RESPONSABILIDADES NA INDUSTRIA FARMACÊUTICA

RESPONSABILIDADES DAS BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃO NUMA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA

O pessoal chave inclui o responsável pela Produção, Controle da Qualidade , Venda e Distribuição, Representante legal e Responsável Técnico.
Normalmente os postos principais devem ser ocupados por pessoas em tempo integral.
Os responsáveis pela Produção e Controle da Qualidade deverão ser independentes um do outro.
As responsabilidades nunca poderão ser delegadas a outra pessoa.
O pessoal chave responsável pela supervisão da fabricação e pelo Controle da Qualidade de produtos deverá possuir as qualificações de escolaridade científica e as experiências exigidas pela legislação nacional, que inclui o estudo (escolaridade) nas áreas de química, bioquímica, engenharia química, microbiologia, ciências farmacêuticas e tecnologia , farmacologia e toxicologia, fisiologia ou outras ciências correlatas.
Além disso devem possuir experiência prática na fabricação e no controle de qualidade de produtos farmacêuticos.
Os responsáveis pelos departamentos de produção e de controle da qualidade, geralmente repartem entre si ou exercem em conjunto determinadas atividades relativas à qualidade, que dependendo dos regulamentos poderão incluir:

• Autorização de procedimentos escritos e outros documentos.
• Monitoramento e o controle de fabricação.
• Higiene.
• Validação de processos e a calibração de instrumentos analíticos.
• Treinamento, incluindo a aplicação dos princípios de garantia da qualidade.
• Aprovação e o monitoramento de fornecedores de materiais e dos fabricantes contratados.
• A designação e o monitoramento de condições de armazenamento de materiais e produtos.
• A retenção dos registros.
• O monitoramento das exigências prévias nas BPF.
• A inspeção, a investigação e a amostragem de modo a monitorar fatores que possam afetar a qualidade do produto.

O Responsável pelo Departamento do Controle da Qualidade detém as seguintes responsabilidades:

• Aprovar ou reprovar as matérias-primas, os materiais de embalagem e os produtos intermediários, à granel e produtos acabados. · Avaliar que sejam realizados todos os testes necessários.
• Aprovar as instruções para amostragem, as especificações, as metodologias analíticas e demais procedimentos de controle de qualidade.
• Aprovar e monitorar as análises realizadas previstas em contrato. ·
• Verificar as manutenções do departamento, das instalações e dos equipamentos de controle.
• Garantir que sejam feitas as validações apropriadas, inclusive a validação dos procedimentos analíticos e a calibração dos equipamentos de controle.
• Garantir que sejam realizados os treinamentos iniciais e contínuos do pessoal responsável pelo controle da qualidade.

O Responsável pelo Departamento de Produção detém as seguintes responsabilidades: ·

• Garantir que os produtos sejam produzidos .
• Aprovar as instruções relativas às operações de produção, inclusive os controles em processo e garantir a implementação das mesmas.
• Garantir que os registros de produção sejam avaliados e assinados por pessoal designado, · Verificar a antes que sejam colocados à disposição.manutenção do departamento das instalações e dos equipamentos.
• Garantir as validações dos processos e as calibrações dos equipamentos de controle sejam executados e registrados e que os relatórios sejam colocados `a disposição.
• Garantir que seja realizado treinamento inicial e contínuo do pessoal responsável pela produção, e o que o mesmo seja adaptado, conforme as necessidades.

O Representante legal da empresa farmacêutica

É representado pelo direção máxima da empresa farmacêutica (Diretor Geral ou Presidente da empresa), esta representação não pode ser delegada aos vice-diretores ou ao responsável técnico.

DOCUMENTOS NECESSÁRIOS PARA A FABRICAÇÃO E CONTROLE DA QUALIDADE DOS MEDICAMENTOS

Fórmula-Mestre ·
Ordem de Fabricação; ·
Ordem de Embalagem;

Fórmula-Mestre deve constar :

• nome do produto;
• seu código;
• número do registro sanitário;
• data da emissão e de aprovação da fórmula;
• tamanho do lote padrão;
• instruções detalhadas das etapas de fabricação e preocupações a serem consideradas durante o processo;
• equipamentos utilizados e sua descrição;
• descrição de todas as provas necessárias para o controle da qualidade;
• lista completa das matérias-primas como também seus códigos e quantidades;
• rendimento teórico nas diferentes etapas de fabricação;
• limites permitidos.

Ordem de Fabricação deve constar:

• nome completo e código do produto;
• número do lote; · tamanho do lote;
• data da emissão; · início e término;
• número da fórmula padrão à qual corresponde;
• número da ordem de fabricação;
• assinatura de quem entrega e de quem recebe as matérias-primas.

Ordem de Embalagem deve constar: ·

• nome do produto; · número do lote;
• forma farmacêutica; · concentração;
• dosagem; · tamanho do lote;
• número da ordem de fabricação;
• data emissão;
• quantidades entregues de cada material de embalagem;
• data de início e término do processo;
• assinatura de controle e aprovação.

NOTAS: Não basta as empresas apresentarem, para a equipe de inspeção, os procedimentos operacionais descritos e bem elaborados, é necessário verificar se estes procedimentos estão sendo rigorosamente cumpridos e supervisionados, obedecendo as BPF e se também, os funcionários estão recebendo treinamentos periódicos, com as respectivas avaliações.

Outro instrumento importante de controle e garantia da qualidade, é a auto-inspeção, que deve ser realizada periodicamente, por uma comissão mista de funcionários da empresa.

PRINCIPAIS ASPECTOS PARA GARANTIR A UNIFORMIDADE DE UM MEDICAMENTO LOTE A LOTE DURANTE UM PROCESSO DE FABRICAÇÃO

Fórmula do lote padrão

• Neste documento exige-se a lista dos componentes da fórmula;
• Quantidade e qualidade das matérias-primas e materiais utilizados na fabricação do medicamento. Para cada tamanho do lote deve ser utilizada uma fórmula-mestre, que deve ser expressa em valores percentuais.

Protocolos de fabricação

Neste documento identificam-se:

• Os componentes utilizados nas operações;
• Os equipamentos e as condições dos mesmos;
• Tamanho do material de envase;
• Quantidade do produto;
• Quantidade do material de envase;
• Quantidade do produto, rendimentos (quantidade mínima e máxima aceitáveis);
• Precauções de armazenagem do produto, esteja ele em processo a granel ou acabado, os cuidados e precauções para seu manuseio e armazenamento.

Prazo de validade

Protocolos do produto acabado, embalagem

Nestes documentos identificam-se:

• Componentes utilizados nas operações;
• Equipamentos e as condições dos mesmos;
• Tamanho do material de envase;
• Quantidade do produto, rendimento (quantidade mínima e máxima aceitáveis);
• Precauções de armazenagem do produto;
• Instruções e as formas para registrar a inspeção e amostragem.

Especificações do produto

Neste documento deve constar:

• Especificação das matérias-primas e materiais utilizados na fabricação do produto em todas as suas fases (granel, em processo ou acabado);
• Prazo de validade;
• Cuidados e precauções para seu manuseio e armazenamento.
• Protocolo de amostragem Neste documento deve constar:
• Número de amostras que devem ser coletadas;
• Procedimentos que devem ser seguidos para amostragem (este plano de amostragem refere-se tanto ao produto acabado como em processo); -

Protocolos de Controle de Qualidade

Neste protocolo deve contar:

• Nesta parte da Fórmula-Mestre;
• Especificam-se todos os procedimentos analíticos e estabelecendo-se os procedimentos para liberação do produto.

COMPRIMIDOS: FATORES QUE PODEM OCASIONAR DESVIO DE QUALIDADE

TECNOLOGIA DE FABRICAÇÃO DE COMPRIMIDOS: FATORES QUE PODEM ACARRETAR DESVIOS DE QUALIDADE

Por Antonio Celso da Costa Brandão

ESTAMOS NESTE BREVE RELATO CITANDO OS PRNCIPAIS FATORES QUE PODEM ACARRETAR DESVIOS DE QUALIDADE NUMA PRODUÇÃO DE COMPRIMIDOS E PRINCIPAIS VARIÁVEIS DE CONTROLE DA PRODUÇÃO

Matérias primas:
Especificações farmacopéicas:
Teor e prazo de validade
Contaminantes de quaisquer espécies (física, química ou microbiana)
Polimorfismo – diferenças na liberação do fármaco
Tamanho das partículas causam:
Dificuldades no processo de mistura
Exclusão entre as partículas
Porosidade
Problemas de escoamento
Uniformidade de conteúdo comprometida (peso e teor)

Excipientes:
Água – compatibilidade entre componentes
Álcool – resíduo e cheiro alcoólico
Aglutinantes – excesso e conseqüências
Redução na velocidade de liberação
Dureza do grânulo e do comprimido
Abrasão do equipamento
Aglutinantes – quantidade insuficiente e conseqüências:
Friabilidade excessiva- Laminação

Maior velocidade de liberação de fármacos
Aglutinantes – natureza inadequada conduz a efeitos semelhantes aos mencionados acima.
Lubrificantes- em excesso:
Dificuldades na adesão dos componentes – friabilidade
Lubrificantes – em quantidade insuficiente
Aderência aos punções e matrizes (estrias e dificuldade de ejeção dos comprimidos)
Lascas
Laminação

Lubrificantes – natureza inadequada:
Dissolução comprometida (lubrificantes lipófilos)
Dificuldades na ejeção – estrias
Aderência aos punções
Deslizantes – quantidade ou natureza inapropriadas se traduzem em dificuldades no escoamento de pós e, em conseqüência, uniformidade de conteúdo comprometida.
Redução do tamanho de partículas
Não uniformidade de tamanhos – conseqüências: variação de peso, de pressão, dureza e dissolução.
Excessiva moagem: eletrização das partículas – caráter lipofílico e dificuldade na dissolução. (Necessidade de adição de tensioativos).
Tempo de mistura inadequado, em conjunto com grande variação de tamanho de partículas, diferenças na densidade de pós e proporções entre os componentes se traduz em maior causa da falta de uniformidade de conteúdo.
Necessidade de otimização do processo de mistura, com base estatística – desvios padrões versus tempo de mistura, por exemplo.
(Validação do processo de mistura e do equipamento).
Tempo de adição do líquido de granulação e mistura (pode haver evaporação do líquido aglutinante, durante o processo) – Variações no comportamento do granulado.
Há necessidade de padronizar o procedimento, se possível utilizando o aglutinante seco, na mistura de pós, e adicionando o líquido de granulação, através de bomba peristáltica – tempo definido – a fim de potencializar o efeito aglutinante in sito.

Mistura sólido-líquido:
Diferentes graus de molhabilidade trazem diferenças no poder aglutinante, com as conseqüências já mencionadas.
Determinação do ponto de granulação é crítico. Vários métodos tem sido propostos: medida da viscosidade do leito de pós umidificados, medidas de torque, etc...
Grânulos pouco molhados – presença de muitos finos, grânulos friáveis, tamanho não uniforme.
Grânulos molhados em excesso – dificuldades na passagem nos crivos de granuladores, comportam-se como extrudatos (espaguete).
Grânulos molhados em excesso: produto final com dureza excessiva, abrasivo, dificuldades já mencionadas, dentre as quais dificuldades na liberação de fármacos.
Molhagem não uniforme – partes muito secas e porções muito molhadas – comportamento não uniforme dos grânulos – efeitos similares aos mencionados acima (nas diferentes porções da massa úmida).

Secagem:
Temperatura muito alta – pode ocasionar a degradação de produtos, favorecer reações adversas.
Muito baixa – aumento no tempo de secagem e possibilidade de proliferação microbiana.
Resistência à passagem do vapor do líquido aglutinante das camadas inferiores do leito de massa úmida, através da superfície já seca, que funciona como barreira. Em função disso, o processo não é uniforme, levando a comportamento também não uniforme do grânulo.
Migração de componentes solúveis constitui-se em problemas, principalmente com fármacos de alta potência e corantes. A conseqüência indesejável é a falta de uniformidade de conteúdo e manchas, no caso dos corantes.
Uma das causas da migração é o uso de excipientes inapropriados. Há um método descrito na literatura para minimizar o fenômeno de migração de fármacos.
Migração – o método para minimizar a migração consiste na utilização de técnica de cromatografia em camada delgada, utilizando o excipiente como suporte, (aspergido, com aglutinante). Coloca-se o material em análise e corre-se o cromatograma com eluente apropriado. Escolhe-se o excipiente em que houver menor migração do componente em estudo.


Uniformização dos granulados
Diferença nos tamanhos de partículas podem trazer diferentes graus de enchimento das câmaras de compressão (cavidade formada pelas matrizes e punções), trazendo problemas de uniformidade de conteúdo, expressos, aqui, em termos de variação de peso (variando pressão, dureza, dureza e liberação).
Adição de lubrificantes, deslizantes (parte de desagregantes)
Externamente ao grânulo.
Mecanismo de funcionamento – rolamento.
Adição de lubrificantes deslizantes
Quantidade insuficiente ou em excesso pode ocasionar ineficácia de escoamento. Havendo, portanto, variação do enchimento das cavidades de matrizes e, em decorrência disso, todos os aspectos indesejáveis já mencionados: variação de peso, pressão, dureza, uniformidade de conteúdo.

Equipamentos
Misturadores inadequados – com pontos mortos, sem força de empuxo da massa – não uniformidade de conteúdo.
Cuidado para não colocar carga excessiva, acima de 60%, da capacidade do misturador. Isto dificulta a expansão do leito de pós, ou da massa.
Estufas:
Permitir a secagem com maior área superficial em exposição
Evitar o enchimento excessivo das bandejas, permitindo a secagem uniforme dos grânulos.
Spray drier
Velocidade de insuflação do ar é crítico. Atrito e formação de muitos finos.
Limitação do tamanho do grânulos.
Compressoras:
Escolha da velocidade adequada ao tamanho do comprimido.
Escolha adequada de punções e matrizes, com superfícies polidas e sem desgastes ou ranhuras.
Comprimento uniforme de punções – evita variações de peso, pressão, dureza, dissolução, não uniformidade de conteúdo e de espessura.

Embalagem:
Blisters:
Cuidado na escolha do polímero – pode haver permeação de umidade e passagem da luz.
Ajuste adequado da blistadeira, para evitar quebras.
Tamanhos não uniformes dos comprimidos (espessura) levam a dificuldades na distribuição destes nos blisters.

ALTERAÇÕES MAIS FREQÜENTES EM COMPRIMIDOS
Apesar dos comprimidos representarem uma forma farmacêutica bastante estável, alguns comprimidos podem sofrer alterações, por influência de fatores como: ar, umidade, escolha de excipientes e materiais de acondicionamento. Oxidação Geralmente, é acompanhada pela alteração da cor dos comprimidos, devido a reações de excipientes incompatíveis, a solução deste problema, muitas vezes se faz por adição de catalisadores negativos (antioxidante). Certos excipientes podem provocar a destruição de princípios ativos, (ex. A lactose destrói as neomicinas e as polimixinas).
Hidrólise
Ocorre em vários comprimidos, esta, muitas vezes pode se processar ao longo da fabricação, e só são observadas depois de um certo tempo. No comprimido que sofre este tipo de alteração deve ser evitada a granulação via úmida (caso do ácido acetil salicílico). O meio acido e o meio alcalino acelera a hidrólise. A armazenagem também requer condições especiais de proteção. Para evitar a hidrólise, é comum o revestimento do granulado, com uma solução a 2% de etilcelulose em álcool absoluto (solução isolante).
Perda de Constituintes voláteis
Alguns comprimidos podem perder os seus constituintes por serem voláteis, neste caso, recorre-se a utilização de absorventes e a secagem deve se proceder à baixa temperatura e depois de prontos, acondicionados em lugar fresco e em embalagem impermeáveis.
ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS
A degradação dos princípios ativos de uma preparação farmacêutica, utiliza-se métodos analíticos normais e acelerados, determinar o tempo de utilização do medicamento (prazo de validade).
As alterações, na estabilidade dos medicamentos são provocadas por fatores, como: · Temperatura; · Luz; · Umidade; · Gases que compõem o ar atmosférico; · Interações entre fármacos; · Interações dos fármacos com os excipientes ou adjuvantes; · Alterações de pH; · Qualidade das embalagens; · Impurezas.
Estas alterações podem ocorrer de maneira mais lenta ou mais rápida e interferir nas propriedades organolépticas do fármaco ou não, por vezes podem alterar profundamente a constituição do medicamento, levando a perda parcial ou total da sua atividade e a formação de produtos tóxicos. Estes fenômenos se dão, geralmente, por processos químicos de hidrólise, oxi-redução, fotólise, ou racemização. A estabilidade pode ser feita pelos métodos tradicionais, com a realização de testes laboratoriais, sob diversas condições. Estes testes devem ser realizados mensalmente e após um certo número de ensaios, determina-se o grau de estabilidade dos princípios ativos.
Outro método de avaliação, é a estabilidade acelerada, em que os medicamentos são submetidos a condições especiais, a fim de acelerar o processo de degradação dos princípios ativos. Os instrumentos e aparelhos utilizados para realizar os testes de estabilidade, são os mesmos utilizados para os ensaios de desenvolvimento do medicamento. Os testes de estabilidade, a que os medicamentos são submetidos, devem ser realizados sempre em suas embalagens originais, com o objetivo de retratar fielmente, os parâmetros de especificação do produto. Portanto os ensaios de estabilidade para determinar prazo de validade dos medicamentos, não podem ser realizados, em produtos intermediários.

PRINCÍPIOS ATIVOS DOS COMPRIMIDOS
Aceita-se uma variação de princípios ativos, em relação às quantidades declaradas, compreendidas entre (90 - 110%). Para comprimidos oficinais, as farmacopéias estabelecem, para cada caso , os limites de tolerâncias. Em regra, ensaia-se 10 a 15 comprimidos que se reduzem a pó , depois de bem homogeneizados, fornecem uma amostra média, com qual se trabalha. Os processos mais utilizados são as titulações em meio anidro, a complexometria e a espectrofotometria no ultravioleta e no infravermelho, extração por contra-corrente e a separação cromatográfica. Um dos ensaios importantes é a uniformidade de teor em princípio ativo. Quanto menor a quantidade de princípio ativo, mais importância tem este teste. Em termos gerais, tomando uma amostra de 30 comprimidos, 10 devem ser submetidos a um ensaio individual, destes 10, 9 devem ter teores entre 90 -110% da média das tolerâncias, não pode haver nenhum que se situe fora dessa média. Se 2 comprimidos saírem destes limites, deve-se proceder, o ensaio individual dos 20 comprimidos restantes, que devem estar entre os limites de 90 -110%.
IDENTIFICAÇÃO DE PROBLEMAS DURANTE COMPRESSÃO
Formação de sticking (conjunto de binding e do picking).
Formação de comprimidos irregulares, que são devidos as seguintes causas: · existência de folgas entre a matriz e o punção inferior; · absorção de umidade durante a compressão; · emprego de punções e matrizes riscados; · existência de folgas e entre a matriz e punção inferior; · lubrificantes insuficientes; Formação de capping (comprimidos descabeçados, esfoliados separando a sua parte superior). Este fenômeno pode acontecer devido a varias causas: · pressão demasiada; · presença de muito ar absorvido; · elevado número de partículas pequenas, (o granulado não deve ter mais de 20% de partículas muito pequenas); · falta de aglutinantes · granulado muito seco; · cristais muito grandes; · punções e matrizes sujos ou rugosos; · velocidade de compressão muito grande;
As variações de peso dos comprimidos, podem se dar por duas causas: · Regulagem imperfeita da máquina rotativa; · Não uniformidade do granulado (diâmetro irregular).
A solução pode estar na descida incompletas dos punções inferiores, por uma deficiência de lubrificantes ou sua irregular distribuição. Este fato também acarreta uma alteração na dureza dos comprimidos.
E no caso da variação do peso, pela não uniformidade do granulado, deve-se calibrá-lo com uma malha mais apertada.
PESOS DOS COMPRIMIDOS
Limites de tolerância:
comprimidos até 25mg - tolerância de 15%; ·
comprimidos de 26 a 150mg - tolerância de 10%; ·
comprimidos de 151 a 300mg - tolerância de 7,5%; ·
comprimidos com peso maior que 300mg – tolerância de 5%.
O número de unidades tomadas para o ensaio de peso é em regra de 20 comprimidos, que são pesados durante a compressão do lote, a cada 20minutos, com os resultados obtidos, calcula-se o desvio padrão e os limites de confiança.

DESAGREGAÇÃO DOS COMPRIMIDOS
Os ensaios para avaliar o tempo de desagregação consistem em colocar o comprimido em contato com água pura ou adicionada de ácido clorídrico e de pepsina, a temperatura (37ºC). Nestes ensaios, os números de comprimidos a serem analisados, variam de 1 a 6. Se um comprimido não se desintegrar no tempo determina do pelo teste, repete-se o ensaio. Estabelece-se uma tolerância teórica de 10%. Em geral, os comprimidos não revestidos, devem desagregar num tempo inferior a 15 minutos, em vários casos há necessidade que o medicamento atue muito rapidamente (analgésicos, antiespasmódicos, antipiréticos etc.). A velocidade de desagregação dos comprimidos depende da ação medicamentosa e da matéria prima. Portanto, de acordo com a fórmula e o fármaco utilizado, teremos tempos de desagregação diferentes, como é o caso de medicamentos de ação prolongada. Comprimidos de administração hipodérmica, devem dissolver em menos de 2 minutos, os sublinguais não menos de 20 minutos e não mais de 1 hora. Comprimidos vaginais devem dissolver num período de 4 a 5 minutos e os comprimidos efervescentes, um máximo de 2 minutos.

DISSOLUÇÃO
É sem dúvida um dos ensaios mais importantes, para saber se uma preparação sólida tem eficácia terapêutica. A velocidade de dissolução é função direta dos excipientes utilizados na formulação do comprimidos, das formas cristalinas ou amorfas, que se diferem não só pelo aspecto, como pelos seus pontos de fusão, densidade e coeficiente de solubilidade. O teste é aplicado a todos os tipos de comprimidos, qualquer que seja seu princípio medicamentoso. Entretanto, compreende-se que o ensaio tenha maior interesse, para apreciar os compostos pouco solúveis em água. A dissolução é o processo pelo qual um soluto sólido, de relativa solubilidade, entra em solução. O principal método, emprega grandes volumes de solventes (5 a 10 vezes maior que o requerido para a saturação do meio), reduzindo desta forma as mudanças de concentração. O teste de dissolução geralmente é feito utilizando 6 amostras do produto simultaneamente, calculando-se o valor percentual de cada amostra dissolvida e posteriormente a media, o desvio padrão e o intervalo de confiança. Os principais processos de detecção deste método são: espectrofotométricos, fluorimétricos, cromatografia líquida, microbiológicos e alguns casos titulométricos. Os meios utilizados são: água destilada, ácido clorídrico 0,1N, tampões etc. Os ensaios de dissolução não são aplicados em alguns casos, como a maioria dos comprimidos mastigáveis, comprimidos sub-linguais, comprimidos efervescentes, medicamentos sob a forma líquida e semi-sólida e alguns comprimidos de até 50mg de princípio ativo (neste caso é utilizado o ensaio de uniformidade de conteúdo).

RESISTÊNCIA E FRIABILIDADE DOS COMPRIMIDOS A friabilidade dos comprimidos é um grau de resistência que se manifesta em relação ao choque,atrito, rolamento agitação e fricção. A dureza de um comprimido é proporcional ao logaritmo da força de compressão e inversamente proporcional à porosidade. Quanto maior a força de compressão, menor sua porosidade e maior serão a resistência, dureza e tempo de desagregação. Para determinação destes ensaios utiliza-se o friabilômetro (consideram-se bons os comprimidos que, quando agitados por 15 minutos não liberam mais de 10% do seu peso). Os ensaios de resistência são realizados com a determinação do esmagamento ou a penetração sob pressão axial ou radial (dureza).