Autor: Anderson Oliveira Ferreira
A incompatibilidade medicamentosa é um assunto complexo, sobretudo na farmácia hospitalar e na magistral, onde se trabalha com inúmeras substâncias e se manipula com maior freqüência suas associações em uma formulação.
Para VOIGT, as incompatibilidades compreendem os efeitos recíprocos entre dois ou mais componentes de uma preparação farmacêutica, com propriedades antagônicas entre si, que frustram ou colocam em dúvida a finalidade para qual foi concebido o medicamento. As incompatibilidades podem prejudicar a atividade, impedir a dosificação exata do medicamento e influir no aspecto da formulação, tornando inaceitável até mesmo do ponto de vista estético.
Quando pensamos em incompatibilidades em farmácia, devemos pensar no sentido amplo da formulação. As incompatibilidades podem se desenvolver entre as substâncias ativas, entre as substâncias coadjuvantes (excipientes) da formulação, entre as bases ativas e as coadjuvantes, ou entre uma ou outra e o material da embalagem ou impurezas.
Segundo a sua origem e manifestação, podem ser classificadas em:
¨ Incompatibilidades físicas;
¨ Incompatibilidades químicas;
¨ Incompatibilidades terapêuticas - farmacológicas;
Devido a extensão do assunto, é interessante nos determos às incompatibilidades químicas de importância e de interesse aos farmacêuticos manipuladores.
As incompatibilidades químicas caracterizam-se pela transformação parcial ou total das substâncias associadas, formando compostos secundários, com novas propriedades químicas e, conseqüentemente novas propriedades farmacodinâmicas. Das classes de incompatibilidades, essa é a que merece maior atenção, não só por ser a mais freqüente, como, também pelos grandes prejuízos que pode acarretar à reputação do médico, ao farmacêutico que prepara o medicamento e, acima de tudo, às condições do paciente. A associação de substâncias quimicamente incompatíveis pode causar acidentes (ex. explosões, vapores tóxicos), formar produtos tóxicos ou acarretar a inativação total ou perda parcial da atividade farmacológica.
As incompatibilidades químicas podem levar a:
¨ Formação de compostos muito pouco solúveis;
¨ Precipitação de ácidos e bases fracas, pouco solúveis, devido à alteração do valor do pH - as precipitações condicionadas pelo pH se originam principalmente pela adição de sais de reação ácida ou básica a soluções medicamentosas. Para predizer e compreender as reações de incompatibilidades, é requerido o conhecimento das condições de pH compatíveis com os componentes da formulação;
¨ Precipitação devido à adição do mesmo íon já presente na formulação - em preparações que se apresentam como solução saturada ou quase-saturada, pode produzir-se precipitação pela adição de sais que contenham um íon comum da formulação, o que diminui a solubilidade do sal. Ex. manipulação de soluções que contenham cloridratos e que devam ser isotonizadas com cloreto de sódio (efeito do íon comum);
¨ Precipitação devido à formação de sais muito pouco solúveis - reação iônica entre os componentes de uma formulação que provoca a formação de um sal insolúvel ou semi-solúvel. Por diminuição da solubilidade do produto resultante, ocorre uma precipitação ou uma turbidez. Freqüentemente, a aparição de um precipitado é imputada a uma reação química.
Exemplos:
¨ Formação de sais alcaloídicos muito pouco solúveis: os alcalóides são normalmente utilizados na forma de cloridratos ou nitratos. A adição de íons de halogênio (ex. íons de iodo ou bromo) levam à precipitação, pois há formação de compostos correspondentes dificilmente solúveis (ex. ioditratos e bromidratos alcaloídicos).
¨ Salicilatos, acetatos, benzoatos, tanatos (taninos), citratos também levam à formação de sais alcaloídicos dificilmente solúveis;
¨ Formação de sais muito pouco solúveis de bases sintéticas nitrogenadas, especialmente misturas de amônia quartenária. Ex. Cloreto de benzalcônio, cloreto de cetilpiridíneo com nitratos, salicilatos e iodetos formando precipitados. Os sais de benzalcônio são incompatíveis com a fluoresceína sódica utilizada no preparo de colírios para diagnóstico com sais de benzilpenicilina e com o lauril-sulfato de sódio;
¨ Formação de compostos muito pouco solúveis com tensoativos aniônicos do tipo lauril sulfato de sódio: este, tal como outros tensoativos aniônicos, é incompatível e forma precipitado insolúveis com substâncias catiônicas, tais como cloridrato de efedrina, fosfato de codeína, cloridrato de procaína, cloridrato de tetracaína e com íons cálcio, bário e de metais pesados.
Reações de Oxidação O número de fármacos sensíveis à oxidação ou à redução é extenso. As reações de oxidação são prejudiciais e causam problemas de estabilidade ao medicamento. Quimicamente, a oxidação envolve a perda de elétrons de um átomo ou de uma molécula. Cada elétron perdido é aceito por algum outro átomo ou molécula, de tal modo a promover a redução do átomo ou molécula recipiente. Em química inorgânica, a oxidação é acompanhada por aumento de valência de um elemento - por exemplo, o íon ferroso (+2) oxidando para íon férrico (+3). Em química orgânica (portanto, para a maioria dos fármacos), oxidação é freqüentemente considerada sinônimo de perda de hidrogênio da molécula (dehidrogenação). O processo oxidativo freqüentemente envolve radicais livres, moléculas ou átomos contendo um ou mais elétrons desemparelhados, assim como o oxigênio molecular [O-2 (O-O-) e hidroxila livre (OH-)]. Esses radicais tendem a formar elétrons de outras substâncias, oxidando-as. O processo oxidativo tem sido descrito como um tipo de reação em cadeia, iniciando com a união do oxigênio com a molécula do fármaco e continuando como radical livre oriundo da molécula oxidada, que, por sua vez, participa da destruição de outra molécula do fármaco. Assim, o processo oxidativo se dá em cascata.
Classe dos fármacos suscetíveis à oxidação:
¨ Catecolaminas: ex. epinefrina.
¨ Substâncias fenólicas: ex. fenilefrina, morfina.
¨ Fenotiazínicos: ex. clorpromazina, prometazina.
¨ Esteróides
¨ Oleofinas (alcenos): compostos alifáticos com duplas ligações.
¨ Tricíclicos: ex. amitriptilina, nortiptilina, maprotilina.
¨ Substâncias com grupo sulfidrila (R-SH): ex. captopril.
¨ Anfotericina B, nitrofurantoína, tetraciclina, furosemida, ergotamina, sulfacetamida e outros.
Fatores que afetam a velocidade de oxidação:
¨ Presença de oxigênio
¨ Luz
¨ Presença de íons de metais pesados
¨ Temperatura
¨ pH
¨ Presença de outras substâncias que podem atuar como agentes oxidantes
Estratégias possíveis para proteger as substâncias e/ou formulações sujeitas à deterioração oxidativa:
¨ Proteção do produto ou fármaco (matéria-prima) contra a ação do oxigênio, utilização de gás inerte de nitrogênio;
¨ Limitação do efeito do oxigênio atmosférico pela utilização de embalagens menores e completamente cheias, sem espaço para o ar;
¨ Proteção contra a luz, com a utilização de embalagens fotorresistentes, como frasco de vidro âmbar;
¨ Utilização de agentes seqüestrantes na formulação, como de quelantes de metais pesados (catalisadores de reações de oxidação), tais como os sais de EDTA;
¨ Adição de antioxidantes: BHT, BHA, acetato de tocoferol (vitamina E), palmitato de ascorbila, propil galato para sistemas oleosos;
¨ Ácido ascórbico (vitamina C), bissulfito de sódio, matabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, cloridrato de cistéina para sistemas aquosos;
¨ Controle da temperatura de armazenamento: Geralmente, a velocidade do processo oxidativo é mais rápida em temperaturas elevadas. O processo pode ser retardado se determinado produto sensível for estocado sob refrigeração;
¨ Controle do pH da formulação: a oxidação é freqüentemente favorecida pelo pH alcalino. Deve-se tomar cuidado ao adicionar alguma substância em uma formulação que contenha algum componente sujeito à oxidação, devendo-se monitorar o pH no final da manipulação da fórmula e efetuar ajustes, se necessário.
à Adicione na formulação substâncias que são facilmente oxidadas separadamente daquelas que são facilmente reduzidas. 1) A cianocobalamina tem compatibilidade limitada com o ácido ascórbico (24 horas), tiamina e niacinamida.
2) O ácido fólico é incompatível com agentes oxidantes, agentes redutores e íons metálicos.
Redução
Uma espécie química (átomo ou molécula) é reduzida quando recebe elétrons, tem importância relativamente menor como fenômenos que originam incompatibilidades. Ex.: formação de prata e mercúrio elementar a partir dos sais correspondentes em presença de agentes redutores inorgânicos.
Hidrólise
A hidrólise é um processo de solvólise (lise pela solvatação), no qual a molécula-droga interage com moléculas de água, decompondo a molécula. Ex.: o ácido acetilsalicílico combina-se com uma molécula de água e se hidrolise em uma molécula de ácido salícilico e uma molécula de ácido acético.
O processo de hidrólise é provavelmente a causa mais importante de decomposição de fármacos, devido ao grande número de ésteres e substância que contem outros grupamentos - tais como amidas substituídas, lactonas e anéis lactânicos, os quais são suscetíveis ao processo hidrolítico - próprios para o uso medicinal.
Classes de fármacos suscetíveis à hidrólise:
¨ Ésteres R-CO-O-R (ex. anestésicos locais, tais como a procaína e a tetracaína, ácido acetilsalicílico, alcalóides da beladona, substâncias com sistemas de anéis do tipo das lactonas);
¨ Amidas R-CO-NH2 e, especialmente, amidas com anéis do tipo lactâmico (ex. penicilina);
¨ Imidas R-CO-NH-CO-R' (ex. barbituratos);
¨ Tioésteres R-CO-S-R'.
Fatores que afetam a velocidade de hidrólise:
¨ Presença de água no veículo, excipiente ou na própria matéria-prima;
¨ pH;
¨ Presença de ácidos e bases (citratos, acetatos, fosfatos), que são freqüentemente usados como tampões;
¨ Concentração da droga;
¨ Temperatura;
¨ Presença de outros componentes que podem catalizar a hidrólise. Ex. dextrose.
Estratégias para manipulação de fármacos sujeitos à hidrólise:
¨ Controle da exposição de fármacos sólidos à umidade com o uso de recipientes hermeticamente fechados e de dessecantes;
¨ Controle do pH de formulações aquosas: checar o pH de todas soluções de fármacos que serão combinadas, bem como do produto final, adequando-as ao pH ideal, se necessário;
¨ Checar referências apropriadas para possíveis efeitos negativos de ácidos e bases em geral sobre os fármacos. Se estes fatores pudrem acelerar o processo de hidrólise, evite a adição de compostos tais como tampões;
¨ Considerar a concentação da droga como um fator. Ex. Ampicilina sódica;
¨ Temperatura de armazenamento: a velocidade de hidrólise é maior em temperaturas elevadas e pode ser retardada através do armazenamento de produtos sensíveis sob refrigeração.
Complexação
Moléculas de um composto ativo podem interagir reversivelmente com excipientes para formar complexos que apresentam propriedades físico-químicas diferentes do composto de origem. A tetraciclina é um exemplo clássico de fármaco que é inativado por complexação.
Essa reação ocorre com íons multivalentes, tais como os de cálcio, magnésio, ferro e alumínio. A tetraciclina não deve ser misturada com outras substâncias que contenham alguns desses íons multivalentes.
Interação Excipiente-Excipiente
Parabenos podem ser inativados em complexos com derivados de polietilenoglicol.
Povidona pode formar complexos com outros excipientes (ex. corantes aniônicos ou catiônicos) ou com determinados fármacos, como, por exemplo, cloridrato de clorpromazina, cloranfenicol.
Amido forma complexos com fármacos ácidos e alguns outros coadjuvantes, como ácido benzóico e ácido salicílico.
Reações de Esterificação e Substituição
Em geral, devido à pequena velocidade desta reação, os produtos da incompatibilidade só são detectáveis analiticamente após certo tempo de armazenamento.
Ex.: Formação de acetato de prednisolona a partir de prednisolona base na presença do ácido acetilsalicílico. Produção de um flicosídeo de procaína (sem atividade anestésica) em solouções de cloridrato de procaína que contenham glicose.
Os bissulfitos, amplamente utilizados como antioxidantes, dão lugar a reações de substituição de menor valor. Originam-se produtos finais sulfonados de escassa atividade fisiológica. Ex.: A adrenalina reage com os íons sulfito originados a partir do bissulfito, perdendo grande parte da sua atividade farmacológica.
Outras Interações Químicas
Liberação de dióxido de carbono (CO2) oriunda das reações devido à mistura de bicarbonatos ou carbonatos com ácidos ou substâncias fortemente ácidas, podendo até causar explosões.
Composições com ácido acetilsalicílico associado à fenilefrina: o ácido acético formado pela hidrólise do ácido acetilsalicílico pode interagir com a fenilefrina formando um composto acetilado; a transacetilação também, pode ocorrer entre o ácido acetilsalicílico e o paracetamol.
Uma incompatibilidade comum, que pode ser exarcebada após o aquecimento a altas temperaturas de formas sólidas, é a Reação de Maillard. Ocorre entre grupos aldeídicos da glicose (ou outros açúcares reduzidos) e aminas primárias e secundárias (ex. aminoácidos, fluoxetina) formando produtos de tons marrom.
Incompatibilidades químicas entre fármacos e alguns excipientes
A estabilidade química de um fármaco pode ser reduzida caso o mesmo seja incorporado em um excipiente inadequado ou que contenha coadjuvantes farmacotécnicos compatíveis.é um assunto complexo, sobretudo na farmácia hospitalar e na magistral, onde se trabalha com inúmeras substâncias e se manipula com maior freqüência suas associações em uma formulação.
Para VOIGT, as incompatibilidades compreendem os efeitos recíprocos entre dois ou mais componentes de uma preparação farmacêutica, com propriedades antagônicas entre si, que frustram ou colocam em dúvida a finalidade para qual foi concebido o medicamento. As incompatibilidades podem prejudicar a atividade, impedir a dosificação exata do medicamento e influir no aspecto da formulação, tornando inaceitável até mesmo do ponto de vista estético.
Quando pensamos em incompatibilidades em farmácia, devemos pensar no sentido amplo da formulação. As incompatibilidades podem se desenvolver entre as substâncias ativas, entre as substâncias coadjuvantes (excipientes) da formulação, entre as bases ativas e as coadjuvantes, ou entre uma ou outra e o material da embalagem ou impurezas.
Segundo a sua origem e manifestação, podem ser classificadas em:
¨ Incompatibilidades físicas;
¨ Incompatibilidades químicas;
¨ Incompatibilidades terapêuticas - farmacológicas;
Devido a extensão do assunto, é interessante nos determos às incompatibilidades químicas de importância e de interesse aos farmacêuticos manipuladores.
As incompatibilidades químicas caracterizam-se pela transformação parcial ou total das substâncias associadas, formando compostos secundários, com novas propriedades químicas e, conseqüentemente novas propriedades farmacodinâmicas. Das classes de incompatibilidades, essa é a que merece maior atenção, não só por ser a mais freqüente, como, também pelos grandes prejuízos que pode acarretar à reputação do médico, ao farmacêutico que prepara o medicamento e, acima de tudo, às condições do paciente. A associação de substâncias quimicamente incompatíveis pode causar acidentes (ex. explosões, vapores tóxicos), formar produtos tóxicos ou acarretar a inativação total ou perda parcial da atividade farmacológica.
As incompatibilidades químicas podem levar a:
¨ Formação de compostos muito pouco solúveis;
¨ Precipitação de ácidos e bases fracas, pouco solúveis, devido à alteração do valor do pH - as precipitações condicionadas pelo pH se originam principalmente pela adição de sais de reação ácida ou básica a soluções medicamentosas. Para predizer e compreender as reações de incompatibilidades, é requerido o conhecimento das condições de pH compatíveis com os componentes da formulação;
¨ Precipitação devido à adição do mesmo íon já presente na formulação - em preparações que se apresentam como solução saturada ou quase-saturada, pode produzir-se precipitação pela adição de sais que contenham um íon comum da formulação, o que diminui a solubilidade do sal. Ex. manipulação de soluções que contenham cloridratos e que devam ser isotonizadas com cloreto de sódio (efeito do íon comum);
¨ Precipitação devido à formação de sais muito pouco solúveis - reação iônica entre os componentes de uma formulação que provoca a formação de um sal insolúvel ou semi-solúvel. Por diminuição da solubilidade do produto resultante, ocorre uma precipitação ou uma turbidez. Freqüentemente, a aparição de um precipitado é imputada a uma reação química.
Exemplos:
¨ Formação de sais alcaloídicos muito pouco solúveis: os alcalóides são normalmente utilizados na forma de cloridratos ou nitratos. A adição de íons de halogênio (ex. íons de iodo ou bromo) levam à precipitação, pois há formação de compostos correspondentes dificilmente solúveis (ex. ioditratos e bromidratos alcaloídicos).
¨ Salicilatos, acetatos, benzoatos, tanatos (taninos), citratos também levam à formação de sais alcaloídicos dificilmente solúveis;
¨ Formação de sais muito pouco solúveis de bases sintéticas nitrogenadas, especialmente misturas de amônia quartenária. Ex. Cloreto de benzalcônio, cloreto de cetilpiridíneo com nitratos, salicilatos e iodetos formando precipitados. Os sais de benzalcônio são incompatíveis com a fluoresceína sódica utilizada no preparo de colírios para diagnóstico com sais de benzilpenicilina e com o lauril-sulfato de sódio;
¨ Formação de compostos muito pouco solúveis com tensoativos aniônicos do tipo lauril sulfato de sódio: este, tal como outros tensoativos aniônicos, é incompatível e forma precipitado insolúveis com substâncias catiônicas, tais como cloridrato de efedrina, fosfato de codeína, cloridrato de procaína, cloridrato de tetracaína e com íons cálcio, bário e de metais pesados.
Reações de Oxidação O número de fármacos sensíveis à oxidação ou à redução é extenso. As reações de oxidação são prejudiciais e causam problemas de estabilidade ao medicamento. Quimicamente, a oxidação envolve a perda de elétrons de um átomo ou de uma molécula. Cada elétron perdido é aceito por algum outro átomo ou molécula, de tal modo a promover a redução do átomo ou molécula recipiente. Em química inorgânica, a oxidação é acompanhada por aumento de valência de um elemento - por exemplo, o íon ferroso (+2) oxidando para íon férrico (+3). Em química orgânica (portanto, para a maioria dos fármacos), oxidação é freqüentemente considerada sinônimo de perda de hidrogênio da molécula (dehidrogenação). O processo oxidativo freqüentemente envolve radicais livres, moléculas ou átomos contendo um ou mais elétrons desemparelhados, assim como o oxigênio molecular [O-2 (O-O-) e hidroxila livre (OH-)]. Esses radicais tendem a formar elétrons de outras substâncias, oxidando-as. O processo oxidativo tem sido descrito como um tipo de reação em cadeia, iniciando com a união do oxigênio com a molécula do fármaco e continuando como radical livre oriundo da molécula oxidada, que, por sua vez, participa da destruição de outra molécula do fármaco. Assim, o processo oxidativo se dá em cascata.
Classe dos fármacos suscetíveis à oxidação:
¨ Catecolaminas: ex. epinefrina.
¨ Substâncias fenólicas: ex. fenilefrina, morfina.
¨ Fenotiazínicos: ex. clorpromazina, prometazina.
¨ Esteróides
¨ Oleofinas (alcenos): compostos alifáticos com duplas ligações.
¨ Tricíclicos: ex. amitriptilina, nortiptilina, maprotilina.
¨ Substâncias com grupo sulfidrila (R-SH): ex. captopril.
¨ Anfotericina B, nitrofurantoína, tetraciclina, furosemida, ergotamina, sulfacetamida e outros.
Fatores que afetam a velocidade de oxidação:
¨ Presença de oxigênio
¨ Luz
¨ Presença de íons de metais pesados
¨ Temperatura
¨ pH
¨ Presença de outras substâncias que podem atuar como agentes oxidantes
Estratégias possíveis para proteger as substâncias e/ou formulações sujeitas à deterioração oxidativa:
¨ Proteção do produto ou fármaco (matéria-prima) contra a ação do oxigênio, utilização de gás inerte de nitrogênio;
¨ Limitação do efeito do oxigênio atmosférico pela utilização de embalagens menores e completamente cheias, sem espaço para o ar;
¨ Proteção contra a luz, com a utilização de embalagens fotorresistentes, como frasco de vidro âmbar;
¨ Utilização de agentes seqüestrantes na formulação, como de quelantes de metais pesados (catalisadores de reações de oxidação), tais como os sais de EDTA;
¨ Adição de antioxidantes: BHT, BHA, acetato de tocoferol (vitamina E), palmitato de ascorbila, propil galato para sistemas oleosos;
¨ Ácido ascórbico (vitamina C), bissulfito de sódio, matabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, cloridrato de cistéina para sistemas aquosos;
¨ Controle da temperatura de armazenamento: Geralmente, a velocidade do processo oxidativo é mais rápida em temperaturas elevadas. O processo pode ser retardado se determinado produto sensível for estocado sob refrigeração;
¨ Controle do pH da formulação: a oxidação é freqüentemente favorecida pelo pH alcalino. Deve-se tomar cuidado ao adicionar alguma substância em uma formulação que contenha algum componente sujeito à oxidação, devendo-se monitorar o pH no final da manipulação da fórmula e efetuar ajustes, se necessário.
à Adicione na formulação substâncias que são facilmente oxidadas separadamente daquelas que são facilmente reduzidas. 1) A cianocobalamina tem compatibilidade limitada com o ácido ascórbico (24 horas), tiamina e niacinamida.
2) O ácido fólico é incompatível com agentes oxidantes, agentes redutores e íons metálicos.
Redução
Uma espécie química (átomo ou molécula) é reduzida quando recebe elétrons, tem importância relativamente menor como fenômenos que originam incompatibilidades. Ex.: formação de prata e mercúrio elementar a partir dos sais correspondentes em presença de agentes redutores inorgânicos.
Hidrólise
A hidrólise é um processo de solvólise (lise pela solvatação), no qual a molécula-droga interage com moléculas de água, decompondo a molécula. Ex.: o ácido acetilsalicílico combina-se com uma molécula de água e se hidrolise em uma molécula de ácido salícilico e uma molécula de ácido acético.
O processo de hidrólise é provavelmente a causa mais importante de decomposição de fármacos, devido ao grande número de ésteres e substância que contem outros grupamentos - tais como amidas substituídas, lactonas e anéis lactânicos, os quais são suscetíveis ao processo hidrolítico - próprios para o uso medicinal.
Classes de fármacos suscetíveis à hidrólise:
¨ Ésteres R-CO-O-R (ex. anestésicos locais, tais como a procaína e a tetracaína, ácido acetilsalicílico, alcalóides da beladona, substâncias com sistemas de anéis do tipo das lactonas);
¨ Amidas R-CO-NH2 e, especialmente, amidas com anéis do tipo lactâmico (ex. penicilina);
¨ Imidas R-CO-NH-CO-R' (ex. barbituratos);
¨ Tioésteres R-CO-S-R'.
Fatores que afetam a velocidade de hidrólise:
¨ Presença de água no veículo, excipiente ou na própria matéria-prima;
¨ pH;
¨ Presença de ácidos e bases (citratos, acetatos, fosfatos), que são freqüentemente usados como tampões;
¨ Concentração da droga;
¨ Temperatura;
¨ Presença de outros componentes que podem catalizar a hidrólise. Ex. dextrose.
Estratégias para manipulação de fármacos sujeitos à hidrólise:
¨ Controle da exposição de fármacos sólidos à umidade com o uso de recipientes hermeticamente fechados e de dessecantes;
¨ Controle do pH de formulações aquosas: checar o pH de todas soluções de fármacos que serão combinadas, bem como do produto final, adequando-as ao pH ideal, se necessário;
¨ Checar referências apropriadas para possíveis efeitos negativos de ácidos e bases em geral sobre os fármacos. Se estes fatores pudrem acelerar o processo de hidrólise, evite a adição de compostos tais como tampões;
¨ Considerar a concentação da droga como um fator. Ex. Ampicilina sódica;
¨ Temperatura de armazenamento: a velocidade de hidrólise é maior em temperaturas elevadas e pode ser retardada através do armazenamento de produtos sensíveis sob refrigeração.
Complexação
Moléculas de um composto ativo podem interagir reversivelmente com excipientes para formar complexos que apresentam propriedades físico-químicas diferentes do composto de origem. A tetraciclina é um exemplo clássico de fármaco que é inativado por complexação.
Essa reação ocorre com íons multivalentes, tais como os de cálcio, magnésio, ferro e alumínio. A tetraciclina não deve ser misturada com outras substâncias que contenham alguns desses íons multivalentes.
Interação Excipiente-Excipiente
Parabenos podem ser inativados em complexos com derivados de polietilenoglicol.
Povidona pode formar complexos com outros excipientes (ex. corantes aniônicos ou catiônicos) ou com determinados fármacos, como, por exemplo, cloridrato de clorpromazina, cloranfenicol.
Amido forma complexos com fármacos ácidos e alguns outros coadjuvantes, como ácido benzóico e ácido salicílico.
Reações de Esterificação e Substituição
Em geral, devido à pequena velocidade desta reação, os produtos da incompatibilidade só são detectáveis analiticamente após certo tempo de armazenamento.
Ex.: Formação de acetato de prednisolona a partir de prednisolona base na presença do ácido acetilsalicílico. Produção de um flicosídeo de procaína (sem atividade anestésica) em solouções de cloridrato de procaína que contenham glicose.
Os bissulfitos, amplamente utilizados como antioxidantes, dão lugar a reações de substituição de menor valor. Originam-se produtos finais sulfonados de escassa atividade fisiológica. Ex.: A adrenalina reage com os íons sulfito originados a partir do bissulfito, perdendo grande parte da sua atividade farmacológica.
Outras Interações Químicas
Liberação de dióxido de carbono (CO2) oriunda das reações devido à mistura de bicarbonatos ou carbonatos com ácidos ou substâncias fortemente ácidas, podendo até causar explosões.
Composições com ácido acetilsalicílico associado à fenilefrina: o ácido acético formado pela hidrólise do ácido acetilsalicílico pode interagir com a fenilefrina formando um composto acetilado; a transacetilação também, pode ocorrer entre o ácido acetilsalicílico e o paracetamol.
Uma incompatibilidade comum, que pode ser exarcebada após o aquecimento a altas temperaturas de formas sólidas, é a Reação de Maillard. Ocorre entre grupos aldeídicos da glicose (ou outros açúcares reduzidos) e aminas primárias e secundárias (ex. aminoácidos, fluoxetina) formando produtos de tons marrom.
Incompatibilidades químicas entre fármacos e alguns excipientes
A estabilidade química de um fármaco pode ser reduzida caso o mesmo seja incorporado em um excipiente inadequado ou que contenha coadjuvantes farmacotécnicos compatíveis.
2006
Interações medicamentosas
Reproduzido de:
Série B. Textos Básicos de Saúde
MINISTÉRIO DA SAÚDE
Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos
Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos
Brasília / DF – 2008
Rogério Hoefler
O QUE SÃO INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS?
Interações medicamentosas
é evento clínico em que os efeitos de um fármaco são alterados pela
presença de outro fármaco, alimento, bebida ou algum agente químico
ambiental. Constitui causa comum de efeitos adversos.
Quando
dois medicamentos são administrados, concomitantemente, a um paciente,
eles podem agir de forma independente ou interagirem entre si, com
aumento ou diminuição de efeito terapêutico ou tóxico de um ou de outro.
O desfecho de uma interação medicamentosa pode ser perigoso quando promove aumento da toxicidade de um fármaco. Por exemplo, pacientes que fazem uso de varfarina podem ter sangramentos se passarem a usar um antiinflamatório não-esteróide (AINE) sem reduzir a dose do anticoagulante.
Algumas
vezes, a interação medicamentosa reduz a eficácia de um fármaco,
podendo ser tão nociva quanto o aumento. Por exemplo, tetraciclina sofre
quelação por antiácidos e alimentos lácteos, sendo excretada nas fezes,
sem produzir o efeito antimicrobiano desejado.
Há
interações que podem ser benéficas e muito úteis, como na co-prescrição
deliberada de anti-hipertensivos e diuréticos, em que esses aumentam o
efeito dos primeiros por diminuírem a pseudotolerância dos primeiros.
Supostamente,
a incidência de problemas é mais alta nos idosos porque a idade afeta o
funcionamento de rins e fígado, de modo que muitos fármacos são
eliminados muito mais lentamente do organismo.
CLASSIFICAÇÃO DAS INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Interações farmacocinéticas são
aquelas em que um fármaco altera a velocidade ou a extensão de
absorção, distribuição, biotransformação ou excreção de outro fármaco.
Isto é mais comumente mensurado por mudança em um ou mais parâmetros
cinéticos, tais como concentração sérica máxima, área sob a curva,
concentração-tempo, meia-vida, quantidade total do fármaco excretado na
urina etc. Como diferentes representantes de mesmo grupo farmacológico
possuem perfil farmacocinético diferente, as interações podem ocorrer
com um fármaco e não obrigatoriamente com outro congênere. As interações
farmacocinéticas podem ocorrer pelos mecanismos:
Na Absorção
• Alteração no pH gastrintestinal.
• Adsorção, quelação e outros mecanismos de complexação.
• Alteração na motilidade gastrintestinal.
• Má absorção causada por fármacos.
Na Distribuição
• Competição na ligação a proteínas plasmáticas.
• Hemodiluição com diminuição de proteínas plasmáticas.
Na Biotransformação
• Indução enzimática (por barbituratos, carbamazepina, glutetimida, fenitoína, primidona, rifampicina e tabaco).
• Inibição enzimática (alopurinol, cloranfenicol, cimetidina, ciprofloxacino, dextropropoxifeno, dissulfiram, eritromicina, fluconazol, fluoxetina, idrocilamida, isoniazida, cetoconazol, metronidazol, fenilbutazona e verapamil).
Na Excreção
• Alteração no pH urinário.
• Alteração na excreção ativa tubular renal.
• Alteração no fluxo sangüíneo renal.
• Alteração na excreção biliar e ciclo êntero-hepático.
Interações farmacodinâmicas ocorrem
nos sítios de ação dos fármacos, envolvendo os mecanismos pelos quais
os efeitos desejados se processam. O efeito resulta da ação dos fármacos
envolvidos no mesmo receptor ou enzima. Um fármaco pode aumentar o
efeito do agonista por estimular a receptividade de seu receptor celular
ou inibir enzimas que o inativam no local de ação. A diminuição de
efeito pode dever-se à competição pelo mesmo receptor, tendo o
antagonista puro maior afinidade e nenhuma atividade intrínseca. Um
exemplo de interação sinérgica no mecanismo de ação é o aumento do
espectro bacteriano de trimetoprima e sulfametoxazol que atuam em etapas
diferentes de mesma rota metabólica.
Interações de efeito ocorrem
quando dois ou mais fármacos em uso concomitante têm ações
farmacológicas similares ou opostas. Podem produzir sinergias ou
antagonismos sem modificar farmacocinética ou mecanismo de ação dos
fármacos envolvidos. Por exemplo, álcool reforça o efeito sedativo de
hipnóticos e anti-histamínicos.
Interações farmacêuticas, também chamadas de incompatibilidade medicamentosa, ocorrem in vitro,
isto é, antes da administração dos fármacos no organismo, quando se
misturam dois ou mais deles numa mesma seringa, equipo de soro ou outro
recipiente. Devem-se a reações fisicoquímicas que resultam em
• Alterações
organolépticas – evidenciadas como mudanças de cor, consistência
(sólidos), opalescência, turvação, formação de cristais, floculação,
precipitação, associadas ou não a mudança de atividade farmacológica.
• Diminuição da atividade de um ou mais dos fármacos originais.
• Inativação de um ou mais fármacos originais.
• Formação de novo composto (ativo, inócuo, tóxico).
• Aumento da toxicidade de um ou mais dos fármacos originais.
A ausência de alterações macroscópicas não garante a inexistência de interação medicamentosa.
INTERPRETAÇÃO E INTERVENÇÃO
É
freqüentemente difícil detectar uma interação medicamentosa, sobretudo
pela variabilidade observada entre pacientes. Não se sabe muito sobre os
fatores de predisposição e de proteção que determinam se uma interação
ocorre ou não, mas na prática ainda é muito difícil predizer o que
acontecerá quando um paciente individual faz uso de dois fármacos que
potencialmente interagem entre si.
Uma
solução para esse problema prático é selecionar um fármaco que não
produza interação (ex: substituição de cimetidina por outro antagonista
H2), contudo, se não houver esta alternativa, é freqüentemente possível
administrar os medicamentos que interagem entre si sob cuidados
apropriados. Se os efeitos são bem monitorados, muitas vezes a
associação pode ser viabilizada pelo simples ajuste de doses.
Muitas
interações são dependentes de dose, nesses casos, a dose do medicamento
indutor da interação poderá ser reduzida para que o efeito sobre o
outro medicamento seja minimizado. Por exemplo, isoniazida aumenta as
concentrações plasmáticas de fenitoína, particularmente nos indivíduos
que são acetiladores lentos de isoniazida, e as concentrações podem se
elevar até nível tóxico. Se as concentrações de fenitoína sérica são
monitoradas e as doses reduzidas adequadamente, as mesmas podem ser
mantidas dentro da margem terapêutica.
A
incidência de reações adversas causadas por Interações medicamentosas é
desconhecida. Em muitas situações, em que são administrados
medicamentos que interagem entre si, os pacientes necessitam apenas
serem monitorados com o conhecimento dos potenciais problemas causados
pela interação.
O
médico deve ser informado sobre combinações potencialmente perigosas de
medicamentos (clinicamente significativas) e o paciente pode ser
alertado para observar sinais e sintomas que denotem um efeito adverso.
Os
medicamentos mais associados à ocorrência de efeitos perigosos quando
sua ação é significativamente alterada são aqueles com baixo índice
terapêutico (ex.: digoxina, fenitoína, carbamazepina, aminoglicosídeos,
varfarina, teofilina, lítio e ciclosporina) e os que requerem controle
cuidadoso de dose (ex.: anticoagulantes, anti-hipertensivos ou
antidiabéticos). Além de serem usados cronicamente, muitos desses são
biotransformados pelo sistema enzimático do fígado.
Muitos
pacientes podem fazer uso concomitante de medicamentos que interagem
entre si sem apresentarem evidência de efeito adverso. Não é possível
distinguir claramente quem irá ou não experimentar uma interação
medicamentosa adversa. Possivelmente, pacientes com múltiplas doenças,
com disfunção renal ou hepática, e aqueles que fazem uso de muitos
medicamentos são os mais suscetíveis. A população idosa freqüentemente
se enquadra nesta descrição, portanto, muitos dos casos relatados
envolvem indivíduos idosos em uso de vários medicamentos.
Muitas
Interações medicamentosas não apresentam conseqüências sérias e muitas
que são potencialmente perigosas ocorrem apenas em uma pequena proporção
de pacientes. Uma interação conhecida não necessariamente ocorrerá na
mesma intensidade em todos pacientes.
ORIENTAÇÕES GERAIS
Os
profissionais de saúde devem estar atentos às informações sobre
Interações medicamentosas e devem ser capazes de descrever o resultado
da potencial interação e sugerir intervenções apropriadas. Também é
responsabilidade dos profissionais de saúde aplicar a literatura
disponível para uma situação e de individualizar recomendações com base
nos parâmetros específicos de um paciente.
É
quase impossível lembrar de todas as Interações medicamentosas
conhecidas e de como elas ocorrem, por isso, foram inseridas neste
Formulário, para uma rápida consulta, aquelas que a literatura
especializada classifica como clinicamente relevantes e que estejam bem
fundamentadas. Além disso, há princípios gerais que requerem pouco
esforço para memorização:
• Esteja
alerta com quaisquer medicamentos que tenham baixo índice terapêutico
ou que necessitem manter níveis séricos específicos (ex.: glicosídeos,
digitálicos, fenitoína, carbamazepina, aminoglicosídeos, varfarina,
teofilina, lítio, imunossupressores, anticoagulantes, citotóxicos,
anti-hipertensivos, anticonvulsivantes, antiinfecciosos ou
antidiabéticos etc.).
• Lembre-se
daqueles medicamentos que são indutores enzimáticos (ex.: barbituratos,
carbamazepina, glutetimida, fenitoína, primidona, rifampicina, tabaco
etc.) ou inibidores enzimáticos (ex.: alopurinol, cloranfenicol,
cimetidina, ciprofloxacino, dextropropoxifeno, dissulfiram,
eritromicina, fluconazol, fluoxetina, idrocilamida, isoniazida,
cetoconazol, metronidazol, fenilbutazona e verapamil).
• Analise
a farmacologia básica dos medicamentos considerando problemas óbvios
(depressão aditiva do Sistema Neural Central, por exemplo) que não sejam
dominados, e tente imaginar o que pode acontecer se medicamentos que
afetam os mesmos receptores forem usados concomitantemente.
• Considere
que os idosos estão sob maior risco devido à redução das funções
hepática e renal, que interferem na eliminação dos fármacos.
• Tenha
em mente que interações que modificam os efeitos de um fármaco também
podem envolver medicamentos de venda sem prescrição, fitoterápicos (ex.
contendo Hypericum perforatum, conhecida no Brasil como
erva-de-são-joão), assim como certos tipos de alimentos, agentes
químicos não-medicinais e drogas sociais, tais como álcool e tabaco. As
alterações fisiológicas em pacientes individuais, causadas por fatores
como idade e gênero, também influenciam a predisposição a reações
adversas a medicamentos resultantes de Interações medicamentosas.
EFEITO DE ALIMENTOS SOBRE A ABSORÇÃO DE MEDICAMENTOS
Alimentos
atrasam o esvaziamento gástrico e reduzem a taxa de absorção de muitos
fármacos; a quantidade total absorvida de fármaco pode ser ou não
reduzida. Contudo, alguns fármacos são preferencialmente administrados
com alimento, seja para aumentar a absorção ou para diminuir o efeito
irritante sobre o estômago.
INCOMPATIBILIDADES QUÍMICAS ENTRE FÁRMACOS E FLUIDOS INTRAVENOSOS
As
reações físico-químicas que ocorrem quando fármacos são misturados em
fluidos intravenosos, causando precipitação ou inativação, são
denominadas “incompatibilidades químicas”.
Como
precaução geral, os medicamentos não devem ser adicionados a sangue,
soluções de aminoácidos ou emulsões lipídicas. Certos fármacos, quando
adicionados a fluidos intravenosos, podem ser inativados por alteração
do pH, por precipitação ou por reação química. A benzilpenicilina e a
ampicilina perdem potência 6 a 8 horas após serem adicionadas a soluções
de glicose devido à acidez destas. Alguns fármacos se ligam a
recipientes plásticos e equipos, por exemplo, diazepam e insulina.
Aminoglicosídeos são incompatíveis com penicilinas e heparina.
Hidrocortisona é incompatível com heparina, tetraciclina e
cloranfenicol.
REFERÊNCIAS
1. Stockley IH. Drug Interactions. 5th. ed. London: Pharmaceutical Press; 2002.
2. Tatro DS. Drug Interaction Facts. Saint Louis: Facts and Comparisons; 2002.
3. World Health Organization. WHO Model Formulary 2006. Geneva: World Health Organization; 2006. [CD-ROM]
Fonte: site MedicinaNet
