chumbo, mercúrio, níquel, cadmio, vanádio, cromo e alumínio) pode estar associada à ingestão de alimentos contaminados, à poluição e à exposição ocupacional (mineração, fundição, soldagem, queima de combustíveis fósseis) (Klaassen, 2008, p. 932-934). O cromo V, por exemplo, gerado na redução do cromo VI (estado de oxidação no cromato) pode levar à formação de radical hidroxila, ao reagir com peróxido de hidrogênio (H2O2). (Halliwell & Gutteridge 2007, p. 474)

Paraquat: participação em ciclo redox

Paraquat é um herbicida de grande importância toxicológica. Um dos principais mecanismos associados ao seu efeito tóxico (sobretudo nos pulmões) relaciona-se a sua redução pela NADPH-citocromo P450 redutase com formação de um radical instável. Tal radical pode ser oxidado por O2 levando à formação do ânion radical superóxido e regeneração do paraquat (que pode ser reduzido novamente pela NADPH-citocromo P450 redutase). O consumo de NADPH na redução do paraquat pode ser base para diminuição nos níveis de glutationa reduzida. Paraquat pode ainda interferir em reações de Fenton (paraquat reduzido pode reduzir Fe3+ a Fe2+). A geração de radicais livres neste ciclo redox pode determinar danos oxidativos a proteínas, DNA bem como peroxidação lipídica, sendo base para danos teciduais. (Halliwell & Gutteridge 2007, p. 448) (Oga, 2003, p. 448-450) (Klaassen, 2008, p. 913-914).

Radicais Livres e fármacos

Os radicais livres podem estar envolvidos tanto no mecanismo de ação como nos mecanismos do efeito tóxico (reação adversa) de diversos fármacos. No primeiro caso, pode-se citar o metronidazol. Derivado nitroimidazol empregado no tratamento de infecções por protozoários como a tricomoníase, o metronidazol tem seu mecanismo de ação baseado na geração de radicais livres. É reduzido pelas ferredoxinas (expressas por protozoários) gerando um metabólito ativo (espécie reativa) que pode contribuir para o dano oxidativo de diversas biomoléculas do parasita (Goodman et al, 2011, p. 830). De um modo geral, a participação de radicais livres no mecanismo de ação de fármacos associa-se às classes de agentes empregados no tratamento de infecções, como é o caso da artemisinina, agente antimalárico, e dos anitimoniais pentavalentes, empregados no tratamento de leishmaniose. Paracetamol é um exemplo de fármaco em que uma das reações adversas (hepatotoxicidade) está associada à atuação de radicais livres. A metabolização do paracetamol pela CYP2E1 (citocromo P450) gera um metabólito reativo – N-acetil-p-benzoquinonaimina – que pode se ligar a grupos –SH de proteínas e levar à depleção de GSH (glutationa reduzida – importante antioxidante endógeno). A hepatotoxidade, neste caso, está tanto associada aos danos a biomoléculas promovidas pelo metabólito reativo, como pelos danos oxidativos associados ao estresse oxidativo (favorecido pela depleção de glutationa) (Halliwell & Gutteridge, 2007, p. 461-463).

Radicais livres na Patologia

O envolvimento de radicais livres é apontado em diversas patologias, tendo seu papel sugerido tanto como causa primária quanto como responsável pela evolução e manifestações clínicas dos quadros fisiopatológicos. Como apontado em Halliwell & Gutteridge (2007, p. 487), o estresse oxidativo é provavelmente a causa de algumas doenças, podendo-se citar as manifestações biológicas resultantes da exposição à quantidade excessiva de radiação ionizante, bem como alguns dos sintomas associados às deficiências dietárias de selênio ou tocoferol. Na maioria das doenças, entretanto, o papel do estresse oxidativo parece ser secundário, como uma consequência da evolução da patologia. Neste sentido, pode-se citar o papel de espécies reativas de oxigênio liberadas em processos inflamatórios. O recrutamento e ativação de fagócitos (macrófagos e neutrófilos), importantes no controle de infecções, pode resultar em dano tecidual associado à ação dos mediadores liberados. Neste caso, pode-se citar o papel de espécies reativas de oxigênio na fisiopatologia de algumas doenças auto-imunes e quadros de hipersensibilidade. O papel das espécies reativas formadas como consequência do dano tecidual, pode, entretanto, ser benéfico em determinados quadros como apontam Halliwell & Gutteridge (2007, p. 487-493) (por exemplo no pré-condicionamento isquêmico). Deste modo, se por um lado os efeitos do estresse oxidativo podem contribuir para o desenvolvimento da patologia, por outro, também podem estar associados à sua resolução. O estímulo à proliferação pelo estresse oxidativo, por exemplo, pode tanto contribuir para o reparo tecidual quanto para o desenvolvimento de fibrose. A indução de senescência ou apoptose pelo estresse oxidativo estaria tanto associada à perda de células essenciais (em doenças neurodegenerativas, por exemplo) quanto ao controle e prevenção da evolução de neoplasias (eliminação de células com acúmulo de danos no DNA). Mutações que comprometam o sistema antioxidante, podem também associar-se a determinadas patologias, como mutações em CuZnSOD (superóxido dismutase) observadas em certa parcela dos casos de esclerose lateral amiotrófica (Halliwell & Gutteridge (2007, p. 604). Como exemplos de patologias em que o papel de radicais livres foi sugerido, pode-se citar: doenças neurodegenerativas (doença de Alzheimer, doença de Parkinson), câncer, hipertensão, aterosclerose, lúpus eritematoso sistêmicos, AIDS, fibrose cística e artrite reumatoide.

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