10 Lições de Melhoria do Processo para os Líderes
Evite as armadilhas comuns ao lançar um programa de melhoria do processo
Robert A. Gardner
Na medida em que a melhoria do processo continua a ganhar reconhecimento na comunidade dos negócios, muitas empresas têm lançado programas de melhoria por conta própria. Embora normalmente comecem com grande entusiasmo e potencial, esses programas freqüentemente falham no cumprimento das promessas dos profissionais ou das expectativas dos líderes de negócios. Essas pequenas armadilhas têm, normalmente, mais relação com os paradigmas adotados pelos líderes de uma organização do que com os esforços de quem os implementa.
Muitas dinâmicas influenciam o sucesso de um programa de melhoria de processo. Essas dinâmicas devem ser entendidas pelos líderes simplesmente porque a falha em seu entendimento aumenta a probabilidade de que as decisões sejam feitas de modo a impedir o sucesso do programa.
As próximas 10 lições ajudarão os líderes a trabalhar as dinâmicas associadas ao sucesso da melhoria do processo. Elas são baseadas em experiências e opiniões de notáveis especialistas no assunto.
1. Você não alcançará nada se não tiver um objetivo em mente.
Em Alice no País das Maravilhas, Alice se depara com uma bifurcação na estrada. Incerta sobre qual caminho seguir, ela pergunta ao Gato Risonho qual deveria tomar. Ele disse que dependia onde ela queria chegar. Quando ela admite não saber, o gato responde que não importa, então, qual caminho seguir. Mas, na verdade, importa.
A ausência de uma proposta clara ao lançar um programa de melhoria do processo pode ser uma falha fatal. Sem a proposta, não há estrutura para o estabelecimento de prioridades, o alinhamento dos esforços e a avaliação do sucesso. Portanto, antes de lançar seu programa de melhoria, despenda um certo tempo para entender a natureza e a magnitude dos problemas de desempenho que você está buscando resolver1.
Se você se preocupa com os custos, pode querer desempenhar uma atividade baseada na avaliação dos gastos para determinar onde eles devem estar concentrados. Se você se preocupa com a qualidade, pode querer conduzir uma análise rigorosa nas percepções do cliente e nos níveis de satisfação deste.
Independentemente das abordagens utilizadas nesse estágio, é importante lembrar que não se está tentando resolver problemas; está-se tentando entender quais problemas necessitam ser resolvidos.
Em The Process Edge, Peter Keen diz não ser incomum que as empresas celebrem algumas iniciativas de melhoria como bem-sucedidas, ao mesmo tempo em que a performance geral da organização não apresenta melhoria alguma2. Keen afirma que esse fenômeno ocorre quando as empresas focam seus esforços de melhoria em processos sem importância. A lição aqui é que a melhoria real e significativa surge do aprimoramento dos processos fundamentais da empresa, ou seja, daqueles processos que agregam valor aos negócios.
Portanto, outro importante passo inicial é identificar, classificar e mapear os processos-chave da organização. Muito freqüentemente, as empresas usam uma abordagem de especificação de metas para direcionar seus esforços para a melhoria. Essa abordagem certamente falhará. Em vez disso, a especificação de metas deve ser baseada no entendimento claro do que é importante para a empresa, porque, assim como com Alice, realmente importa qual caminho seguir.
Dicas:
• Desenvolver um mapeamento de processo da empresa para mostrar os processos-chave e suas interdependências e relações com a criação do valor.
• Estabelecer níveis de medições de desempenho na empresa para guiar o planejamento e avaliar o processo geral.
• Determinar e quantificar os problemas-chave do nível de desempenho da empresa a serem tratados.
• Assegurar-se de que os líderes comunicam regularmente a proposta do programa.
2. A competência da melhoria deve crescer organicamente.
Os programas efetivos de melhoria não podem ser colocados de lado. A competência organizacional em melhoria deve crescer organicamente.
Seja cético com as promessas maravilhosas de receita para o sucesso do mercado. Elas normalmente combinam expectativas irreais com competências insuficientes, abalando a credibilidade de seu programa em longo prazo. Em vez disso, veja a melhoria como uma espiral evolutiva que pode ser ajustada e adaptada durante o processo.
É melhor começar pequeno e de forma realista com uma meta para construir a competência e assegurar envolvimento. Iniciar com expectativas excessivamente ambiciosas é garantia de fracasso. À medida que as competências demonstradas crescem, as expectativas podem aumentar e problemas mais complexos podem ser manejados. Metodologias e infra-estruturas de suporte devem ser ajustadas dinamicamente para se manterem alinhadas às necessidades de melhoria.
Além de ser útil e apropriado cuidar dos problemas mais simples nas primeiras fases, é essencial lembrar que as exigências de habilidade e esforços aumentarão significativamente à medida que você for alcançando desafios mais complexos. Lembre-se, os problemas simples podem lhe render uma bela dor de cabeça se você deixar que eles influenciem suas expectativas para os esforços subseqüentes.
Dicas:
• Certificar-se de que as pessoas têm as competências e o suporte necessários para resolver os problemas a elas designados.
• Escolher metas e estruturas de tempo realistas para a melhoria de acordo com suas capacidades atuais.
• Dar suporte, estimular e reconhecer continuamente os participantes.
3. A melhoria sustentada deve ser auto-sustentável.
A habilidade de sustentar os programas de melhoria e seus resultados está automaticamente associada à habilidade de entender e permitir mudanças. A mudança é uma dinâmica complexa e deve ser considerada em todas as decisões operacionais e de planejamento.
Mudanças ocorrem mais prontamente na periferia do sistema, onde as pessoas trabalham de dentro do contexto de seus papéis localizados4. Muitos esforços para a melhoria do desempenho ignoram essa realidade e procuram mudar diretamente o comportamento. Entretanto, os programas que buscam a mudança por meio do tratamento do contexto do trabalho são, geralmente, mais eficientes na promoção da mudança no aprendizado e no comportamento. Isso coloca a melhoria do processo direcionada ao funcionário como um fator essencial para a mudança, pois os habilita a tratar de suas funções de maneiras significativas.
Geralmente, é necessário usar o empurrão da alta administração nas fases iniciais de um programa de melhoria. Contudo, o empurrão tem grandes limitações e é incapaz de sustentar a mudança por um longo período. O objetivo final é alcançar o estado de auto-sustentação, no qual desafios complexos são tratados por funcionários competentes e intrinsecamente motivados. Esse estado pode ser alcançado apenas quando o empenho do funcionário for a força de sustentação operante.
Ao buscar promover o empenho do funcionário, siga os seguintes passos:
• Motivo: Os funcionários devem entender e envolver-se com o imperativo de melhoria, o que exige educação e liderança comunicativas.
• Oportunidade: Os funcionários devem ter tempo e espaço exigido para a solução para tratar das oportunidades de melhoria. Isso exige suporte da gerência.
• Meios: Os funcionários devem ter as habilidades necessárias para usar as estratégias e ferramentas da melhoria, o que requer treinamento e prática.
O desafio contínuo para a direção é alinhar liderança, gerência e sistemas operacionais, de modo a permitir consistentemente a motivação, a oportunidade e os meios.
Dicas:
• Usar o processo como alavanca para promover a mudança.
• Ao planejar o programa de melhoria, determinar como se permitirá o esforço do funcionário.
• Ao realizar decisões operacionais contínuas, considerar como elas afetam o empenho do funcionário.
• Certificar-se de que a gerência e os sistemas de recursos humanos suportam a dinâmica do empenho.
4. As condições favoráveis localizadas não equivalem à melhoria do sistema.
O sucesso das melhorias pode ser julgado apenas dentro do contexto do sistema total. Em Theory of Contraints (Teoria das Restrições, em português), Eli Goldratt diz que as melhorias locais – condições favoráveis do local – freqüentemente sub-optimizam o sistema total6. É de suma importância, portanto, que todas as melhorias sejam planejadas e medidas em termos do sistema total.
Dicas:
• Possuir o entendimento básico do sistema total antes da implementação das melhorias.
• Selecionar as iniciativas de melhoria com base nos problemas de desempenho do sistema total.
• Avaliar as melhorias em termos de medições de sistema da empresa.
Lembre-se, o conceito de cliente interno pode promover uma forma de condição favorável do local. Desde que seus clientes externos sejam os juízes definitivos de seu desempenho, eles serão os únicos clientes que importarão.
5. A atividade não se traduz em resultados.
Os programas de melhoria de processo sofrem freqüentemente uma inversão nos meios/fins – a ênfase primeira é dada à atividade, não aos resultados. Embora você não possa fazer crescer a competência ou produzir resultados sem atividade, não perca de vista a medida do desempenho real – os resultados dos negócios.
Uma ênfase na atividade pode promover altos níveis de atenção para áreas sem importância. O princípio de Pareto aplica-se aqui porque as melhorias envolvendo triviais 80% de seus problemas não produzirão benefícios correspondentes no desempenho.
Enfatizar a atividade pode promover também uma cultura das aparências na qual parecer ocupado vale mais do que produzir resultados reais. A dinâmica da forma em detrimento do conteúdo é totalmente desalinhada aos valores que você vem tentando induzir por meio de seu programa.
A melhoria do processo requer um investimento significativo de tempo e recursos válidos. É importante que você direcione os investimentos às áreas que ofereçam um retorno econômico significativo. Quando um processo é visto em termos econômicos, pode fazer mais sentido abandoná-lo ou terceirizá-lo do que melhorá-lo.
Dicas:
• Identificar as medidas de desempenho que exigem melhoria, conforme as iniciativas são listadas.
• Usar os indicadores de desempenho do nível do sistema, quando possível.
• Apoiar a atividade, mas compensar os resultados.
6. Tudo irá piorar antes de melhorar.
Apesar do que muitos profissionais nos dizem, tudo ficará pior antes de melhorar7. A razão é simples: o custo de um esforço de melhoria é imediato enquanto os benefícios dele advindos demoram. Em curto prazo, essa dinâmica coloca a empresa sob uma pressão crescente.
A melhoria do processo envolve uma troca fundamental – os investimentos são feitos hoje para o retorno em benefícios futuros. A falha em reconhecer esse descompasso acarreta diversas disfunções, a saber:
• Corte no que é essencial: Os programas de melhoria de processos bem-sucedidos são construídos sobre fundações sólidas. Pular essas primeiras fases essenciais ou não seguir a seqüência correta apenas impede o progresso em longo prazo. Muito freqüentemente, planos de implementação bem-concebidos são reduzidos por executivos que não querem desempenhar as primeiras fases essenciais. Infelizmente, esses programas logo tropeçarão.
• Melhorias adulteradas: Os profissionais da melhoria são normalmente colocados sob enorme pressão para produzir resultados rápidos. Como conseqüência, há uma tendência em manipular e exagerar para que os resultados pareçam bons. Após algum tempo, o programa torna-se superficial, promovendo as aparências mais do que os resultados reais. Uma vez que a integridade do programa esteja em cheque, a credibilidade e a motivação vacilam e o programa começa a morrer. Não se trata apenas de simples especulação; isso realmente acontece.
• Colheita prematura dos frutos: Por sermos tão ansiosos para levar as melhorias à lucratividade, freqüentemente procuramos colher os ganhos o mais rápido possível. Logicamente, isso pode ser difícil se os proclamados ganhos não forem verdadeiros ou se os ganhos reais ainda não estiverem materializados.
Quando essas disfunções ocorrem, a organização é colocada sob uma pressão ainda maior, pressão esta que provavelmente estimulará uma outra rodada de comportamentos contraproducentes. Inicialmente, é importante reinvestir ganhos de desempenho nas melhorias subseqüentes.
Dicas:
• Evitar expectativas excessivas ou prematuras nos estágios iniciais. Desde que os objetivos iniciais sejam construir compromisso e competência, recompense os esforços e o crescimento na competência assim como os resultados.
• Garantir a integridade de todos os resultados. Proclamações falsas prejudicam a cultura que se busca estabelecer.
7. Nem tudo são pregos.
A máxima de Abraham Maslow, “Aquele que é bom com o martelo acha que tudo é um prego”, aplica-se à melhoria do processo. Não é raro ver organizações adquirirem uma metodologia e, então, tentar aplicá-la a cada problema em vista. Uma metodologia, como o martelo de Maslow, é uma ferramenta que pode ser cuidadosamente selecionada e configurada baseando-se no tipo de problema que se está tentado resolver.
A melhoria do processo oferece diversas metodologias que podem ser efetivamente aplicadas para problemas de processo conhecidos. No entanto, a aplicação dessas metodologias para os problemas não relacionados ao processo – tais como aqueles causados por planejamentos de negócios mal-feitos, projetos organizacionais ineficazes ou incompetência dos funcionários – pode ser perda de tempo.
A escolha da metodologia deve ser dirigida por meio de uma avaliação honesta das suas necessidades de melhoria. Os fatores a serem considerados nessa avaliação podem incluir a maturidade do processo, a magnitude da melhoria procurada, o tempo disponível para o ganho da melhoria e o grau aceitável de riscos. Dependendo desses fatores, a questão fundamental será procurar buscar uma abordagem diferencial, tal como o definir-medir-analisar-melhorar-controlar do Seis Sigma, ou uma abordagem mais radical, como a reengenharia, por exemplo.
Se a metodologia não for cuidadosamente considerada e a ferramenta não for bem selecionada na implementação dos projetos, os esforços provavelmente serão ineficazes.
Dicas:
• Ao listar as iniciativas de melhoria, tenha cuidado para articular o tipo e a magnitude das melhorias que estão sendo buscadas. Considere, por exemplo, as reduções do ciclo de tempo, as melhorias na produtividade ou as reduções de defeitos.
8. A duração depende da quantidade.
Muitas vezes recebemos conselhos sobre como definir o escopo e programar os projetos de melhoria. É aqui que muitos programas de melhoria se chocam. Algumas vezes somos aconselhados a programar os prazos dos projetos em torno de uma estrutura fixa de tempo e, simultaneamente, somos aconselhados a definir o escopo dos projetos para que eles produzam resultados significativos aos negócios. Na realidade, a duração depende do quanto se está tentando alcançar.
Os projetos de melhoria são o motor da mudança, portanto, é essencial que sejam planejados de forma realista. Tanto a duração quanto a definição do escopo devem ser cuidadosamente considerados quando se está planejando, dando suporte e avaliando projetos. Os problemas simples normalmente requerem soluções simples e prazos curtos. Os problemas complexos normalmente requerem ferramentas mais sofisticadas e prazos mais longos.
O “improvement half-life” provê uma estrutura útil para o planejamento dos processos de melhoria8. Esse conceito correlaciona o prazo da melhoria com o grau envolvido de complexidade empresarial e de processo. Como mostrado na Fig. 1, o tempo, o esforço e as habilidades exigidas para se conseguir uma melhoria aumentarão consideravelmente na medida em que a complexidade aumentar ao longo dos eixos.
Quando as pessoas lidam com processos complexos ou grandes, uma técnica comum é decompô-los em componentes de subprocessos e trabalhar com eles isoladamente. Quando feitos dessa forma, os projetos podem ser reduzidos em termos de duração e complexidade. Contudo, é importante que os subprocessos sejam avaliados no âmbito do processo total.
Dicas:
• Utilize o “improvement half-life” para assegurar que o cronograma do projeto seja adequado.
• Ao definir o escopo dos projetos em um nível de subsistema, certifique-se de que estes estejam alinhados ao sistema maior e sejam medidos por ele.
9. Sem responsabilidade clara, ninguém é responsável.
Os esforços para melhoria do processo deparam com um problema de responsabilidade logo no início. A maioria das empresas é organizada verticalmente por função (por divisão de departamento), enquanto que o processo opera horizontalmente pelas fronteiras da empresa. Embora essas organizações tenham um sofisticado sistema vertical de controle e responsabilidade, os processos são geralmente despercebidos e ignorados. Em poucas palavras, ninguém é responsável pelos processos que determinam a capacidade da empresa de produzir e agregar valor.
Em Improving Performance, Geary Rummler e Alan Brache oferecem uma abordagem prática de administração simultânea das dimensões vertical e horizontal por meio de um sistema integrado de metas e medidas9. Nessa abordagem, as estratégias e metas da empresa são distribuídas em processos-chave de negócio e não em funções organizacionais (veja Figura 2). Esse é um primeiro passo lógico, pois os processos de negócios são os indicadores-chave para a eficácia da empresa.
No segundo passo, as metas no nível do processo são distribuídas horizontalmente às funções participantes. Finalmente, as metas funcionais são alinhadas verticalmente ao longo da linha de comando da empresa. Assim, cada departamento tem suas metas alinhadas ao processo que sustenta. Esse plano bi-dimensional facilita a responsabilidade tanto vertical quanto horizontalmente.
Outra abordagem útil para se lidar com a responsabilidade do processo envolve o papel do responsável pelo processo e reflete a abordagem principal para o projeto organizacional10. Geralmente, o responsável pelo processo responde por sua elaboração e sua documentação de suporte e pelo treinamento daqueles que irão desempenhar o processo. A preocupação principal do responsável pelo processo é a capacidade deste, e não o desempenho diário do trabalho. Os gerentes funcionais ainda administram o trabalho.
Dicas:
• Estabelecer as metas do processo e os indicadores de desempenho de tais metas. Certifique-se de que essas metas reflitam as necessidades atuais dos negócios e estratégias em longo prazo.
• Distribua as metas horizontalmente para as unidades organizacionais que participam dos processos. Institua um sistema de gerenciamento do desempenho que estabeleça responsabilidades claras para a conformidade com as práticas, além dos resultados do desempenho.
• Estabeleça o papel do responsável pelo processo para garantir que este seja gerenciado.
10. Cruzar a linha das metas nem sempre significa vitória.
Muitos esforços para a melhoria falham porque as soluções não se tornam institucionalizadas.
Algumas vezes, as equipes estão tão ansiosas por finalizar o projeto ou a gerência por colher os benefícios que a distribuição das soluções não é planejada e executada eficientemente. Em outros exemplos, as equipes podem desenvolver planos eficazes de distribuição, mas a empresa falha em aceitar as mudanças.
As equipes vêm e vão e não podem ser responsáveis pelos resultados em longo prazo. Como W. Edwards Deming costumava dizer, o sistema da produção pertence à gerência. Somente a gerência pode ser responsável para garantir que as mudanças propostas sejam implementadas e gerenciadas.
Muitas metodologias de melhoria de desempenho falham, pois envolvem a gerência apenas na fase inicial. Isso é um absurdo. A gerência deve ser envolvida no planejamento inicial e na visão geral contínua da iniciativa da melhoria, bem como no gerenciamento contínuo dos processos-chave da empresa.
Dicas:
• Prepare planos de ação compreensíveis para todos os projetos de melhoria.
• Estabeleça responsabilidades claras para a distribuição das melhorias e dos processos do gerenciamento contínuo.
• Institua um sistema de auditorias pós-distribuição que garantam a concordância contínua e a eficiência das melhorias.
Tente evitar as armadilhas desde o começo
Essas lições devem ajudá-lo a evitar algumas das armadilhas freqüentemente encontradas no lançamento dos programas de melhoria de processo. Elas não pretendem substituir a sua estratégia ou metodologia de melhoria de processo. Elas devem dar a você uma nova visão para examinar suas estratégias e métodos e assegurar a eficácia destes. Espero que as lições ajudem-no a ultrapassar alguns dos obstáculos que possam impedir, de alguma forma, o seu progresso.
Referências
1. Robert A. Gardner, “Resolving the Process Paradox”, Quality Progress, março 2001, pp. 51-59.
2. Peter Keen, The Process Edge: Creating Value Where It Counts, Harvard Business School Press, 1997.
3. Elizabeth K. Keating, Rogerio Oliva, Nelson P. Repenning, Scott Rockart e John D. Sterman, “Overcoming the Improvement Paradox”, European Management Journal, Vol. 17, Nº 2, pp. 123-134.
4. Michael Beer, Russel A. Eisenstat e Bert A. Spector, “Why Change Programs Don't Produce Change”, Harvard Business Review, novembro 1990.
5. Keating, “Overcoming the Improvement Paradox”, veja referência 3.
6. Eliyahu M. Goldratt, Theory of Constraints, North River Press, 1999.
7. Keating, “Overcoming the Improvement Paradox”, veja referência 3.
8. Keating, “Overcoming the Improvement Paradox”, veja referência 3.
9. Geary A. Rummler e Alan P. Brache, Improving Performance: How to Manage the White Space on the Organization Chartm Jossey-Bass? Publishers, 1995.
10. Michael Hammer, Beyond Reengineering, Harper Collins, 1996.
4.05.2008
PROJETO DE MELHORAMENTO DA QUALIDADE
PROJETO DE MELHORAMENTO DA QUALIDADE
Este processo é o meio de se elevar o patamar de desempenho da qualidade em níveis ainda maiores dos que estabelecidos nas metas. Para tal objetivo ser alcançado, os seguintes passos devem ser utilizados:
· Estabelecer as necessidades anuais de infra-estrutura para se garantir esta melhoria;
· Identificar necessidades específicas;
· Estabelecer para cada projeto específico uma equipe dedicada com prazos pré determinados;
· Prover recursos e treinamento para as equipes de forma a capacitá-las para diagnosticar causas, estabelecer soluções e exercer controle sobre os ganhos obtidos em termos de qualidade.
· O planejamento da qualidade toma como função, entre outras, transmitir à alta gerência o que é qualidade e suas prioridades. As necessidades dos clientes são determinadas e os projetos para alcançá-las são idealizados.
· Por fim, se transmite ao setor operacional as tarefas necessárias para a realização dos mesmos.
· Em geral, cerca de 20% dos trabalhos realizados são refeitos por erros de planejamento, o que também se aplica à qualidade.
· Assim, o custo da má qualidade que monta neste valor, passa a ser crônico, pois se encontra inserido no mau planejamento, comprometendo diretamente a competitividade da empresa.
· Não cabe ao nível operacional reverter este quadro, cabendo apenas a ele realizar a rotina de controle da qualidade e de “apagar incêndios”, referentes a picos esporádicos de desvios.
· Uma das ferramentas muito úteis no planejamento da qualidade é o benchmark. O termo "benchmark" é utilizado no meio empresarial para definir as estratégias de comparação realizadas nos desempenhos, produtos e serviços das empresas. Em outras palavras, elas utilizam a técnica do "benchmark" para saber quem faz melhor algum produto ou realiza com maior qualidade algum serviço e, a partir disso, comparam com as suas próprias estratégias de realização.
· No entanto isso requer humildade, aliás, muita humildade, pois reconhecer que o trabalho do outro é ou pode ser melhor do que o seu e procurar conhecer como ele faz para atingir os seus resultados e alcançar este sucesso, obriga qualquer organização a aceitar sua inferioridade frente aos concorrentes e reconhecer seus próprios erros.
· Aprender com a experiência alheia de alguns, “pode” tornar possível a eliminação de algumas etapas no planejamento da qualidade, reduzindo o volume de investimento encurtando ao mesmo tempo, o cronograma de trabalho.
· Estabelecendo metas de qualidade: para se iniciar a discussão sobre este tema, deve, antes de mais nada, se conceituar o que seria uma meta de qualidade. Pata tal, podemos afirmar que esta seria um alvo de qualidade a ser alcançado, como por exemplo a redução de blisters não preenchidos em uma linha de embalagem primária de comprimidos.
· Para que verdadeiramente se esteja tratando de uma meta, devemos associar a ela um cronograma, com início, fim, responsabilidades e recursos disponíveis.
· Pode se afirmar que este estabelecimento de metas é parte integrante do planejamento da qualidade, sendo fundamental para o sucesso do programa de qualidade da empresa.
· Estas metas poderão se subdividir em dois níveis:
Metas táticas da qualidade: as necessidades humanas e a capacidade da sociedade industrial em satisfazer as mesmas, geram metas de qualidade que, uma vez estabelecidas, requerem prazos e procedimentos para serem alcançadas. As chamadas metas táticas da qualidade são aquelas que se relacionam ao chamado q pequeno de Juran, referindo-se a questões como características de produtos (dureza de um comprimido, rapidez na coleta de material biológico) e a controles de processo e qualidade como pH, densidade e teor de um produto injetável. Estas metas são baseadas em termos tecnológicos, sendo publicadas na forma de procedimentos ou instruções de trabalho. Sua linguagem se direciona para o nível de supervisores e operadores de forma geral.
Metas estratégicas da qualidade: estas são estabelecidas nos níveis mais altos da empresa. Elas complementam as metas táticas sendo mais abrangentes e relacionadas com a política de qualidade da empresa em questão. A tradução de meta estratégica de qualidade pode também ser obtida com os termos visão da empresa ou políticas gerenciais. Porém, estas visões devem obrigatoriamente ser traduzidas em termos quantitativos.
· Melhorar esta qualidade inicial em 10 vezes em nove anos;
· Reduzir o custo da má qualidade da empresa em 50% em cinco anos;
· Reduzir os erros de faturamento em 90%.
· Apesar de diferenças entre as atividades realizadas por várias empresas, algumas metas estratégicas de qualidade são gerais, aplicáveis a qualquer seguimento.
Entre estas metas podemos citar:
Melhorar o desempenho do produto;
Melhorar o desempenho competitivo da empresa;
Melhoria da qualidade e redução do custo da má qualidade;
Otimizar processos importantes.
· O estabelecimento dessas metas leva a um benefício adicional, como o estímulo da unidade da alta gerência e sua integração, auxiliando a garantir os recursos para o alcance de metas da qualidade.
· Existe uma controvérsia se primeiro se estabelecem as metas de qualidade e depois se identificam os clientes e suas necessidades, ou então se adota postura contrária.
· As necessidades dos clientes tornam-se metas dos fornecedores, que por sua vez, geram submetas. Não se pode afirmar qual seria a seqüência lógica ideal variando esta conforme a situação. Mesmo sabendo da íntima relação entre ambas, pode se propor que não se planeja nada de forma abstrata, logo somente serão estabelecidas metas após o planejamento que pode preceder à identificação das necessidades dos clientes.
· Estas metas podem estar sendo guiadas por tendências de mercado, ou necessidades dos clientes, como por exemplo à necessidade de anti-gripais em períodos de inverno ou qualquer fármaco inovador para uma doença grave, como os anti-retrovirais por exemplo. Ainda cabe se ressaltar as metas de qualidade internas, referentes apenas a própria empresa, onde podemos categorizar estas metas como housekeeping.
· Ao fim, pode se afirmar sem medo de cometer algum erro que, todas estas metas, vão estar de alguma forma, mais ou menos direta, relacionadas às necessidades dos clientes.
· As leis e regulamentos são obviamente, uma outra fonte de normas de qualidade. No caso de setores regulados por agências sanitárias como o FDA ou seus congêneres em outros países, estas metas se tornam rotina importante no planejamento da qualidade do setor.
· Tanto interna como externamente a organização, estas metas são estabelecidas pelas bases acima enumeradas, cabendo e ressaltar que, para o caso de situações de monopólio, tanto de fornecedores internos como externos (empresas públicas), estas metas podem ser traçadas por bancos de dados históricos das próprias empresas, e ainda, no caso de serviços internos monopolizados, como a preparação da folha de pagamento por exemplo, sempre é possível pensar na contratação de serviços de terceiros.
· As metas estratégicas se desdobram naturalmente em metas táticas, integrando como um todo o processo de planejamento e implantação do programa de qualidade da empresa.
· Deve se estabelecer claramente os responsáveis pelo cumprimento de cada uma destas metas e o prazo para sua execução. Estabelecidas então às metas de qualidade, torna-se fundamental se identificar claramente os clientes da organização.
· A primeira colocação a ser realizada se refere a quem será impactado pelas metas de qualidade a serem implantadas? A resposta a essa pergunta traz a tona os clientes da organização e a percepção dos fornecedores de quem e quanto são seus clientes internos e externos potenciais, determinando-se o alvo das metas de qualidade estabelecidas.
Boas Práticas de Fabricação ( BPF)
Pode se classificar as BPF como sendo um conjunto de normativas, tradicionalmente ligadas aos órgãos reguladores sanitários que visam garantir a qualidade, eficácia terapêutica, segurança e reprodutibilidade de resultados de um produto farmacêutico ou qualquer outro sujeito a controle sanitário.
O primeiro guia de fabricação de medicamentos data de 1963, tendo sido emitido pelo FDA sob o nome de GMP (good manufacturing pratices). A necessidade de se criar este guia, surgiu com o reconhecimento em 1938 de acidentes causados pôr elixires de sulfanilamida com etileno glicol, onde o aumento acidental da concentração deste excipiente levou ao óbito de alguns usuários. Daí a necessidade de se regulamentar a fabricação de um medicamento e garantir conseqüentemente sua segurança e eficácia. A confirmação final desta necessidade veio com a descoberta dos efeitos secundários teratogênicos da talidomida e das freqüentes contaminações cruzadas durante a fabricação de pinicilinâmicos e dietilbestrol. Assim, na sua X assembléia mundial em 1967, a OMS (Organização Mundial de Saúde), solicitou o estabelecimento de Normas Corretas de Fabricação e controle de medicamentos, sendo recomendado ao seus membros a aplicação das mesmas, tornando-as obrigatórias em todo mundo em 1971.
Resumo sucinto da evolução das BPF:
· Em 1978 surge o conceito de validação
· 1982 o novo manual OMS
· Em 1983 surgem as GMP britânicas
· 1988 GMP da Comunidade européia
· 1992 Edição de novo manual da OMS
· 1993-5 GMP; Boas Práticas de Fabricação.
E o que vem a ser as BPF ??
Pode se afirmar que este conjunto de normativas é um dos componentes da garantia de qualidade que visa assegurar a fabricação de maneira homogênea e controlada de qualquer tipo de medicamento, com padrões de qualidade adequados e de acordo com os requisitos legais para a sua comercialização. Esta qualidade deve ser obtida em todos as etapas de fabricação do produto, não apenas, averiguada no seu ponto final. Além deste parâmetro, as BPF, buscam garantir a eficácia e segurança destes medicamentos.
Eficácia : Capacidade de um medicamento qualquer de conter a quantidade e tipo de princípio ativo idêntica a rotulada e a capacidade de liberar este princípio ativo quando administrado, de acordo com a biodisponibilidade prevista.
Segurança: Garantia da perfeita atuação do medicamento quando administrado, em termos de sua atividade farmacológica e efeitos colaterais.
Se este conjunto de normativas pertence à Garantia de Qualidade, o que vem a ser esta?
Gerenciamento do conjunto de questões e atividades que envolvem individual ou coletivamente a qualidade do produto fabricado, viabilizando sua utilização final. A política de qualidade da empresa seria a gestão da qualidade.
Pode se tomar como objetivos básicos de qualquer programa de BPF:
· Evitar contaminações, externas e cruzada;
· Evitar misturas acidentais;
· Garantir a rastreabilidade da fabricação e distribuição de um produto qualquer;
· Garantir a identidade e teor do constituinte ativo ou do produto como um todo.
As Boas Práticas de Fabricação, seriam nada mais que o conjunto de regras documentadas que seguidas garantiriam o funcionamento da empresa segundo a ótica da qualidade e segurança total relacionada ao produto. Estas regras serão traduzidas na empresa sob a forma de Procedimentos, Normas operacionais padrão e instruções de trabalho, assim como , através da definição clara e registro de todos os processos que reflitam na qualidade final do produto com a sua sistemática revisão. Um outro fator fundamental para o bom cumprimento de um programa de BPF será a formação e o treinamento constantes e eficientes para todos os funcionários da empresa diretamente envolvidos com a qualidade do produto, componente fundamental base para melhoria contínua na empresa. A aplicação de conceitos como “rotation job” ajudarão ao funcionário a conhecer o processo produtivo como um todo (mudança periódica da atividade exercida pôr este funcionário) tornando-o mais eficiente no cumprimento das metas de qualidade de empresa e no cumprimento das normas e dos POPs existentes. Ao fim de cada processo, se realiza a chamada reconciliação de lote, onde são checados e conferidos todos os documentos produzidos, observando o fiel cumprimento de todas as atividades realizadas na fabricação do produto, garantindo sua qualidade e rastreabilidade do processo como um todo. Ao fim o chamado batch release (documento que autoriza a comercialização do lote) e assinado pelo diretor técnico ou a quem este delegou a tarefa.
A aplicação da filosofia das BPF em cada empresa no seu dia a dia, de forma dinâmica se adequando às necessidades da mesma, produz uma diferenciação entre as BPF propriamente ditas e as BPF (Boas Práticas de Fabricação) que seriam análogo à grande e a pequena BPF, esta que muda a cada dia e não pode ser resumida em um manual, pois este se tornaria antiquado em pouquíssimo tempo.
Desta forma, podemos considerar como requisitos básicos para a implantação de um programa de BPF os seguintes aspectos:
· Treinamento de pessoal em termos técnicos, de higiene pessoal e comportamento no interior da fábrica;
· Espaço e instalações;
· Materiais, recipientes e rotulagem;
· Documentação de qualidade eficiente e válida e a documentação auxiliar;
· Armazenamento adequado;
· Controle do processo de fabricação e da qualidade do produto final;
Análise e gerenciamento de risco
1- Pessoal: Todo o pessoal envolvido na produção e controle de medicamentos, deve ter capacitação adequada para tal. Estes devem conhecer e compreender a responsabilidade que lhes é atribuída. Estes devem se comportar adequadamente na planta produtiva, estar devidamente uniformizados e assumir adequadas normas de higiene pessoal.
2- As instalações devem possuir arranjo de tal forma idealizado que possibilite; fácil limpeza e manutenção; Evite contaminações cruzadas e externas; Evite efeitos perniciosos da contaminação externa na qualidade do medicamento. Devem ser criados circuitos capazes de evitar misturas acidentais e contaminações. As instalações devem promover um grau adequado de isolamento da área externa à fábrica, evitando inclusive a entrada de vetores na mesma.
3- Deve se evitar o aproveitamento de frascos ou recipientes de matérias-primas. Caso se utilize este procedimento, a limpeza dos mesmos deve ser validada, e seus rótulos totalmente retirados. Deve se anexar a respectiva etiqueta de limpeza nestes frascos. A rotulagem de todos os produtos iniciais, finais e intermediários no interior da fábrica, deve buscar identificar seu status; quarentena, liberado, rejeitado ou em processo. Ainda cabe identificar o produto e todas as demais informações imprescindíveis para assegurar a rastreabilidade do processo de fabricação.
4 - Todas as operações diretamente relacionadas à produção devem possuir normas operacionais padrão, sendo as mesmas escritas em linguagem clara e imperativa; pe, Pese 50 Kg de amido em balança digital com registrador......Operações correlatas podem ter suas NOP substituídas pôr programas de treinamento, como a lavagem de mãos pôr exemplo. Documentos auxiliares como cartas de controle de processo, folhas de pesagem e etc... devem ser confeccionadas de forma a auxiliar no controle da execução das atividades produtivas da empresa.
5- Os almoxarifados devem ser organizados de forma lógica e ordenada, divididos em ruas e apartamentos ou outro sistema de identificação que permita a fácil localização do material armazenado; deve ser previsto espaços individualizados para quarentena, expedição, produtos rejeitados, recolhidos e devolvidos e recepção de matérias-primas; deve haver o controle de sua temperatura e umidade relativa e uma política explícita de que os primeiros materiais a entrar serão os primeiros materiais a sair (FIFO ou PEPS); Ainda deve se prever um local em separado para os materiais de embalagem, sendo os impressos armazenados em local fechado e de acesso controlado, e um local fechado para a armazenagem dos produtos psicotrópicos. Produtos termo sensíveis devem ser armazenados em câmaras frigoríficas. O almoxarifado deve possuir um sistema de monitoramento e controle de temperatura e umidade relativa em seu interior, salvo o destinado à materiais de embalagem.
6- É obrigatória a presença de controle de processo no interior da planta produtiva, podendo se admitir a terceirização de parte do controle de qualidade apesar de não adequado (Dec. Lei 3961 de out. 2001). É necessária a existência de um setor de documentação técnica. O controle estatístico de processo deve dar suporte ao programa de qualidade da empresa seja por meio do cálculo de capabilidade de processo, seja por meio do suporte do programa de gerenciamento e análise de risco, fundamental para a consolidação da implantação do programa de BPF.
Principais documentos utilizados para o eficiente para o cumprimento das BPF
·
· Especificações de matérias-primas e de materiais de embalagem;
· Fórmula padrão para cada um dos produtos fabricados (ver modelo a seguir);
· Normas operacionais de fabricação e embalagem de cada produto;
· Normas de pesagem;
· Amostragem;
· Distribuição de produtos acabados;
· Manual de análise;
· Manual da qualidade;
· Plano Mestre de Validação;
· Procedimentos de limpeza de equipamentos e áreas;
· Procedimentos de montagem e calibração de equipamentos;
· Procedimentos de retirada de produto do mercado e devolução;
· Programa de manutenção preventiva;
· Protocolos e Relatórios de validação e qualificação;
· Fichas e registros de dados/atividades.
· A identificação de salas, atividades realizadas e outras informações de segurança, como o uso de EPIs, EPCs e similares, podem ser feitas com placas indicativas, que auxiliarão na manutenção do correto fluxo de produção, auxiliando ainda na educação dos colaboradores da empresa em termos das BPFs e medidas similares.
Abaixo se verifica alguns exemplos destas identificações.
EXEMPLOS DE PLACAS INDICATIVAS DE STATUS DE PRODUÇÃO
SETOR DE SÓLIDOS ORAIS
PRODUTO _________________________________
LOTE ______________________________________
FASE _______________________________________
OPERADOR ____________________ DATA __/__/__
Boas Práticas de Fabricação (BPF) e a organização da unidade fabril.
Uma planta industrial destinada a fabricação de produtos sujeitos a controle sanitário deve ser projetada e construída de forma a se atender as boas práticas de fabricação vigentes específicas para cada setor. Neste projeto, deve se tomar como objetivo evitar a todo custo contaminações cruzadas, contaminação do produto fabricado por agentes estranhos de qualquer natureza, retro cruzamentos e misturas acidentais, mantendo-se as condições de higiene e limpeza da fábrica as mais elevadas o possível. Ainda se busca com o emprego das BPF garantir através de documentação lógica e funcional, que todo o processo fabril (desde a recepção de matérias-primas até a distribuição do produto) possam ser facilmente rastreados (rastreabilidade). Estas exigências transformam a construção de uma indústria farmacêutica, assim como os equipamentos nela utilizados, de custo extremamente elevado. Uma estimativa prévia (ano de 2002), mostra que, contando com um grau mínimo de automação, uma planta produtiva farmacêutica pode chegar a valores próximos a U$ 800,00 por metro quadrado. Ao mesmo tempo, se busca atender às exigências pertinentes ao código sanitário em vigor.
O desing de uma indústria farmacêutica, deve observar os aspectos inerentes à engenharia de processo, construção civil, fluxo da planta produtiva (arquitetura e Tecnologia Farmacêutica), serviços ambientais e validação de todos os processos que influenciarão diretamente na qualidade final do produto fabricado. Esta construção deve ser conduzida sempre com a intensa cooperação do serviço de engenharia da empresa e a área técnico produtiva, associando as necessidades do processo de fabricação com a possibilidade de se viabilizar os mesmos em termos da engenharia e arquitetura. Seqüencialmente, os estágios relacionados a condução de um projeto deste natureza seriam:
1- Estudo da viabilidade do projeto;
2- Engenharia de processo;
a- fluxo de pessoal
b- equipamentos e serviços necessários
3- Material flow e material balance;
4- Construção e validação.
VIABILIDADE:
Deve ser realizado um estudo para determinar o range de produtos a serem fabricados pela empresa, suas quantidades especificações e a demanda pelos mesmos. Esta demanda deve ser previamente estudada e um profundo estudo de mercado deve ser realizado. Os limites financeiros do projeto devem ser estabelecidos, tomando-se por base o retorno do investimento realizado (lembrar sempre que o custo de validação da planta produtiva se encontra em torno de 10% do valor do investimento total).
Deve se observar ao mesmo tempo, a disponibilidade de pessoal qualificado no local onde se pretende instalar a planta produtiva, como também, o fácil recebimento de matérias-primas e escoamento da produção. A legislação sanitária vigente deve ser igualmente observada, como também a necessidade de se atender a uma legislação específica como as normativas do FDA ou de Pais fora do âmbito do Mercosul. Estas normativas determinarão o grau de exigência que se deve aplicar a planta produtiva e seus processos, e conseqüentemente o custo a ela associado.
A avaliação inicial do Projeto considerará a posição de mercado do produto e os seus requisitos para fabricação, técnicos e legais. Uma visão geral do projeto deve ser traçada para permitir sua inicialização (braimstorm). Diversos projetos podem ser aprovados com base em informações gerais, a partir das quais, seus responsáveis discutirão os detalhes para realização.
Serão observados os seguintes pontos:
· Aspectos mercadológicos:
· Produtos a serem fabricados;
· Quantidades;
· Projeção da produção e ampliações;
· Escoamento da produção / público alvo - mercado para o produto.
· Assuntos regulatórios:
Qual agência deve aprovar o projeto? Qual normativa de BPF a seguir?
Quais os padrões de qualidade e validação necessários para comercializar o produto fabricado?
Destinam-se os mesmos a exportação?
LOCALIZAÇÃO:
A área escolhida para a instalação da planta produtiva deve apresentar uma vizinhança verde, de forma a evitar altos níveis de contaminação do ar. Uma área de grande atividade industrial (poluentes) pode apresentar um elevado grau de contaminação no ar, dificultando seu beneficiamento. Deve se adequar em termos de posturas municipais a atividade desenvolvida e o local escolhido deve possuir todos os serviços públicos necessários, como água, luz, esgoto e estradas, possibilitando um fácil escoamento da produção. O local deve ser preferencialmente pouco habitado, de forma a evitar complicações para a implantação do projeto. Este pode ser restrito no que diz respeito ao uso de produtos inflamáveis ou de toxicidade elevada. Um cuidado especial deve ser dado à questão da legalização da empresa frente aos órgãos reguladores de questões ambientais.
· DISTRIBUIÇÃO DE ESPAÇO:
A boa distribuição de espaço de uma indústria farmacêutica se mostra como o ponto chave para sua operacionalidade. Devem ser destinadas áreas de tamanho e arranjo adequados para cada uma das operações a serem realizadas em seu interior. Entre estas, temos as áreas de serviços (tratamento de água, produção de vapor, ar comprimido, eletricidade e etc..), administração, controle de qualidade, produção, almoxarifados e etc... Este espaço e os equipamentos nele alocados, deve ser proporcional a produção esperada, comportando inclusive, futuras expansões (previstas no material balance). A característica de cada área, em termos de materiais de construção e de qualidade ambiental, dependem do produto a ser fabricado em cada uma delas e a qual etapa de fabricação elas se referem. Obviamente, os almoxarifados e a área produtiva ocuparão a maior parte da planta fabril. Cerca de 40% da área útil total da empresa corresponde a área produtiva, cabendo obviamente aos almoxarifados os 60% restantes, ou seja, uma média de 2/3 da área total. Estes almoxarifados devem ser arranjados em posições opostas na planta produtiva, a matéria-prima entra por uma das extremidades enquanto o produto acabado sai pela outra, possuindo o primeiro, recepção de matérias-primas, quarentena e no segundo, expedição individualizada. Resumidamente, podemos distribuir o espaço dentro da fábrica entre as seguintes áreas abaixo:
1- Áreas de serviço e apoio: Estas áreas correspondem aos refeitórios, enfermarias, produção de vapor, água, vácuo, ar comprimido, eletricidade, manutenção e engenharia, segurança, documentação técnica e sanitários. Os sanitários devem possuir condições de higiene e construção compatíveis com a área no qual estes se encontram.
2- Administração e marketing;
3- Controle de Qualidade (ideal se localizar fora da planta produtiva, porém no mesmo edifício);
4- Produção e controle de processo (no mesmo local; áreas especiais para penicilinâmicos, cefalosporínicos, hormônios e citostáticos);
5- Almoxarifados
Cada uma destas áreas deve ser ordenada e construída de forma a se evitar o contato do produto em fabricação com o ambiente externo ou superfícies contaminadas, buscando não se alterar sua qualidade, segurança e eficácia.
Devem ser inseridas barreiras capazes de controlar este contato, assim como, evitar que o produto fabricado ou subprodutos de seu processo de fabricação se transfiram a outros pontos do ambiente íntimo da fábrica ou ao meio ambiente. Desta maneira, podemos afirmar que o local destinado à fabricação de um produto farmacêutico deve ser o mais isolado possível. As paredes da fábrica, o interior de um equipamento ou ainda, um isolador específico, poderão funcionar como barreiras. A classificação do ar ambiental da fábrica, visto sua direta influencia na qualidade final do produto, deve ser determinada de forma a adequar as suas aplicações a cada tipo de produto.
O ambiente que circunda o produto pode ser classificado como se segue:
Ambiente exterior ou área preta: tudo aquilo que rodeia a edificação da fábrica, sendo o mesmo governado de forma direta pelas leis naturais e outros processos artificiais como a poluição. Não se exerce nenhum tipo de controle sobre o mesmo, salvo o controle de insetos e roedores. Devem ser plantadas na área que circunda a planta fabril, arbustos ou árvores que espantem insetos, como a arruda, por exemplo. Sempre evitar árvores frutíferas ou flores, que os atraem. A expedição da fábrica pode ser considerada como área preta. Em geral são ambientes não classificados em termos da qualidade de seu ar.
Ambiente próximo ou área cinza: formado no interior da planta produtiva de forma artificial, com pontos de controle capazes de minimizar efeitos externos. Ainda é influenciado por eventos alheios e ou correlatos ao processo produtivo. Exemplos de áreas cinzas são observados na área de embalagem secundária do produto ou corredores de circulação em plantas produtivas de qualidade muito reduzida; ou seja, onde o produto não se encontra diretamente exposto. Este ambiente já pode ser classificado, sendo sua classificação em geral, no mínimo classe 300.000.
Ambiente contíguo ou área branca: representa a área onde o produto entra em contato direto com o ambiente, como áreas de fabricação e a parte interna de equipamentos. Possuem controle total, não sofrendo nenhum tipo de influência de qualquer natureza, salvo aquela relacionada a pessoas inadequadamente preparadas para a execução do trabalho de produção ou vestindo uniformes inadequados. Podem chegar a níveis extremamente elevados de controle, como no caso de áreas estéreis. Possuem pressurização do ar, sendo sempre a pressão maior no ambiente de maior limpeza ( um valor de DP aceito seria de 8,0 pa). Em geral, estes ambientes são de classe 1000 ou 10.000. Áreas estéreis, onde se observa o envase do produto obtido por filtração esterilizante, devemos ter uma classificação tipo 100 (ver a classificação de ambientes de fabricação na legislação atual de BPF). A tendência atual é permitir como classificação ambiental mínima um valor igual a 100 000, o que requer uma maior sofisticação nos sistemas de tratamento de ar a serem utilizados na unidade fabril.
A intercomunicação destes ambientes deve ser realizada por interlocks ou passthroug, os quais devem sempre possuir pressão positiva da área mais controlada para a menos controlada, evitando qualquer tipo de troca entre elas. Deve haver normas de como se comportar ao se passar de um compartimento para outro. Suas portas nunca podem abrir ambas ao mesmo tempo (porta da parte menos controlada abre primeiro, seguido da porta da área mais controlada). Esta pressão é maior na área mais controlada do que no interior do interlock, e neste local, a pressão é maior que a da área não controlada. A forma de se controlar efetivamente cada um destes ambientes será obtida através da correta construção da planta produtiva, inclusive, através da correta escolha dos materiais utilizados para este fim e da forma como estes são empregados. A construção da planta produtiva deve sempre evitar o cruzamento de matérias-primas com produtos acabados e a mistura ou contaminação de um produto por outro que esteja sendo fabricado ao mesmo tempo na empresa. Isto se determina, quando se idealiza o fluxo de produção da fábrica.
Para alguns tipos de fármacos, visto o grande risco ao operador e ao paciente que pode vir a utilizar um produto contaminado, deverão ser fabricados em recintos totalmente isolados e dedicados exclusivamente a esta categoria de produtos. Estes seriam fármacos muito tóxicos e / ou ativos em baixas concentrações, a saber:
Antibióticos b-lactâmicos (penicilinâmicos e cefalosporínicos em separados):
Sensibilização;
Alergia;
Asma;
Choque anafilático;
Toxicidade elevada.
Hormônios:
4 Toxicidade;
Dose farmacológica muito baixa;
Citostáticos e quimioterápicos em geral:
Atividade teratogênica;
Mutagênico; Uso de pressão negativa no local
Extremamente tóxicos.
Tanto a área de fabricação, quanto o sistema de HVAC devem ser exclusivos para a fabricação deste tipo de produto (WHO e FDA). Ainda se incluiriam nesta classe de produtos, aqueles de origem biológica como vacinas, preparações bacterianas e qualquer tipo de preparação com microrganismos vivos.
Na determinação do fluxo de produção ideal deve se considerar o fluxo de materiais e o fluxo de pessoal, a saber;
Fluxo de pessoal: deverá ser observado o número de funcionários que trabalhará na empresa, suas qualificações e necessidades reais para fabricação de cada produto em suas áreas previamente determinadas; para produzir um comprimido deve circular n pessoas na sala de granulação passando pelo vestiário com espaço para lavagem de equipamentos, etc... . A redução do número de funcionários ao mínimo necessário receberá uma importante atenção; esta poderá ser obtida através do desenho eficiente do layout de equipamentos e de utilidades. Será determinado o número de homens / hora necessários para cada atividade, sua movimentação e cada equipamento a ser instalado, sendo a área para tal destinada, otimizada com estes dados. No desenho do fluxo de produção ideal, além da movimentação de pessoal já prevista anteriormente, deve se prever a circulação de ar, presença de eventuais visitantes, armazenamento de semi-elaborados e locais destinados a itens contaminados, como lixo, ferramentas, manutenção de equipamentos, limpeza e produtos inutilizados. Sempre se busca otimizar o fluxo de forma a se evitar retrocruzamentos ou misturas acidentais.
Em cada um dos compartimentos descritos acima, torna-se ainda necessário se prever áreas de manutenção, circulação, lavagem, controle em processo e armazenagem de semi-elaborados.
Fluxo de materiais: deve ser identificado o fluxo de materiais dentro da empresa durante a confecção de sua planta baixa. Isto determinará a viabilidade operacional da mesma. Nesta análise poderá ser contemplado;
Para os almoxarifados de matérias-primas:
Recepção de matérias-primas e limpeza;
Quarentena;
Armazenamento;
Armazenamento de impressos;
Armazenamento de produtos controlados;
Pesagem (área classificada de 100 a 10 000);
Área com refrigeração;
Produtos rejeitados;
Liberação;
Unidade de coleta de dados – PCP.
Para a produção:
Unidades de fabricação;
Áreas de apoio (limpeza, controle em processo etc..);
Armazenagem de materiais em processo e semi - elaborados;
Embalagem primária;
Embalagem secundária.
Almoxarifado de produto acabado:
Quarentena;
Armazenagem;
Produtos especiais (port. 344);
Expedição individualizada;
Produtos recolhidos;
Arquivo retenção (temp 30o C e UR 65%).
Áreas de serviços:
HVAC ( calor, ventilação e ar condicionado);
Produção de água;
Ar comprimido e breathing air;
Vácuo;
Vapor e vapor limpo (WFI) x (caldeiras e dutos);
Eletricidade;
Efluentes;
Gases especiais.
Área de suporte:
Engenharia;
Manutenção;
Enfermaria;
Escritórios;
Recepção;
Refeitórios;
Administração;
SAC.
O material balance da empresa é considerado como uma das bases para o seu bom funcionamento e desenho de seu layout, seguido do posterior estabelecimento do fluxo de materiais. Deve ser feita uma estimativa do volume de produção, de possíveis expansões e aumento de produtividade, avaliando-se ao mesmo tempo, quanto deve ser a capacidade de armazenagem total da empresa, tanto de materiais quanto de produtos acabados / intermediários. Neste design, se projeta a área para cada setor da empresa e suas localizações, arranjando as mesmas de forma lógica, seqüencial, unidirecional de forma que evite retrocruzamentos ou misturas acidentais. Um produto fabricado em um ambiente jamais pode contaminar outro produto fabricado em um ambiente distinto da fábrica. Deve se restringir o retorno de material já processado para uma área anterior e restringir o acesso de pessoal a cada setor (somente o pessoal necessário para a execução do trabalho). Os fluxos de produção tidos como ideais são os chamados fluxos unidirecionais, arranjando-se seqüencialmente cada área produtiva, com os almoxarifados de matéria-prima e produto acabado dispostos em lados opostos da planta produtiva. Estes fluxos unidirecionais podem se apresentar como sendo lineares ou em forma de U. Neste último caso, os almoxarifados se arranjarão em cada uma das extremidades do U. Um fluxo produtivo poderá se arranjar ainda, vertical ou horizontalmente. Nos fluxos de produção verticais, se utiliza a gravidade como força motriz do sistema. No caso do fluxo horizontal, se utilizará o vácuo ou outra fonte de energia como força motriz. Em ambos os casos estas formas de alimentação serão responsáveis por uma maior automação do processo fabril.
Fluxo de produção vertical para produção de injetáveis
Fluxo de produção ainda deve ser prevista a separação da planta produtiva por seu grau de limpeza.
A entrada da planta sempre se encontra próxima a áreas mais sujas e seu interior próximo a áreas mais limpas. Áreas críticas de processo, como setores de produção de líquidos estéreis, jamais devem ser colocadas junto a paredes externas, evitando-se problemas em futuras expansões. Jamais se instalam ralos nestas áreas. Nas demais, apenas ralos sifonados e preferencialmente em aço inox.
O documento produzido neste processo, a planta de fluxo, em adição ao relato dos critérios de engenharia utilizados no projeto e as operações de segurança, irão garantir o perfeito funcionamento da fábrica. Para os sistemas de serviços devem ser confeccionados diagramas individuais constando níveis de consumo, rotas de eliminação de efluentes e classificação de cada um destes. Finalmente, quando do desenvolvimento do design do fluxo de produção, deve se prever uma possível redução de espaço quando do uso de sistemas automatizados, assim como, redução do transito de pessoal e número de equipamentos, aumentando ao mesmo tempo a produtividade destes sistemas fechados.
MATERIAIS DE CONSTRUÇÃO E CORRELATOS:
A forma de se controlar efetivamente cada um dos ambientes no interior da fábrica, decorre da correta escolha dos materiais de construção utilizados para este fim e da forma como estes são empregados. Diferentes coeficientes de dilatação dos materiais utilizados na construção da planta produtiva, por exemplo, podem originar o aparecimento de rachaduras e de pequenas fissuras, estimulando o crescimento microbiano (aumento indireto da porosidade da superfície). Sendo assim, podemos resumir as seguintes características como fundamentais para estes materiais:
¨ Paredes, pisos, portas e janelas devem ser herméticas, permitindo que a troca de energia e massa ocorra apenas pelos locais e formas previstas pelo processo e nas condições já estabelecidas. Estas não devem favorecer o crescimento de MOs (madeira, papéis e outras fontes de C. N e H). Deve ser prevista a troca de gases (evaporação de água) pelo piso, em especial o piso epoxi. Terrenos muito úmidos podem gerar problemas de bolhas no caso de pisos com revestimento epoxi. Estes pisos devem ser monolíticos e constituídos em resinas epoxi, ou ainda, de korodur, granitina, placas de PVC soldadas ou moldadas.
¨ Resinas epoxi: Ideal para áreas de suporte; apresenta custo não muito elevado. Boa resistência química e frágil em termos mecânicos.
¨ Placas de PVC soldada: Resistência química elevada. Possuem tamanho variável sendo muito versáteis. Ideal para áreas assépticas. Compatíveis com paredes monolíticas. É custoso e de baixa resistência mecânica. Mancha facilmente.
¨ Stom Hard ou terrazzo epoxi: Pavimentos inteiramente revestidos de massa epóxi contendo pedaços de granito ou quartzo para evitar a formação de bolhas. Possui grande resistência mecânica e química, inclusive frente a agentes básicos ou ácidos. É durável, resistente e recomendado para áreas de eleva da qualidade. Sua porosidade é reduzida; por sua grande durabilidade, se justifica sua larga utilização.
¨ Granitina: Piso de cimento mesclado de pedaços de granito. Possui elevada porosidade sendo necessário para tal, seu posterior revestimento com resinas acrílicas ou cera. Resistência química moderada. Pode manchar facilmente, porém possui elevada resistência mecânica. Recomendável para áreas de embalagem secundária.
¨ Paredes: Uso de massa e tinta epóxi; Durável, de custo reduzido e resistente ao impacto. Ideal para áreas de tráfico intenso. Como desvantagem, este revestimento tem a tendência a apresentar rachaduras com o tempo, não sendo ideal para áreas estéreis.
¨ Revestimentos de PVC sem juntas; Aplicado por spray sobre blocos de concreto da parede; possuem elevadas resistências químicas, mecânicas, tendo ainda uma grande flexibilidade, evitando rachaduras. Seu custo é elevado, sendo apenas recomendado para áreas críticas.
¨ Placas de PVC soldadas; Simulam o revestimento anterior, porém, mais fino. Desta forma, se torna mais susceptível ao tráfego mais intenso. Indicada para áreas assépticas. Este revestimento e o uso de PVC moldado é um dos tipos mais caros disponíveis até o presente momento.
¨ Painéis pré-fabricados: Pode se utilizar para este fim, divisórias de resinas fenólicas revestidas de melamina, que possuem recheio de poliuretana anti-inflamável, lâ de rocha ou isopor. Estas quais apresentam baixa porosidade e elevada resistência química. Painéis de aço inox 316 ou vidro blindex são outras alternativas nesta área. Sua escolha é baseada no custo final do produto, sendo os painéis de aço inox os de custo mais elevado. Possuem versatilidade e mobilidade, sendo mais facilmente adequável a futuras expansões. O alumínio anodizado é geralmente utilizado para arremates de junções entre piso, paredes e tetos.
¨ Para os tetos temos: placas de PVC; de resinas fenólicas; revestimentos epóxi; de poliéster; e placas de PVC soldadas. Lembrar sempre da necessidade da presença de um teto falso auto-sustentável para que por este circule todos os dutos de vapor, eletricidade, água, ar comprimido e similares, para que se faça a manutenção sem a necessidade de ingresso no interior da planta produtiva.
¨ Portas: atualmente se utilizam portas com a mesma constituição das divisórias sanitárias acima citadas ou o revestimento de aço inox como tipos ideais.
¨ Todos os efluentes da empresa devem ser beneficiados antes de serem lançados ao meio ambiente. Lavadores de pós, ciclones ou precipitadores elétricos, são utilizados para tratar o ar exaurido da fábrica; incineradores de alta temperatura são utilizados para áreas que trabalham com produtos biológicos, antibióticos ou citostáticos. Ainda deve se prever piscinas de tratamento de efluentes com coagulantes (químico; policloreto de alumínio e aluminato de sódio) e lodo ativado (microbiolóico).
¨ Todos os materiais de construção utilizados devem resistir ao atrito, abrasão e as mais exigentes condições de trabalho. Devem ainda ser de fácil limpeza e de elevada resistência térmica, química e mecânica.
¨ Janelas; Evitar sempre que possível. Usar panos de vidro ou clarabóias para aproveitar a iluminação natural. Não devem estar presentes em áreas brancas. É recomendável se evitar janelas em áreas cinzas e pretas visto que esta providência pode facilitar o controle de entrada de aves, roedores e insetos
Piso autonivelante em epóxi com microesferas de vidro
Todo tipo de tubulação, elétrica, hidráulica ou de qualquer outra natureza, deve ser embutida no teto ou nas paredes para se evitar acúmulo de sujeira. As tomadas devem ser blindadas e a 30 cm do chão ou devem provir do teto falso. As placas indicativas para a restrição de acesso a certas áreas, para a indicação do uso de EPI (equipamento de proteção individual) e EPC (equipamento de proteção coletiva), sobre o risco de trabalho no local e controle de produção, entre outros. Aspectos referentes á segurança devem ser descritos no manual de biosegurança do laboratório.
¨ Estas placas seguem padronização internacional; AVISO-AZUL; EMERGÊNCIA/PERIGO-VERMELHO; SEGURANÇA-VERDE; ATENÇÃO-AMARELO.
Toda a tubulação da fábrica deve possuir cor padronizada para cada utilização:
Branco- Vapor
Preto - Inflamáveis
Amarelo- Gases não liquefeitos
Vermelho- Equipamentos de incêndio
Azul- Ar comprimido
Verde- Àgua
Platina- Vácuo
Alumínio- Gases liquefeitos e inflamáveis
Cinza escuro- eletrodutos
Marrom- Materiais fragmentados
Resumo das características dos materiais de construção utilizados na construção de uma planta farmacêutica:
Durabilidade elevada;
Resistência mecânica;
Resistência química;
Baixo custo;
Acabamento sofisticado;
Baixa porosidade;
Manter seu aspecto inalterado frente as mais adversas condições.
Apesar de se considerar a construção de paredes como a melhor forma de se isolar áreas específicas de uma indústria farmacêutica, em almoxarifados ou no setor de embalagem secundária, podemos admitir que a separação de certas áreas seja realizada por divisórias ou correntes para demarcação. Ainda se admite o uso da tecnologia de isoladores de equipamentos, até mesmo para áreas estéreis.
Produtos de elevada toxicidade e atividade como b-lactâmicos (penicilinâicos cefalosporínicos), hormônios, citostáticos devem ser fabricados em áreas da planta produtiva individualizada e isolada das demais, possuindo ainda exaustão e refrigeração individualizadas, sendo o ar condicionado filtrado por filtros hepa para sua reutilização e o ar exaurido incinerado antes de ser eliminado. Produtos cosméticos devem ser fabricados em uma planta produtiva separada segundo a legislação vigente, apesar da permissividade dos órgãos fiscalizadores.
· Áreas comuns como banheiros, refeitórios, escritórios e similares, por serem muito susceptíveis a contaminação devem se localizar fora da área produtiva. Mesmo assim, devem receber os cuidados de higienização e sanitização idênticos a área para a qual se destinam; áreas brancas são atendidas por banheiros com limpeza semelhante estas áreas, mesmo sendo segregados.
· O controle de qualidade deve se localizar em local fora da planta produtiva, devendo haver, no entanto, no interior da mesma, ilhas de controle em processo.
Equipamentos: aparelhos de ação mecânica destinado a atuar sobre diversos materiais que formam o produto entrarão diretamente em contato com o mesmo, podendo representar uma grande fonte de contaminação. Assim, ele não poderá alterar química ou fisicamente estes materiais por ele processados. Os equipamentos devem ser de fácil limpeza, desmontado facilmente, fácil sanitização e esterilização. Todas as suas partes que entram em contato direto com o produto devem ser confeccionadas em aço inox 316 AISI ou teflon. Devem sempre que possível, isolar o ambiente onde o produto é exposto no seu interior, como por exemplo, máquinas de compressão fechadas como a FETTE P 3000. Suas partes mecânicas devem sempre se encontrar em excelente estado de manutenção, não gerando partículas, fumaça ou jogando óleo para o ambiente.
Sempre que possível, localizar a parte mecânica do equipamento em local fora da área produtiva, evitando contato do produto com seus rejeitos. Um exemplo clássico seria a exposição de apenas as portas de uma estufa ou autoclave para a área produtiva e sua parte mecânica para uma área de serviço.
Compressora Fette 4090i.
Áreas para serviços gerais e apoio:
São destinadas a fabricação de produtos utilizados em grande quantidade na fábrica, porém não diretamente envolvidos na confecção do medicamento (a exceção da água). Entre estes produtos, podemos citar a água, o vapor (limpo ou não), o ar comprimido (breathing air), o ar condicionado, o vácuo e etc... . Estes setores se localizaram fora da planta produtiva, sendo os produtos gerados levados ao interior da fábrica por dutos padronizados que passarão por um teto falso presente na planta. Devem existir procedimentos escritos para a limpeza destes dutos em especial para os dutos de ar condicionado, grande fonte de contaminação. Todos estes setores devem constar na planta baixa da empresa encaminhada para ANVISA e VISA Estadual.
Um especial cuidado deve ser direcionado ao setor de tratamento de água, que apesar de se localizar em uma área de serviços produz uma matéria-prima farmacêutica, devendo o mesmo apresentar condições de higiene e manutenção adequados.
O ar que ingressará no interior da planta produtiva deve sempre ser beneficiado de acordo com o tipo de área para o qual este se destina, área preta, branca ou cinza. Deve se proceder a retirada de contaminantes físicos, químicos e biológicos do mesmo. Este ainda deve ser ajustado em termos de sua temperatura (ideal 22-25o C) e sua umidade cerca de 45-60%, (abaixo deste valor, apenas em áreas críticas, como a destinada ao manuseio de efervescentes ou similares). Não é indicado o uso de sistemas de refrigeração que capturem o ar diretamente do ambiente (ar condicionado de parede ou similar) onde não temos controle de sua qualidade. O ideal seria o uso
de centrais de refrigeração onde este ar é filtrado e controlado devidamente. Devem existir procedimentos escritos para o controle da limpeza do sistema de dutos e grelhas (fonte potencial de contaminação microbiológica), assim como para o beneficiamento do ar propriamente dito. Estes devem ser sempre atualizados e validados. Para a preparação de formulações estéreis ou em ambientes classificados, o ar deve ser filtrado também por filtros absolutos do tipo HEPA, onde irá se requerer um controle ainda mais rigoroso de sua qualidade e da manutenção e limpeza do sistema. O controle da qualidade final deste ar pode ser realizado pelo uso de cartas psicométricas (UR e temperatura), pelo monitoramento microbiológico do ambiente (plaqueamento, swab, slit to agar e biotest) e ainda pelo uso de contadores de partículas (fotômetros a laser).
Relação ideal para refrigeração 01 TR (12000 btu) = 15 m2
O controle da umidade relativa e da temperatura deverá ser mais rigoroso em áreas destinadas a preparação de produtos estéreis, onde o calor e a água favorecem o crescimento microbiano. Lembrar que para a preparação de efervescentes, a temperatura e a umidade relativa devem ser mantidos sempre a 20o C e 38% de UR. Para a preparação de cápsulas gelatinosas duras, os valores ideais estariam entre 25o C e 40-60% de UR. A exaustão ou renovação do ar no interior da planta produtiva deve ser realizada de acordo com as exigências de cada setor. Salas de granulação ou compressão devem ter uma exaustão extremamente eficiente para se remover grande número de particulados gerados. Já um processo que trabalhe com substâncias ativas em baixas concentrações, o ar exaurido deve ser incinerado a 200 o C antes de lançado ao ambiente. O ar exaurido pode ser reutilizado, o que representará uma economia de 85 % da temperatura do ar condicionado. Entretanto, para esta re-utilização, devem ser empregados filtros HEPA ou similares para filtrar o ar devendo este processo ser cuidadosamente monitorado e validado. Em geral, especialmente no Brasil em pequenas empresas, o ar exaurido é eliminado. Em uma área onde o processo não gera muitas partículas, a exaustão ideal se encontra em torno de 20 vezes o volume de ar da sala por jornada de trabalho. O próprio aparelho de ar condicionado pode proporcionar exaustão. Esta pode ser conectada ainda na caixa de retorno do aparelho, devendo neste caso se tomar a precaução de utilizar filtros HEPA para o reaproveitamento do ar. Para uma boa exaustão, deve se pensar em 5 a 8 m3 /min, contrastando com os 3 a 4 m3 /min normalmente observado como retorno do sistema de ar condicionado. A exaustão para uma boa renovação do ar e para fins de classificação ambiental deve ser feita pela parte inferior a sala preferencialmente. O sistema de insuflamento de ar deve ser controlado em balanço com a exaustão para se garantir a pressurização da área. Em média, pela NBR 6401, pode se considerar como condição de conforto a temperatura de 24 a 26º C e a UR de 40 a 65 %.
Segundo o Federal Standard 209 E e ISO 14644 o seguinte grau de renovação é recomendado:
Número de renovações por hora
Classificação do ambiente
> 120
1000
>40
10.000
>20
100.000
A seguinte classificação de ambiente é descrita por este mesmo código;
Classe
No de partículas por m3 de ar;
100
0,5 mm – 3530 e 0 Mos viáveis
1000
0,5 mm – 35300 e 5 Mos viáveis
10.000
0,5 mm – 353000 e 100 Mos viáveis
100.000
0,5 mm – 3530000 e 500 Mos viáveis
Este processo é o meio de se elevar o patamar de desempenho da qualidade em níveis ainda maiores dos que estabelecidos nas metas. Para tal objetivo ser alcançado, os seguintes passos devem ser utilizados:
· Estabelecer as necessidades anuais de infra-estrutura para se garantir esta melhoria;
· Identificar necessidades específicas;
· Estabelecer para cada projeto específico uma equipe dedicada com prazos pré determinados;
· Prover recursos e treinamento para as equipes de forma a capacitá-las para diagnosticar causas, estabelecer soluções e exercer controle sobre os ganhos obtidos em termos de qualidade.
· O planejamento da qualidade toma como função, entre outras, transmitir à alta gerência o que é qualidade e suas prioridades. As necessidades dos clientes são determinadas e os projetos para alcançá-las são idealizados.
· Por fim, se transmite ao setor operacional as tarefas necessárias para a realização dos mesmos.
· Em geral, cerca de 20% dos trabalhos realizados são refeitos por erros de planejamento, o que também se aplica à qualidade.
· Assim, o custo da má qualidade que monta neste valor, passa a ser crônico, pois se encontra inserido no mau planejamento, comprometendo diretamente a competitividade da empresa.
· Não cabe ao nível operacional reverter este quadro, cabendo apenas a ele realizar a rotina de controle da qualidade e de “apagar incêndios”, referentes a picos esporádicos de desvios.
· Uma das ferramentas muito úteis no planejamento da qualidade é o benchmark. O termo "benchmark" é utilizado no meio empresarial para definir as estratégias de comparação realizadas nos desempenhos, produtos e serviços das empresas. Em outras palavras, elas utilizam a técnica do "benchmark" para saber quem faz melhor algum produto ou realiza com maior qualidade algum serviço e, a partir disso, comparam com as suas próprias estratégias de realização.
· No entanto isso requer humildade, aliás, muita humildade, pois reconhecer que o trabalho do outro é ou pode ser melhor do que o seu e procurar conhecer como ele faz para atingir os seus resultados e alcançar este sucesso, obriga qualquer organização a aceitar sua inferioridade frente aos concorrentes e reconhecer seus próprios erros.
· Aprender com a experiência alheia de alguns, “pode” tornar possível a eliminação de algumas etapas no planejamento da qualidade, reduzindo o volume de investimento encurtando ao mesmo tempo, o cronograma de trabalho.
· Estabelecendo metas de qualidade: para se iniciar a discussão sobre este tema, deve, antes de mais nada, se conceituar o que seria uma meta de qualidade. Pata tal, podemos afirmar que esta seria um alvo de qualidade a ser alcançado, como por exemplo a redução de blisters não preenchidos em uma linha de embalagem primária de comprimidos.
· Para que verdadeiramente se esteja tratando de uma meta, devemos associar a ela um cronograma, com início, fim, responsabilidades e recursos disponíveis.
· Pode se afirmar que este estabelecimento de metas é parte integrante do planejamento da qualidade, sendo fundamental para o sucesso do programa de qualidade da empresa.
· Estas metas poderão se subdividir em dois níveis:
Metas táticas da qualidade: as necessidades humanas e a capacidade da sociedade industrial em satisfazer as mesmas, geram metas de qualidade que, uma vez estabelecidas, requerem prazos e procedimentos para serem alcançadas. As chamadas metas táticas da qualidade são aquelas que se relacionam ao chamado q pequeno de Juran, referindo-se a questões como características de produtos (dureza de um comprimido, rapidez na coleta de material biológico) e a controles de processo e qualidade como pH, densidade e teor de um produto injetável. Estas metas são baseadas em termos tecnológicos, sendo publicadas na forma de procedimentos ou instruções de trabalho. Sua linguagem se direciona para o nível de supervisores e operadores de forma geral.
Metas estratégicas da qualidade: estas são estabelecidas nos níveis mais altos da empresa. Elas complementam as metas táticas sendo mais abrangentes e relacionadas com a política de qualidade da empresa em questão. A tradução de meta estratégica de qualidade pode também ser obtida com os termos visão da empresa ou políticas gerenciais. Porém, estas visões devem obrigatoriamente ser traduzidas em termos quantitativos.
· Melhorar esta qualidade inicial em 10 vezes em nove anos;
· Reduzir o custo da má qualidade da empresa em 50% em cinco anos;
· Reduzir os erros de faturamento em 90%.
· Apesar de diferenças entre as atividades realizadas por várias empresas, algumas metas estratégicas de qualidade são gerais, aplicáveis a qualquer seguimento.
Entre estas metas podemos citar:
Melhorar o desempenho do produto;
Melhorar o desempenho competitivo da empresa;
Melhoria da qualidade e redução do custo da má qualidade;
Otimizar processos importantes.
· O estabelecimento dessas metas leva a um benefício adicional, como o estímulo da unidade da alta gerência e sua integração, auxiliando a garantir os recursos para o alcance de metas da qualidade.
· Existe uma controvérsia se primeiro se estabelecem as metas de qualidade e depois se identificam os clientes e suas necessidades, ou então se adota postura contrária.
· As necessidades dos clientes tornam-se metas dos fornecedores, que por sua vez, geram submetas. Não se pode afirmar qual seria a seqüência lógica ideal variando esta conforme a situação. Mesmo sabendo da íntima relação entre ambas, pode se propor que não se planeja nada de forma abstrata, logo somente serão estabelecidas metas após o planejamento que pode preceder à identificação das necessidades dos clientes.
· Estas metas podem estar sendo guiadas por tendências de mercado, ou necessidades dos clientes, como por exemplo à necessidade de anti-gripais em períodos de inverno ou qualquer fármaco inovador para uma doença grave, como os anti-retrovirais por exemplo. Ainda cabe se ressaltar as metas de qualidade internas, referentes apenas a própria empresa, onde podemos categorizar estas metas como housekeeping.
· Ao fim, pode se afirmar sem medo de cometer algum erro que, todas estas metas, vão estar de alguma forma, mais ou menos direta, relacionadas às necessidades dos clientes.
· As leis e regulamentos são obviamente, uma outra fonte de normas de qualidade. No caso de setores regulados por agências sanitárias como o FDA ou seus congêneres em outros países, estas metas se tornam rotina importante no planejamento da qualidade do setor.
· Tanto interna como externamente a organização, estas metas são estabelecidas pelas bases acima enumeradas, cabendo e ressaltar que, para o caso de situações de monopólio, tanto de fornecedores internos como externos (empresas públicas), estas metas podem ser traçadas por bancos de dados históricos das próprias empresas, e ainda, no caso de serviços internos monopolizados, como a preparação da folha de pagamento por exemplo, sempre é possível pensar na contratação de serviços de terceiros.
· As metas estratégicas se desdobram naturalmente em metas táticas, integrando como um todo o processo de planejamento e implantação do programa de qualidade da empresa.
· Deve se estabelecer claramente os responsáveis pelo cumprimento de cada uma destas metas e o prazo para sua execução. Estabelecidas então às metas de qualidade, torna-se fundamental se identificar claramente os clientes da organização.
· A primeira colocação a ser realizada se refere a quem será impactado pelas metas de qualidade a serem implantadas? A resposta a essa pergunta traz a tona os clientes da organização e a percepção dos fornecedores de quem e quanto são seus clientes internos e externos potenciais, determinando-se o alvo das metas de qualidade estabelecidas.
Boas Práticas de Fabricação ( BPF)
Pode se classificar as BPF como sendo um conjunto de normativas, tradicionalmente ligadas aos órgãos reguladores sanitários que visam garantir a qualidade, eficácia terapêutica, segurança e reprodutibilidade de resultados de um produto farmacêutico ou qualquer outro sujeito a controle sanitário.
O primeiro guia de fabricação de medicamentos data de 1963, tendo sido emitido pelo FDA sob o nome de GMP (good manufacturing pratices). A necessidade de se criar este guia, surgiu com o reconhecimento em 1938 de acidentes causados pôr elixires de sulfanilamida com etileno glicol, onde o aumento acidental da concentração deste excipiente levou ao óbito de alguns usuários. Daí a necessidade de se regulamentar a fabricação de um medicamento e garantir conseqüentemente sua segurança e eficácia. A confirmação final desta necessidade veio com a descoberta dos efeitos secundários teratogênicos da talidomida e das freqüentes contaminações cruzadas durante a fabricação de pinicilinâmicos e dietilbestrol. Assim, na sua X assembléia mundial em 1967, a OMS (Organização Mundial de Saúde), solicitou o estabelecimento de Normas Corretas de Fabricação e controle de medicamentos, sendo recomendado ao seus membros a aplicação das mesmas, tornando-as obrigatórias em todo mundo em 1971.
Resumo sucinto da evolução das BPF:
· Em 1978 surge o conceito de validação
· 1982 o novo manual OMS
· Em 1983 surgem as GMP britânicas
· 1988 GMP da Comunidade européia
· 1992 Edição de novo manual da OMS
· 1993-5 GMP; Boas Práticas de Fabricação.
E o que vem a ser as BPF ??
Pode se afirmar que este conjunto de normativas é um dos componentes da garantia de qualidade que visa assegurar a fabricação de maneira homogênea e controlada de qualquer tipo de medicamento, com padrões de qualidade adequados e de acordo com os requisitos legais para a sua comercialização. Esta qualidade deve ser obtida em todos as etapas de fabricação do produto, não apenas, averiguada no seu ponto final. Além deste parâmetro, as BPF, buscam garantir a eficácia e segurança destes medicamentos.
Eficácia : Capacidade de um medicamento qualquer de conter a quantidade e tipo de princípio ativo idêntica a rotulada e a capacidade de liberar este princípio ativo quando administrado, de acordo com a biodisponibilidade prevista.
Segurança: Garantia da perfeita atuação do medicamento quando administrado, em termos de sua atividade farmacológica e efeitos colaterais.
Se este conjunto de normativas pertence à Garantia de Qualidade, o que vem a ser esta?
Gerenciamento do conjunto de questões e atividades que envolvem individual ou coletivamente a qualidade do produto fabricado, viabilizando sua utilização final. A política de qualidade da empresa seria a gestão da qualidade.
Pode se tomar como objetivos básicos de qualquer programa de BPF:
· Evitar contaminações, externas e cruzada;
· Evitar misturas acidentais;
· Garantir a rastreabilidade da fabricação e distribuição de um produto qualquer;
· Garantir a identidade e teor do constituinte ativo ou do produto como um todo.
As Boas Práticas de Fabricação, seriam nada mais que o conjunto de regras documentadas que seguidas garantiriam o funcionamento da empresa segundo a ótica da qualidade e segurança total relacionada ao produto. Estas regras serão traduzidas na empresa sob a forma de Procedimentos, Normas operacionais padrão e instruções de trabalho, assim como , através da definição clara e registro de todos os processos que reflitam na qualidade final do produto com a sua sistemática revisão. Um outro fator fundamental para o bom cumprimento de um programa de BPF será a formação e o treinamento constantes e eficientes para todos os funcionários da empresa diretamente envolvidos com a qualidade do produto, componente fundamental base para melhoria contínua na empresa. A aplicação de conceitos como “rotation job” ajudarão ao funcionário a conhecer o processo produtivo como um todo (mudança periódica da atividade exercida pôr este funcionário) tornando-o mais eficiente no cumprimento das metas de qualidade de empresa e no cumprimento das normas e dos POPs existentes. Ao fim de cada processo, se realiza a chamada reconciliação de lote, onde são checados e conferidos todos os documentos produzidos, observando o fiel cumprimento de todas as atividades realizadas na fabricação do produto, garantindo sua qualidade e rastreabilidade do processo como um todo. Ao fim o chamado batch release (documento que autoriza a comercialização do lote) e assinado pelo diretor técnico ou a quem este delegou a tarefa.
A aplicação da filosofia das BPF em cada empresa no seu dia a dia, de forma dinâmica se adequando às necessidades da mesma, produz uma diferenciação entre as BPF propriamente ditas e as BPF (Boas Práticas de Fabricação) que seriam análogo à grande e a pequena BPF, esta que muda a cada dia e não pode ser resumida em um manual, pois este se tornaria antiquado em pouquíssimo tempo.
Desta forma, podemos considerar como requisitos básicos para a implantação de um programa de BPF os seguintes aspectos:
· Treinamento de pessoal em termos técnicos, de higiene pessoal e comportamento no interior da fábrica;
· Espaço e instalações;
· Materiais, recipientes e rotulagem;
· Documentação de qualidade eficiente e válida e a documentação auxiliar;
· Armazenamento adequado;
· Controle do processo de fabricação e da qualidade do produto final;
Análise e gerenciamento de risco
1- Pessoal: Todo o pessoal envolvido na produção e controle de medicamentos, deve ter capacitação adequada para tal. Estes devem conhecer e compreender a responsabilidade que lhes é atribuída. Estes devem se comportar adequadamente na planta produtiva, estar devidamente uniformizados e assumir adequadas normas de higiene pessoal.
2- As instalações devem possuir arranjo de tal forma idealizado que possibilite; fácil limpeza e manutenção; Evite contaminações cruzadas e externas; Evite efeitos perniciosos da contaminação externa na qualidade do medicamento. Devem ser criados circuitos capazes de evitar misturas acidentais e contaminações. As instalações devem promover um grau adequado de isolamento da área externa à fábrica, evitando inclusive a entrada de vetores na mesma.
3- Deve se evitar o aproveitamento de frascos ou recipientes de matérias-primas. Caso se utilize este procedimento, a limpeza dos mesmos deve ser validada, e seus rótulos totalmente retirados. Deve se anexar a respectiva etiqueta de limpeza nestes frascos. A rotulagem de todos os produtos iniciais, finais e intermediários no interior da fábrica, deve buscar identificar seu status; quarentena, liberado, rejeitado ou em processo. Ainda cabe identificar o produto e todas as demais informações imprescindíveis para assegurar a rastreabilidade do processo de fabricação.
4 - Todas as operações diretamente relacionadas à produção devem possuir normas operacionais padrão, sendo as mesmas escritas em linguagem clara e imperativa; pe, Pese 50 Kg de amido em balança digital com registrador......Operações correlatas podem ter suas NOP substituídas pôr programas de treinamento, como a lavagem de mãos pôr exemplo. Documentos auxiliares como cartas de controle de processo, folhas de pesagem e etc... devem ser confeccionadas de forma a auxiliar no controle da execução das atividades produtivas da empresa.
5- Os almoxarifados devem ser organizados de forma lógica e ordenada, divididos em ruas e apartamentos ou outro sistema de identificação que permita a fácil localização do material armazenado; deve ser previsto espaços individualizados para quarentena, expedição, produtos rejeitados, recolhidos e devolvidos e recepção de matérias-primas; deve haver o controle de sua temperatura e umidade relativa e uma política explícita de que os primeiros materiais a entrar serão os primeiros materiais a sair (FIFO ou PEPS); Ainda deve se prever um local em separado para os materiais de embalagem, sendo os impressos armazenados em local fechado e de acesso controlado, e um local fechado para a armazenagem dos produtos psicotrópicos. Produtos termo sensíveis devem ser armazenados em câmaras frigoríficas. O almoxarifado deve possuir um sistema de monitoramento e controle de temperatura e umidade relativa em seu interior, salvo o destinado à materiais de embalagem.
6- É obrigatória a presença de controle de processo no interior da planta produtiva, podendo se admitir a terceirização de parte do controle de qualidade apesar de não adequado (Dec. Lei 3961 de out. 2001). É necessária a existência de um setor de documentação técnica. O controle estatístico de processo deve dar suporte ao programa de qualidade da empresa seja por meio do cálculo de capabilidade de processo, seja por meio do suporte do programa de gerenciamento e análise de risco, fundamental para a consolidação da implantação do programa de BPF.
Principais documentos utilizados para o eficiente para o cumprimento das BPF
·
· Especificações de matérias-primas e de materiais de embalagem;
· Fórmula padrão para cada um dos produtos fabricados (ver modelo a seguir);
· Normas operacionais de fabricação e embalagem de cada produto;
· Normas de pesagem;
· Amostragem;
· Distribuição de produtos acabados;
· Manual de análise;
· Manual da qualidade;
· Plano Mestre de Validação;
· Procedimentos de limpeza de equipamentos e áreas;
· Procedimentos de montagem e calibração de equipamentos;
· Procedimentos de retirada de produto do mercado e devolução;
· Programa de manutenção preventiva;
· Protocolos e Relatórios de validação e qualificação;
· Fichas e registros de dados/atividades.
· A identificação de salas, atividades realizadas e outras informações de segurança, como o uso de EPIs, EPCs e similares, podem ser feitas com placas indicativas, que auxiliarão na manutenção do correto fluxo de produção, auxiliando ainda na educação dos colaboradores da empresa em termos das BPFs e medidas similares.
Abaixo se verifica alguns exemplos destas identificações.
EXEMPLOS DE PLACAS INDICATIVAS DE STATUS DE PRODUÇÃO
SETOR DE SÓLIDOS ORAIS
PRODUTO _________________________________
LOTE ______________________________________
FASE _______________________________________
OPERADOR ____________________ DATA __/__/__
Boas Práticas de Fabricação (BPF) e a organização da unidade fabril.
Uma planta industrial destinada a fabricação de produtos sujeitos a controle sanitário deve ser projetada e construída de forma a se atender as boas práticas de fabricação vigentes específicas para cada setor. Neste projeto, deve se tomar como objetivo evitar a todo custo contaminações cruzadas, contaminação do produto fabricado por agentes estranhos de qualquer natureza, retro cruzamentos e misturas acidentais, mantendo-se as condições de higiene e limpeza da fábrica as mais elevadas o possível. Ainda se busca com o emprego das BPF garantir através de documentação lógica e funcional, que todo o processo fabril (desde a recepção de matérias-primas até a distribuição do produto) possam ser facilmente rastreados (rastreabilidade). Estas exigências transformam a construção de uma indústria farmacêutica, assim como os equipamentos nela utilizados, de custo extremamente elevado. Uma estimativa prévia (ano de 2002), mostra que, contando com um grau mínimo de automação, uma planta produtiva farmacêutica pode chegar a valores próximos a U$ 800,00 por metro quadrado. Ao mesmo tempo, se busca atender às exigências pertinentes ao código sanitário em vigor.
O desing de uma indústria farmacêutica, deve observar os aspectos inerentes à engenharia de processo, construção civil, fluxo da planta produtiva (arquitetura e Tecnologia Farmacêutica), serviços ambientais e validação de todos os processos que influenciarão diretamente na qualidade final do produto fabricado. Esta construção deve ser conduzida sempre com a intensa cooperação do serviço de engenharia da empresa e a área técnico produtiva, associando as necessidades do processo de fabricação com a possibilidade de se viabilizar os mesmos em termos da engenharia e arquitetura. Seqüencialmente, os estágios relacionados a condução de um projeto deste natureza seriam:
1- Estudo da viabilidade do projeto;
2- Engenharia de processo;
a- fluxo de pessoal
b- equipamentos e serviços necessários
3- Material flow e material balance;
4- Construção e validação.
VIABILIDADE:
Deve ser realizado um estudo para determinar o range de produtos a serem fabricados pela empresa, suas quantidades especificações e a demanda pelos mesmos. Esta demanda deve ser previamente estudada e um profundo estudo de mercado deve ser realizado. Os limites financeiros do projeto devem ser estabelecidos, tomando-se por base o retorno do investimento realizado (lembrar sempre que o custo de validação da planta produtiva se encontra em torno de 10% do valor do investimento total).
Deve se observar ao mesmo tempo, a disponibilidade de pessoal qualificado no local onde se pretende instalar a planta produtiva, como também, o fácil recebimento de matérias-primas e escoamento da produção. A legislação sanitária vigente deve ser igualmente observada, como também a necessidade de se atender a uma legislação específica como as normativas do FDA ou de Pais fora do âmbito do Mercosul. Estas normativas determinarão o grau de exigência que se deve aplicar a planta produtiva e seus processos, e conseqüentemente o custo a ela associado.
A avaliação inicial do Projeto considerará a posição de mercado do produto e os seus requisitos para fabricação, técnicos e legais. Uma visão geral do projeto deve ser traçada para permitir sua inicialização (braimstorm). Diversos projetos podem ser aprovados com base em informações gerais, a partir das quais, seus responsáveis discutirão os detalhes para realização.
Serão observados os seguintes pontos:
· Aspectos mercadológicos:
· Produtos a serem fabricados;
· Quantidades;
· Projeção da produção e ampliações;
· Escoamento da produção / público alvo - mercado para o produto.
· Assuntos regulatórios:
Qual agência deve aprovar o projeto? Qual normativa de BPF a seguir?
Quais os padrões de qualidade e validação necessários para comercializar o produto fabricado?
Destinam-se os mesmos a exportação?
LOCALIZAÇÃO:
A área escolhida para a instalação da planta produtiva deve apresentar uma vizinhança verde, de forma a evitar altos níveis de contaminação do ar. Uma área de grande atividade industrial (poluentes) pode apresentar um elevado grau de contaminação no ar, dificultando seu beneficiamento. Deve se adequar em termos de posturas municipais a atividade desenvolvida e o local escolhido deve possuir todos os serviços públicos necessários, como água, luz, esgoto e estradas, possibilitando um fácil escoamento da produção. O local deve ser preferencialmente pouco habitado, de forma a evitar complicações para a implantação do projeto. Este pode ser restrito no que diz respeito ao uso de produtos inflamáveis ou de toxicidade elevada. Um cuidado especial deve ser dado à questão da legalização da empresa frente aos órgãos reguladores de questões ambientais.
· DISTRIBUIÇÃO DE ESPAÇO:
A boa distribuição de espaço de uma indústria farmacêutica se mostra como o ponto chave para sua operacionalidade. Devem ser destinadas áreas de tamanho e arranjo adequados para cada uma das operações a serem realizadas em seu interior. Entre estas, temos as áreas de serviços (tratamento de água, produção de vapor, ar comprimido, eletricidade e etc..), administração, controle de qualidade, produção, almoxarifados e etc... Este espaço e os equipamentos nele alocados, deve ser proporcional a produção esperada, comportando inclusive, futuras expansões (previstas no material balance). A característica de cada área, em termos de materiais de construção e de qualidade ambiental, dependem do produto a ser fabricado em cada uma delas e a qual etapa de fabricação elas se referem. Obviamente, os almoxarifados e a área produtiva ocuparão a maior parte da planta fabril. Cerca de 40% da área útil total da empresa corresponde a área produtiva, cabendo obviamente aos almoxarifados os 60% restantes, ou seja, uma média de 2/3 da área total. Estes almoxarifados devem ser arranjados em posições opostas na planta produtiva, a matéria-prima entra por uma das extremidades enquanto o produto acabado sai pela outra, possuindo o primeiro, recepção de matérias-primas, quarentena e no segundo, expedição individualizada. Resumidamente, podemos distribuir o espaço dentro da fábrica entre as seguintes áreas abaixo:
1- Áreas de serviço e apoio: Estas áreas correspondem aos refeitórios, enfermarias, produção de vapor, água, vácuo, ar comprimido, eletricidade, manutenção e engenharia, segurança, documentação técnica e sanitários. Os sanitários devem possuir condições de higiene e construção compatíveis com a área no qual estes se encontram.
2- Administração e marketing;
3- Controle de Qualidade (ideal se localizar fora da planta produtiva, porém no mesmo edifício);
4- Produção e controle de processo (no mesmo local; áreas especiais para penicilinâmicos, cefalosporínicos, hormônios e citostáticos);
5- Almoxarifados
Cada uma destas áreas deve ser ordenada e construída de forma a se evitar o contato do produto em fabricação com o ambiente externo ou superfícies contaminadas, buscando não se alterar sua qualidade, segurança e eficácia.
Devem ser inseridas barreiras capazes de controlar este contato, assim como, evitar que o produto fabricado ou subprodutos de seu processo de fabricação se transfiram a outros pontos do ambiente íntimo da fábrica ou ao meio ambiente. Desta maneira, podemos afirmar que o local destinado à fabricação de um produto farmacêutico deve ser o mais isolado possível. As paredes da fábrica, o interior de um equipamento ou ainda, um isolador específico, poderão funcionar como barreiras. A classificação do ar ambiental da fábrica, visto sua direta influencia na qualidade final do produto, deve ser determinada de forma a adequar as suas aplicações a cada tipo de produto.
O ambiente que circunda o produto pode ser classificado como se segue:
Ambiente exterior ou área preta: tudo aquilo que rodeia a edificação da fábrica, sendo o mesmo governado de forma direta pelas leis naturais e outros processos artificiais como a poluição. Não se exerce nenhum tipo de controle sobre o mesmo, salvo o controle de insetos e roedores. Devem ser plantadas na área que circunda a planta fabril, arbustos ou árvores que espantem insetos, como a arruda, por exemplo. Sempre evitar árvores frutíferas ou flores, que os atraem. A expedição da fábrica pode ser considerada como área preta. Em geral são ambientes não classificados em termos da qualidade de seu ar.
Ambiente próximo ou área cinza: formado no interior da planta produtiva de forma artificial, com pontos de controle capazes de minimizar efeitos externos. Ainda é influenciado por eventos alheios e ou correlatos ao processo produtivo. Exemplos de áreas cinzas são observados na área de embalagem secundária do produto ou corredores de circulação em plantas produtivas de qualidade muito reduzida; ou seja, onde o produto não se encontra diretamente exposto. Este ambiente já pode ser classificado, sendo sua classificação em geral, no mínimo classe 300.000.
Ambiente contíguo ou área branca: representa a área onde o produto entra em contato direto com o ambiente, como áreas de fabricação e a parte interna de equipamentos. Possuem controle total, não sofrendo nenhum tipo de influência de qualquer natureza, salvo aquela relacionada a pessoas inadequadamente preparadas para a execução do trabalho de produção ou vestindo uniformes inadequados. Podem chegar a níveis extremamente elevados de controle, como no caso de áreas estéreis. Possuem pressurização do ar, sendo sempre a pressão maior no ambiente de maior limpeza ( um valor de DP aceito seria de 8,0 pa). Em geral, estes ambientes são de classe 1000 ou 10.000. Áreas estéreis, onde se observa o envase do produto obtido por filtração esterilizante, devemos ter uma classificação tipo 100 (ver a classificação de ambientes de fabricação na legislação atual de BPF). A tendência atual é permitir como classificação ambiental mínima um valor igual a 100 000, o que requer uma maior sofisticação nos sistemas de tratamento de ar a serem utilizados na unidade fabril.
A intercomunicação destes ambientes deve ser realizada por interlocks ou passthroug, os quais devem sempre possuir pressão positiva da área mais controlada para a menos controlada, evitando qualquer tipo de troca entre elas. Deve haver normas de como se comportar ao se passar de um compartimento para outro. Suas portas nunca podem abrir ambas ao mesmo tempo (porta da parte menos controlada abre primeiro, seguido da porta da área mais controlada). Esta pressão é maior na área mais controlada do que no interior do interlock, e neste local, a pressão é maior que a da área não controlada. A forma de se controlar efetivamente cada um destes ambientes será obtida através da correta construção da planta produtiva, inclusive, através da correta escolha dos materiais utilizados para este fim e da forma como estes são empregados. A construção da planta produtiva deve sempre evitar o cruzamento de matérias-primas com produtos acabados e a mistura ou contaminação de um produto por outro que esteja sendo fabricado ao mesmo tempo na empresa. Isto se determina, quando se idealiza o fluxo de produção da fábrica.
Para alguns tipos de fármacos, visto o grande risco ao operador e ao paciente que pode vir a utilizar um produto contaminado, deverão ser fabricados em recintos totalmente isolados e dedicados exclusivamente a esta categoria de produtos. Estes seriam fármacos muito tóxicos e / ou ativos em baixas concentrações, a saber:
Antibióticos b-lactâmicos (penicilinâmicos e cefalosporínicos em separados):
Sensibilização;
Alergia;
Asma;
Choque anafilático;
Toxicidade elevada.
Hormônios:
4 Toxicidade;
Dose farmacológica muito baixa;
Citostáticos e quimioterápicos em geral:
Atividade teratogênica;
Mutagênico; Uso de pressão negativa no local
Extremamente tóxicos.
Tanto a área de fabricação, quanto o sistema de HVAC devem ser exclusivos para a fabricação deste tipo de produto (WHO e FDA). Ainda se incluiriam nesta classe de produtos, aqueles de origem biológica como vacinas, preparações bacterianas e qualquer tipo de preparação com microrganismos vivos.
Na determinação do fluxo de produção ideal deve se considerar o fluxo de materiais e o fluxo de pessoal, a saber;
Fluxo de pessoal: deverá ser observado o número de funcionários que trabalhará na empresa, suas qualificações e necessidades reais para fabricação de cada produto em suas áreas previamente determinadas; para produzir um comprimido deve circular n pessoas na sala de granulação passando pelo vestiário com espaço para lavagem de equipamentos, etc... . A redução do número de funcionários ao mínimo necessário receberá uma importante atenção; esta poderá ser obtida através do desenho eficiente do layout de equipamentos e de utilidades. Será determinado o número de homens / hora necessários para cada atividade, sua movimentação e cada equipamento a ser instalado, sendo a área para tal destinada, otimizada com estes dados. No desenho do fluxo de produção ideal, além da movimentação de pessoal já prevista anteriormente, deve se prever a circulação de ar, presença de eventuais visitantes, armazenamento de semi-elaborados e locais destinados a itens contaminados, como lixo, ferramentas, manutenção de equipamentos, limpeza e produtos inutilizados. Sempre se busca otimizar o fluxo de forma a se evitar retrocruzamentos ou misturas acidentais.
Em cada um dos compartimentos descritos acima, torna-se ainda necessário se prever áreas de manutenção, circulação, lavagem, controle em processo e armazenagem de semi-elaborados.
Fluxo de materiais: deve ser identificado o fluxo de materiais dentro da empresa durante a confecção de sua planta baixa. Isto determinará a viabilidade operacional da mesma. Nesta análise poderá ser contemplado;
Para os almoxarifados de matérias-primas:
Recepção de matérias-primas e limpeza;
Quarentena;
Armazenamento;
Armazenamento de impressos;
Armazenamento de produtos controlados;
Pesagem (área classificada de 100 a 10 000);
Área com refrigeração;
Produtos rejeitados;
Liberação;
Unidade de coleta de dados – PCP.
Para a produção:
Unidades de fabricação;
Áreas de apoio (limpeza, controle em processo etc..);
Armazenagem de materiais em processo e semi - elaborados;
Embalagem primária;
Embalagem secundária.
Almoxarifado de produto acabado:
Quarentena;
Armazenagem;
Produtos especiais (port. 344);
Expedição individualizada;
Produtos recolhidos;
Arquivo retenção (temp 30o C e UR 65%).
Áreas de serviços:
HVAC ( calor, ventilação e ar condicionado);
Produção de água;
Ar comprimido e breathing air;
Vácuo;
Vapor e vapor limpo (WFI) x (caldeiras e dutos);
Eletricidade;
Efluentes;
Gases especiais.
Área de suporte:
Engenharia;
Manutenção;
Enfermaria;
Escritórios;
Recepção;
Refeitórios;
Administração;
SAC.
O material balance da empresa é considerado como uma das bases para o seu bom funcionamento e desenho de seu layout, seguido do posterior estabelecimento do fluxo de materiais. Deve ser feita uma estimativa do volume de produção, de possíveis expansões e aumento de produtividade, avaliando-se ao mesmo tempo, quanto deve ser a capacidade de armazenagem total da empresa, tanto de materiais quanto de produtos acabados / intermediários. Neste design, se projeta a área para cada setor da empresa e suas localizações, arranjando as mesmas de forma lógica, seqüencial, unidirecional de forma que evite retrocruzamentos ou misturas acidentais. Um produto fabricado em um ambiente jamais pode contaminar outro produto fabricado em um ambiente distinto da fábrica. Deve se restringir o retorno de material já processado para uma área anterior e restringir o acesso de pessoal a cada setor (somente o pessoal necessário para a execução do trabalho). Os fluxos de produção tidos como ideais são os chamados fluxos unidirecionais, arranjando-se seqüencialmente cada área produtiva, com os almoxarifados de matéria-prima e produto acabado dispostos em lados opostos da planta produtiva. Estes fluxos unidirecionais podem se apresentar como sendo lineares ou em forma de U. Neste último caso, os almoxarifados se arranjarão em cada uma das extremidades do U. Um fluxo produtivo poderá se arranjar ainda, vertical ou horizontalmente. Nos fluxos de produção verticais, se utiliza a gravidade como força motriz do sistema. No caso do fluxo horizontal, se utilizará o vácuo ou outra fonte de energia como força motriz. Em ambos os casos estas formas de alimentação serão responsáveis por uma maior automação do processo fabril.
Fluxo de produção vertical para produção de injetáveis
Fluxo de produção ainda deve ser prevista a separação da planta produtiva por seu grau de limpeza.
A entrada da planta sempre se encontra próxima a áreas mais sujas e seu interior próximo a áreas mais limpas. Áreas críticas de processo, como setores de produção de líquidos estéreis, jamais devem ser colocadas junto a paredes externas, evitando-se problemas em futuras expansões. Jamais se instalam ralos nestas áreas. Nas demais, apenas ralos sifonados e preferencialmente em aço inox.
O documento produzido neste processo, a planta de fluxo, em adição ao relato dos critérios de engenharia utilizados no projeto e as operações de segurança, irão garantir o perfeito funcionamento da fábrica. Para os sistemas de serviços devem ser confeccionados diagramas individuais constando níveis de consumo, rotas de eliminação de efluentes e classificação de cada um destes. Finalmente, quando do desenvolvimento do design do fluxo de produção, deve se prever uma possível redução de espaço quando do uso de sistemas automatizados, assim como, redução do transito de pessoal e número de equipamentos, aumentando ao mesmo tempo a produtividade destes sistemas fechados.
MATERIAIS DE CONSTRUÇÃO E CORRELATOS:
A forma de se controlar efetivamente cada um dos ambientes no interior da fábrica, decorre da correta escolha dos materiais de construção utilizados para este fim e da forma como estes são empregados. Diferentes coeficientes de dilatação dos materiais utilizados na construção da planta produtiva, por exemplo, podem originar o aparecimento de rachaduras e de pequenas fissuras, estimulando o crescimento microbiano (aumento indireto da porosidade da superfície). Sendo assim, podemos resumir as seguintes características como fundamentais para estes materiais:
¨ Paredes, pisos, portas e janelas devem ser herméticas, permitindo que a troca de energia e massa ocorra apenas pelos locais e formas previstas pelo processo e nas condições já estabelecidas. Estas não devem favorecer o crescimento de MOs (madeira, papéis e outras fontes de C. N e H). Deve ser prevista a troca de gases (evaporação de água) pelo piso, em especial o piso epoxi. Terrenos muito úmidos podem gerar problemas de bolhas no caso de pisos com revestimento epoxi. Estes pisos devem ser monolíticos e constituídos em resinas epoxi, ou ainda, de korodur, granitina, placas de PVC soldadas ou moldadas.
¨ Resinas epoxi: Ideal para áreas de suporte; apresenta custo não muito elevado. Boa resistência química e frágil em termos mecânicos.
¨ Placas de PVC soldada: Resistência química elevada. Possuem tamanho variável sendo muito versáteis. Ideal para áreas assépticas. Compatíveis com paredes monolíticas. É custoso e de baixa resistência mecânica. Mancha facilmente.
¨ Stom Hard ou terrazzo epoxi: Pavimentos inteiramente revestidos de massa epóxi contendo pedaços de granito ou quartzo para evitar a formação de bolhas. Possui grande resistência mecânica e química, inclusive frente a agentes básicos ou ácidos. É durável, resistente e recomendado para áreas de eleva da qualidade. Sua porosidade é reduzida; por sua grande durabilidade, se justifica sua larga utilização.
¨ Granitina: Piso de cimento mesclado de pedaços de granito. Possui elevada porosidade sendo necessário para tal, seu posterior revestimento com resinas acrílicas ou cera. Resistência química moderada. Pode manchar facilmente, porém possui elevada resistência mecânica. Recomendável para áreas de embalagem secundária.
¨ Paredes: Uso de massa e tinta epóxi; Durável, de custo reduzido e resistente ao impacto. Ideal para áreas de tráfico intenso. Como desvantagem, este revestimento tem a tendência a apresentar rachaduras com o tempo, não sendo ideal para áreas estéreis.
¨ Revestimentos de PVC sem juntas; Aplicado por spray sobre blocos de concreto da parede; possuem elevadas resistências químicas, mecânicas, tendo ainda uma grande flexibilidade, evitando rachaduras. Seu custo é elevado, sendo apenas recomendado para áreas críticas.
¨ Placas de PVC soldadas; Simulam o revestimento anterior, porém, mais fino. Desta forma, se torna mais susceptível ao tráfego mais intenso. Indicada para áreas assépticas. Este revestimento e o uso de PVC moldado é um dos tipos mais caros disponíveis até o presente momento.
¨ Painéis pré-fabricados: Pode se utilizar para este fim, divisórias de resinas fenólicas revestidas de melamina, que possuem recheio de poliuretana anti-inflamável, lâ de rocha ou isopor. Estas quais apresentam baixa porosidade e elevada resistência química. Painéis de aço inox 316 ou vidro blindex são outras alternativas nesta área. Sua escolha é baseada no custo final do produto, sendo os painéis de aço inox os de custo mais elevado. Possuem versatilidade e mobilidade, sendo mais facilmente adequável a futuras expansões. O alumínio anodizado é geralmente utilizado para arremates de junções entre piso, paredes e tetos.
¨ Para os tetos temos: placas de PVC; de resinas fenólicas; revestimentos epóxi; de poliéster; e placas de PVC soldadas. Lembrar sempre da necessidade da presença de um teto falso auto-sustentável para que por este circule todos os dutos de vapor, eletricidade, água, ar comprimido e similares, para que se faça a manutenção sem a necessidade de ingresso no interior da planta produtiva.
¨ Portas: atualmente se utilizam portas com a mesma constituição das divisórias sanitárias acima citadas ou o revestimento de aço inox como tipos ideais.
¨ Todos os efluentes da empresa devem ser beneficiados antes de serem lançados ao meio ambiente. Lavadores de pós, ciclones ou precipitadores elétricos, são utilizados para tratar o ar exaurido da fábrica; incineradores de alta temperatura são utilizados para áreas que trabalham com produtos biológicos, antibióticos ou citostáticos. Ainda deve se prever piscinas de tratamento de efluentes com coagulantes (químico; policloreto de alumínio e aluminato de sódio) e lodo ativado (microbiolóico).
¨ Todos os materiais de construção utilizados devem resistir ao atrito, abrasão e as mais exigentes condições de trabalho. Devem ainda ser de fácil limpeza e de elevada resistência térmica, química e mecânica.
¨ Janelas; Evitar sempre que possível. Usar panos de vidro ou clarabóias para aproveitar a iluminação natural. Não devem estar presentes em áreas brancas. É recomendável se evitar janelas em áreas cinzas e pretas visto que esta providência pode facilitar o controle de entrada de aves, roedores e insetos
Piso autonivelante em epóxi com microesferas de vidro
Todo tipo de tubulação, elétrica, hidráulica ou de qualquer outra natureza, deve ser embutida no teto ou nas paredes para se evitar acúmulo de sujeira. As tomadas devem ser blindadas e a 30 cm do chão ou devem provir do teto falso. As placas indicativas para a restrição de acesso a certas áreas, para a indicação do uso de EPI (equipamento de proteção individual) e EPC (equipamento de proteção coletiva), sobre o risco de trabalho no local e controle de produção, entre outros. Aspectos referentes á segurança devem ser descritos no manual de biosegurança do laboratório.
¨ Estas placas seguem padronização internacional; AVISO-AZUL; EMERGÊNCIA/PERIGO-VERMELHO; SEGURANÇA-VERDE; ATENÇÃO-AMARELO.
Toda a tubulação da fábrica deve possuir cor padronizada para cada utilização:
Branco- Vapor
Preto - Inflamáveis
Amarelo- Gases não liquefeitos
Vermelho- Equipamentos de incêndio
Azul- Ar comprimido
Verde- Àgua
Platina- Vácuo
Alumínio- Gases liquefeitos e inflamáveis
Cinza escuro- eletrodutos
Marrom- Materiais fragmentados
Resumo das características dos materiais de construção utilizados na construção de uma planta farmacêutica:
Durabilidade elevada;
Resistência mecânica;
Resistência química;
Baixo custo;
Acabamento sofisticado;
Baixa porosidade;
Manter seu aspecto inalterado frente as mais adversas condições.
Apesar de se considerar a construção de paredes como a melhor forma de se isolar áreas específicas de uma indústria farmacêutica, em almoxarifados ou no setor de embalagem secundária, podemos admitir que a separação de certas áreas seja realizada por divisórias ou correntes para demarcação. Ainda se admite o uso da tecnologia de isoladores de equipamentos, até mesmo para áreas estéreis.
Produtos de elevada toxicidade e atividade como b-lactâmicos (penicilinâicos cefalosporínicos), hormônios, citostáticos devem ser fabricados em áreas da planta produtiva individualizada e isolada das demais, possuindo ainda exaustão e refrigeração individualizadas, sendo o ar condicionado filtrado por filtros hepa para sua reutilização e o ar exaurido incinerado antes de ser eliminado. Produtos cosméticos devem ser fabricados em uma planta produtiva separada segundo a legislação vigente, apesar da permissividade dos órgãos fiscalizadores.
· Áreas comuns como banheiros, refeitórios, escritórios e similares, por serem muito susceptíveis a contaminação devem se localizar fora da área produtiva. Mesmo assim, devem receber os cuidados de higienização e sanitização idênticos a área para a qual se destinam; áreas brancas são atendidas por banheiros com limpeza semelhante estas áreas, mesmo sendo segregados.
· O controle de qualidade deve se localizar em local fora da planta produtiva, devendo haver, no entanto, no interior da mesma, ilhas de controle em processo.
Equipamentos: aparelhos de ação mecânica destinado a atuar sobre diversos materiais que formam o produto entrarão diretamente em contato com o mesmo, podendo representar uma grande fonte de contaminação. Assim, ele não poderá alterar química ou fisicamente estes materiais por ele processados. Os equipamentos devem ser de fácil limpeza, desmontado facilmente, fácil sanitização e esterilização. Todas as suas partes que entram em contato direto com o produto devem ser confeccionadas em aço inox 316 AISI ou teflon. Devem sempre que possível, isolar o ambiente onde o produto é exposto no seu interior, como por exemplo, máquinas de compressão fechadas como a FETTE P 3000. Suas partes mecânicas devem sempre se encontrar em excelente estado de manutenção, não gerando partículas, fumaça ou jogando óleo para o ambiente.
Sempre que possível, localizar a parte mecânica do equipamento em local fora da área produtiva, evitando contato do produto com seus rejeitos. Um exemplo clássico seria a exposição de apenas as portas de uma estufa ou autoclave para a área produtiva e sua parte mecânica para uma área de serviço.
Compressora Fette 4090i.
Áreas para serviços gerais e apoio:
São destinadas a fabricação de produtos utilizados em grande quantidade na fábrica, porém não diretamente envolvidos na confecção do medicamento (a exceção da água). Entre estes produtos, podemos citar a água, o vapor (limpo ou não), o ar comprimido (breathing air), o ar condicionado, o vácuo e etc... . Estes setores se localizaram fora da planta produtiva, sendo os produtos gerados levados ao interior da fábrica por dutos padronizados que passarão por um teto falso presente na planta. Devem existir procedimentos escritos para a limpeza destes dutos em especial para os dutos de ar condicionado, grande fonte de contaminação. Todos estes setores devem constar na planta baixa da empresa encaminhada para ANVISA e VISA Estadual.
Um especial cuidado deve ser direcionado ao setor de tratamento de água, que apesar de se localizar em uma área de serviços produz uma matéria-prima farmacêutica, devendo o mesmo apresentar condições de higiene e manutenção adequados.
O ar que ingressará no interior da planta produtiva deve sempre ser beneficiado de acordo com o tipo de área para o qual este se destina, área preta, branca ou cinza. Deve se proceder a retirada de contaminantes físicos, químicos e biológicos do mesmo. Este ainda deve ser ajustado em termos de sua temperatura (ideal 22-25o C) e sua umidade cerca de 45-60%, (abaixo deste valor, apenas em áreas críticas, como a destinada ao manuseio de efervescentes ou similares). Não é indicado o uso de sistemas de refrigeração que capturem o ar diretamente do ambiente (ar condicionado de parede ou similar) onde não temos controle de sua qualidade. O ideal seria o uso
de centrais de refrigeração onde este ar é filtrado e controlado devidamente. Devem existir procedimentos escritos para o controle da limpeza do sistema de dutos e grelhas (fonte potencial de contaminação microbiológica), assim como para o beneficiamento do ar propriamente dito. Estes devem ser sempre atualizados e validados. Para a preparação de formulações estéreis ou em ambientes classificados, o ar deve ser filtrado também por filtros absolutos do tipo HEPA, onde irá se requerer um controle ainda mais rigoroso de sua qualidade e da manutenção e limpeza do sistema. O controle da qualidade final deste ar pode ser realizado pelo uso de cartas psicométricas (UR e temperatura), pelo monitoramento microbiológico do ambiente (plaqueamento, swab, slit to agar e biotest) e ainda pelo uso de contadores de partículas (fotômetros a laser).
Relação ideal para refrigeração 01 TR (12000 btu) = 15 m2
O controle da umidade relativa e da temperatura deverá ser mais rigoroso em áreas destinadas a preparação de produtos estéreis, onde o calor e a água favorecem o crescimento microbiano. Lembrar que para a preparação de efervescentes, a temperatura e a umidade relativa devem ser mantidos sempre a 20o C e 38% de UR. Para a preparação de cápsulas gelatinosas duras, os valores ideais estariam entre 25o C e 40-60% de UR. A exaustão ou renovação do ar no interior da planta produtiva deve ser realizada de acordo com as exigências de cada setor. Salas de granulação ou compressão devem ter uma exaustão extremamente eficiente para se remover grande número de particulados gerados. Já um processo que trabalhe com substâncias ativas em baixas concentrações, o ar exaurido deve ser incinerado a 200 o C antes de lançado ao ambiente. O ar exaurido pode ser reutilizado, o que representará uma economia de 85 % da temperatura do ar condicionado. Entretanto, para esta re-utilização, devem ser empregados filtros HEPA ou similares para filtrar o ar devendo este processo ser cuidadosamente monitorado e validado. Em geral, especialmente no Brasil em pequenas empresas, o ar exaurido é eliminado. Em uma área onde o processo não gera muitas partículas, a exaustão ideal se encontra em torno de 20 vezes o volume de ar da sala por jornada de trabalho. O próprio aparelho de ar condicionado pode proporcionar exaustão. Esta pode ser conectada ainda na caixa de retorno do aparelho, devendo neste caso se tomar a precaução de utilizar filtros HEPA para o reaproveitamento do ar. Para uma boa exaustão, deve se pensar em 5 a 8 m3 /min, contrastando com os 3 a 4 m3 /min normalmente observado como retorno do sistema de ar condicionado. A exaustão para uma boa renovação do ar e para fins de classificação ambiental deve ser feita pela parte inferior a sala preferencialmente. O sistema de insuflamento de ar deve ser controlado em balanço com a exaustão para se garantir a pressurização da área. Em média, pela NBR 6401, pode se considerar como condição de conforto a temperatura de 24 a 26º C e a UR de 40 a 65 %.
Segundo o Federal Standard 209 E e ISO 14644 o seguinte grau de renovação é recomendado:
Número de renovações por hora
Classificação do ambiente
> 120
1000
>40
10.000
>20
100.000
A seguinte classificação de ambiente é descrita por este mesmo código;
Classe
No de partículas por m3 de ar;
100
0,5 mm – 3530 e 0 Mos viáveis
1000
0,5 mm – 35300 e 5 Mos viáveis
10.000
0,5 mm – 353000 e 100 Mos viáveis
100.000
0,5 mm – 3530000 e 500 Mos viáveis
A CHAVE PARA O SUCESSO
A inteligência sem amor, te faz perverso.
A justiça sem amor, te faz implacável.
A diplomacia sem amor, te faz hipócrita.
O êxito sem amor, te faz arrogante.
A riqueza sem amor, te faz avaro.
A docilidade sem amor te faz servil.
A pobreza sem amor, te faz orgulhoso.
A beleza sem amor, te faz ridículo.
A autoridade sem amor, te faz tirano.
O trabalho sem amor, te faz escravo.
A simplicidade sem amor, te deprecia.
A oração sem amor, te faz introvertido.
A lei sem amor, te escraviza.
A política sem amor, te deixa egoísta.
A fé sem amor te deixa fanático.
A cruz sem amor se converte em tortura.
A vida sem amor... não tem sentido.........
A justiça sem amor, te faz implacável.
A diplomacia sem amor, te faz hipócrita.
O êxito sem amor, te faz arrogante.
A riqueza sem amor, te faz avaro.
A docilidade sem amor te faz servil.
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O trabalho sem amor, te faz escravo.
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A fé sem amor te deixa fanático.
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Obtenção de pellets por extrusão e esferonização farmacêutica
Obtenção de pellets por extrusão e esferonização farmacêutica.
O processo de peletização, abordado na Parte I, consiste na aglomeração por via úmida de pós de uma substância ativa e excipientes sob a forma de unidades esféricas denominadas por pellets. Os pellets diferem de grânulos não apenas pela técnica utilizada para a produção, mas também no que respeita as características físicas conseguidas. O presente trabalho, o segundo de uma série de dois, apresenta uma revisão das características físicas e das técnicas para a caracterização física de pellets farmacêuticos abordando as principais necessidades posteriores a produção dessas multi-unidades, nomeadamente revestimento com película, enchimento de cápsulas, compressão, manuseamento, armazenamento e transporte.
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ABSTRACT
The pelletisation process described in Part I consists of the wet agglomeration of fine powders of a drug substance and excipients into spherical units referred as pellets. Pellets differ from granules in terms of the production process and the physical characteristics. The current work, the second part of a series of two, intends to describe and revise the literature of the evaluation and characterisation of active drug pellets regarding the needs of postproduction of the units namely, film coating, capsule filling, compression, handling, storing and shiping.
Uniterms: Physical characterisation. Pellets. Pelletisation. Sphere.
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INTRODUÇÃO
O processo de produção de pellets, denominado de peletização, anteriormente descrito, consiste na aglomeração de pós finos contendo a(s) substância(s) ativa(s) e os excipientes em pequenas unidades esféricas denominadas de pellets. É devido ao crescente interesse que os pellets têm despertado na tecnologia farmacêutica que se faz necessária uma correta avaliação e caracterização física dessas multi-unidades para um posterior processamento, transporte e armazenamento. Apenas através da avaliação das características físicas dos pellets é possível aprovar a viabilidade de uma formulação e/ou do processo empregado para a produção.
A primeira parte deste trabalho abordou as implicações das variáveis de formulação e dos parâmetros de processo sobre a produção de pellets (Santos et al., 2004). A segunda parte do trabalho aqui apresentada oferece uma revisão da literatura sobre as características físicas de pellets e as diferentes técnicas de determinação destas características levando-se em consideração possíveis processamentos posteriores a produção, o armazenamento e o transporte dessas multi-unidades.
Diversas características de pellets podem ser avaliadas com o intuito de controle de qualidade, avaliação do processo de produção ou da viabilidade de uma formulação. Dentre as diversas características pode-se citar: tamanho e distribuição de tamanho, densidade aparente e real, massas volúmicas em bruto e reduzida, área superficial externa, esfericidade, morfologia superficial, propriedades de empacotamento, resistência à fratura e friabilidade.
TAMANHO DE PELLETS
O tamanho dos pellets tem efeito direto sobre a área superficial. É portanto necessário o uso de partículas com distribuição uniforme de tamanho para a obtenção de um produto final de desempenho uniforme.
Uma distribuição uniforme de tamanho facilita a mistura de pellets sobretudo quando há a necessidade de se misturar pellets de diferentes lotes ou de diferentes composições para o enchimento de cápsulas ou a produção de comprimidos de pellets. A distribuição uniforme de tamanho de pellets tem o propósito de evitar segregação e consequente variação do conteúdo de substância ativa e de sua biodisponibilidade. Este parâmetro torna-se de grande relevância quando se pretende considerar o revestimento de pellets por filme seja com o intuito de proteção entérica, liberação modificada da substância ativa, mascaramento do sabor ou simplesmente por uma questão estética (Mehta, 1989). Assim, é fundamental assegurar o mínimo de variação da espessura da película de revestimento para um lote de pellets uma vez que o tamanho da unidade tem relação direta com a área superficial que por sua vez influencia a quantidade de material de revestimento necessária para a cobertura completa e uniforme das multi-unidades indispensável para uma biodisponibilidade invariável.
A determinação da distribuição de tamanho pode ser realizada por diferentes métodos, nomeadamente a tamização, a microscopia (óptica ou eletrônica) e a análise por imagens.
A tamização de pellets é o método mais vulgarmente utilizado e que permite a separação das diferentes frações de tamanho de unidades. O uso corrente deste método deve-se ao seu baixo custo, simplicidade, rapidez e baixa variação na determinação por diferentes operadores (Mehta, 1989). Três tipos de padrões de tamises podem ser utilizados: o padrão americano, o padrão Tyler e o padrão britânico. É necessário que no processo de tamização as variáveis críticas sejam padronizadas, designadamente a carga para tamização, o tipo de movimento (vibratório ou pancada), a intensidade e a duração da agitação.
A microscopia e a análise por imagem são métodos diretos de determinação. Na microscopia óptica o diâmetro dos pellets pode ser determinado por meio de um filete calibrado ou por meio de lâminas de grelhas circulares ou quadradas. Para a microscopia eletrônica, as amostras devem ser revestidas com uma película apropriada para a observação (p.ex., ouro ou ouro-paládio). A desvantagem para ambas as técnicas é o fato de serem cansativas uma vez que consomem muito tempo para a observação individualizada de um grande número de pellets necessário para a criação dos gráficos de frequência da distribuição de tamanho e de percentagem acumulada (Mehta, 1989).
O tamanho de pellets também pode ser determinado por um instrumento medidor de tamanho com abertura em forma de anel (ring gap sizer). Esta técnica foi utilizada em trabalhos publicados por Nyström e Stanley-Woods (1976), Nyström e Stanley-Woods (1977), Nyström e Malmqvist (1977).
Um outro método utilizado com o propósito da determinação do tamanho de pellets é a análise por imagens assistida por um programa de computador. Este método assemelha-se à microscopia óptica requerendo, no entanto, a utilização de um sistema óptico de captura de imagens dotado de uma câmara de vídeo e um microscópio ou sistema de lentes de aumento interligados a um sistema computadorizado (Fielden et al., 1993; Hellén et al., 1993a, b; Wan et al., 1993; Lindner, Kleinebudde, 1994; Newton et al., 2001, Santos et al., 2002, 2004, 2005). Este mesmo sistema também pode ser utilizado com o propósito de determinação de parâmetros de esfericidade de pellets e será descrito adiante. Esta técnica requer a utilização de uma quantidade de amostras semelhante à empregada na microscopia tendo a vantagem de ser menos cansativa.
DENSIDADE DE PARTÍCULAS
A densidade é uma característica relevante para estas multi-unidades, uma vez que pode ser alterada por fatores de formulação e/ou de processo. Salienta-se que a densidade dos pellets terá influência sobre parâmetros de processo posteriores a produção e sobre a biodisponibilidade da substância ativa (Devereux et al., 1990; Clarke et al., 1993).
Os pellets são habitualmente destinados ao enchimento de cápsulas ou à compressão com a finalidade de servirem como formas farmacêuticas de unidades múltiplas. Por este motivo torna-se imperativo que a densidade dessas unidades varie minimamente quando na utilização de lotes diferentes para os processos mencionados. Uma alta variação entre lotes acarretará numa grande variabilidade quer do enchimento de cápsulas quer da produção de comprimidos com consequente variabilidade de conteúdo de substância ativa afetando, desta forma, a biodisponibilidade. Igual atenção deve ser tomada quando se pretende realizar a mistura de pellets de diferentes composições para posterior enchimento de cápsulas ou compressão (Mehta, 1989).
Um outro fator que deve ser considerado é o revestimento de pellets. Uma grande variação da densidade de pellets conduz à uma grande variação do tamanho de lote destinado ao processo de revestimento e, consequentemente, na quantidade de material a ser empregado naquele processo. Portanto, é fundamental que, para um posterior processamento de pellets, trabalhe-se com unidades de densidades próximas e que a densidade seja reprodutível entre lotes.
As massas volúmicas em bruto (antes de compactação por batimento) e reduzido (após compactação por batimento) de pellets podem ser determinadas pelo método clássico descrito em diferentes farmacopéias (p.ex., Farmacopeia Portuguesa VII) utilizando-se um aparelho de compactação que promova batimentos para determinação desses parâmetros. A massa volúmica do produto em bruto, que consiste apenas no volume ocupado por uma massa de pellets sem qualquer batimento para acomodação da coluna de material, é uma característica indicativa de propriedades de empacotamento das unidades e por isso será extremamente influenciada pelo volume e tamanho das unidades individuais e pela esfericidade.
A densidade pode ser determinada por picnometria gasosa, utilizando ar ou hélio como gás de intrusão, ou pelo método de deslocamento de um líquido. A determinação da densidade utilizando-se um picnômetro com hélio como gás de intrusão é a mais utilizada visto que o hélio penetra nos poros de menor tamanho e nas fissuras resultando num valor mais aproximado da densidade verdadeira do material. O resultado desta determinação inclui o volume de poros fechados no interior dos pellets sendo normalmente referida como densidade aparente. A densidade verdadeira do material pode ser determinada se o volume dos poros fechados é excluído do resultado obtido por picnometria (Martin, 1993; Vertommen et al., 1998).
A densidade também pode ser determinada pelo método de intrusão do mercúrio sob pressão. A técnica por intrusão de mercúrio é utilizada não apenas para a determinação da densidade de pellets mas também para se obter informações acerca das características porosas do material sólido. Como conseqüência da comportamento não molhante do mercúrio, faz-se necessária a aplicação de alta pressão para forçar a intrusão do mercúrio nos mais pequenos poros. Desta forma um amplo intervalo de poros pode ser penetrado consoante o tipo de aparelho, assim esta técnica mostra-se extremamente adequada para materiais com ampla distribuição de poros ou principalmente macroporos. Vários aparelhos para a determinação da densidade pela intrusão de mercúrio estão disponíveis no mercado. No entanto, apesar destes aparelhos proporcionarem a aplicação de altas pressões, deve-se ter em atenção à pressão aplicada sobre os pellets visto que uma pressão demasiado alta pode ocasionar a compressão das multi-unidades e resultar no colapso de poros fechados levando a falsos resultados (Schröder, Kleinebudden 1995; Vertommen et al., 1998).
POROSIDADE
Porosidade é a medida de espaços vazios existentes num material e pode ser determinada por diversas técnicas: adsorção gasosa, deslocamento de um líquido, porosimetria ou por cálculo matemático a partir das densidades. A determinação da porosidade de um material sólido pode fornecer informações relevantes sobre a desagregação das multi-unidades, dissolução, adsorção e difusão de substâncias ativas.
No que se refere especificamente aos pellets, a determinação da porosidade é um importante fator a ser avaliado visto que esta propriedade pode afetar a capilaridade da substância ativa dissolvido durante a dissolução e assim influenciar a razão de liberação da substância ativa incorporada à formulação. Outro fator relevante diz respeito ao processo de revestimento de pellets por película. Neste caso, os poros e fissuras superficiais podem influenciar o depósito do material de revestimento, ocasionar imperfeições e irregularidades e consequente variabilidade da performance biológica destas unidades (Metha, 1989).
A medida do tamanho de poros proporciona a obtenção de informações acerca da estrutura porosa do material. As informações sobre os tamanhos dos poros de um material são obtidas num intrumento que permite a condensação de um gás inerte (p.ex., nitrogênio) nos poros do material e o cálculo do volume dos poros através das quantidades de gás necessárias para preencher os poros. Esta análise é normalmente realizada em conjunto com a análise de áreas superficiais. No entanto, no caso de uma análise de porosimetria, o instrumento não é interrompido quando ocorre a formação da primeira camada de gás adsorvido necessária para a determinação da área superficial. Ao contrário, o instrumento continua a preencher o material com o gás até que se inicie a sua condensação. O método de porosimetria por intrusão de mercúrio é mais rápido que a análise por adsorção gasosa. O intervalo de medida de diâmetro de poros é de 0,0015 µm - 360 µm (consoante o tipo de aparelho). Uma vez que esta técnica pode alcançar os 60000 psi e utiliza o mercúrio, nem todos os materiais podem por ela ser analisados. As informações sobre os poros são obtidas pelo preenchimento forçado de mercúrio líquido através do aumento da pressão externa. Ao passo que a pressão é aumentada, registra-se a quantidade de mercúrio necessária para o preenchimento dos poros. Esta informação, juntamente com a informação sobre o ângulo de contato do mercúrio, é utilizada para a determinação da estrutura porosa (Palmer, Rowe, 1974; Carli, Motta, 1984).
A porosimetria com mercúrio tem sido amplamente empregada na tecnologia farmacêutica para a determinação da porosidade de grânulos (Fujiwara et al., 1966; Juppo, Yliruusi, 1994; Zuurman et al., 1994; Juppo, 1996 a, b), de comprimidos (Carli et al., 1981; Wikberg, Alderborn, 1990; Wikberg, Alderborn, 1992; Mattsson, Nyström, 2001) e de pós (Palmer, Rowe, 1974; Carli, Motta, 1984; Mattsson, Nyström, 2001). Também permite a determinação da distribuição de tamanho dos poros, a densidade do material em análise e a área superficial específica (Martin, 1993).
ÁREA SUPERFICIAL
A área superficial específica por unidade de massa ou de volume de uma amostra é uma importante propriedade que deve ser considerada, sobretudo quando se pretende realizar estudos de adsorção superficial ou de dissolução (Martin, 1993). Tratando-se de pellets, deve-se ter em consideração que esta propriedade é influenciada direta ou inversamente pelo tamanho das unidades, pela forma ou esfericidade, pela porosidade e pela rugosidade ou aspereza superficial (Mehta, 1989).
O conhecimento da área superficial de pellets torna-se sobremaneira importante quando se pretende realizar o revestimento dessas unidades. Assim, qualquer característica morfológica dos pellets desempenhará uma importante influência sobre a área superficial disponível para o revestimento. Como consequência disto, poderá haver variação da liberação da substância ativa em virtude de uma variação significativa da área superficial inter-lotes que proporciona diferenças igualmente significativas da espessura da película de revestimento das unidades.
Diferentes técnicas para a determinação da área superficial de materias sólidos são sugeridas pela literatura (Mehta, 1989; Martin, 1993). O método matemático permite o cálculo da área superficial de uma amostra a partir do conhecimento da distribuição do tamanho de partículas determinada por meio de qualquer uma das técnicas descritas anteriormente. Neste caso, o cálculo da área superficial de pellets pode ser realizado por intermédio do diâmetro médio das unidades ou da densidade aparente. Duas outras técnicas são usualmente utilizadas para a determinação direta da área superficial de materiais sólidos. A primeira técnica, adsorção gasosa ou líquida, baseia-se no princípio de que a quantidade de um soluto gasoso ou líquido fisicamente adsorvido sobre a superfície de uma amostra para formar um mono camada é uma função direta da sua área superficial. A quantidade de gás adsorvido (p.ex., nitrogênio ou criptônio) pode ser determinada por gravimetria, volumetria ou por uma técnica de fluxo contínuo. Antes de qualquer determinação de área superficial faz-se necessário a remoção de gases ou de vapores adsorvidos na superfície do sólido durante o seu processamento, manuseio ou armazenamento. A remoção desses gases ou vapores tem por objetivo evitar a redução ou variação da área superficial decorrente de uma prévia ocupação da superfície por outras moléculas. As condições de temperatura, pressão e tempo para a remoção de gás ou vapor adsorvido devem ser bem definidas a fim de que a determinação da área superficial da amostra seja reproduzida com máxima fidelidade. A medida da adsorção do gás é realizada a baixa temperatura uma vez que a quantidade de gás adsorvido numa dada pressão tende a baixar ou aumentar a temperatura durante o ensaio. Os dados gerados pela determinação são tratados de acordo com a conhecida função de Brunauer, Emmett e Teller (BET).
O segundo método, permeabilidade gasosa ou líquida, baseia-se no fato de que a razão na qual um gás ou líquido permeia o leito do material sólido está relacionada com a área superficial exposta àquele meio. Devido à sua simplicidade e rapidez, este método é aplicável no controle de qualidade de um produto com o propósito de evitar variações inter-lotes. A área superficial de uma amostra é determinada a partir da resistência do material compactado ao fluxo de um fluido líquido ou gasoso. São encontradas diversas referências à aplicação deste método na determinação da área superficial de pellets (Johansson et al., 1995; Johansson et al.,1998; Nicklasson et al., 1999a; Nicklasson et al., 1999b; Johansson, Alderborn, 2001).
ESFERICIDADE
Os pellets destinam-se usualmente ao revestimento com filme embora estas unidades também possam ser formuladas sob a forma de sistemas matriciais. Em qualquer um dos casos torna-se importante a determinação da esfericidade e rugosidade superficial destes aglomerados. Para o revestimento com filme, a forma esférica dos pellets permite as condições ideais para a aplicação uniforme da película de revestimento desde que seja garantida uma superfície relativamente ausente de imperfeições. A forma esférica dos pellets desempenha um importante papel nas propriedades de empacotamento e de escoamento, propriedades que terão grande influência num posterior processo de enchimento de cápsulas ou de compressão. Assim, não apenas a esfericidade dos pellets mas também a morfologia superficial devem ser mantidas entre limites predeterminados para garantir uma reprodutibilidade na produção de uma forma farmacêutica. Por este motivo, um método adequado para a determinação e descrição da esfericidade e da rugosidade de superfície de pellets deve ser suficientemente sensível para distinguir pequenas variações destas características durante o processo de produção da forma farmacêutica.
Yliruusi et al. (1992) desenvolveram e compararam cerca de vinte fatores de esfericidade sem, no entanto, apresentarem resultados conclusivos e satisfatórios. Um fator comumente usado para a descrição da esfericidade de pellets é o aspect ratio (Scheneiderhöhn, 1954). Este fator é definido como a razão entre a maior distância de uma partícula (comprimento) e sua dimensão perpendicular (profundidade). Contudo, este fator apresenta algumas limitações visto que não distingue entre círculo, quadrado ou qualquer outro polígono de forma simétrica que apresenta comprimento e profundidade iguais. Outro fator igualmente de grande utilização é o fator de alongamento (elongation factor) que é definido como a razão entre o menor diâmetro de Feret e o diâmetro de Feret perpendicular a este (Tsubaki, Jimbo, 1979). O diâmetro de Feret de um pellet é definido como a distância média de 36 medidas por volta da partícula empregando-se um ângulo de rotação de 5º. A utilização destes fatores de esfericidade encontra opiniões divergentes na literatura científica. Beddow (1983) concluiu que o aspect ratio e a razão de alongamento não refletem com exatidão uma esfericidade e, por este motivo, devem ser evitadas. Porém, Lindner, Kleinebudde (1993) concluíram que estes dois fatores, o aspect ratio e a razão de alongamento, são matematicamente equivalentes tendo em consideração a determinação apenas para esferóides.
Um outro fator utilizado para descrever a esfericidade de partículas esferóides é a circularidade. Este fator foi primeiramente definido por Cox (1927) e depois redefinido por Hausner (1966). Contudo, e semelhantemente aos fatores anteriormente mencionados, a circularidade mostra-se limitada para a caracterização de esfericidade já que não permite diferenciar esferas de diferentes figuras poligonais simétricas.
Chapman et al. (1988) propõem como fator de esfericidade a estabilidade planar crítica (one-plane critical stability) como sendo capaz de diferenciar pequenos desvios de esfericidade em partículas esferóides. Este fator tem encontrado grande aceitação, no entanto a sua utilização requer um sistema computadorizado adequado e licenciado tendo como desvantagem o fato de ser uma técnica cansativa por envolver a determinação individual do fator de esfericidade para cada partícula.
Diversos fatores de esfericidade podem ser obtidos utilizando-se a técnica de análise de imagem (Podczeck, Newton, 1994, 1995; Podczeck et al., 1999; Chopra et al., 2001). Podczeck e Newton (1994) propõem o fator de esfericidade eR determinado a partir de análise de imagens bidimensionais. Este fator mostra-se de grande importância pois distingue-se dos anteriormente mencionados por ser capaz de diferenciar partículas esferóides de outras partículas poligonais simétricas com a vantagem de conjugar num único fator a forma da partícula com as suas características morfológicas superficiais. Em sequência deste estudo, Podczeck e Newton (1995) desenvolveram o conceito de fator de esfericidade ec3 para a caracterização da qualidade de pellets baseado em análise de imagens tridimensionais. O fator de esfericidade ec3 mostra-se capaz de diferenciar lotes de pellets não diferenciados por outras técnicas.
RUGOSIDADE DE SUPERFÍCIE
Tal como salientado anteriormente, a determinação das características superficiais de aglomerados é de grande importância no controle de qualidade destas partículas para um posterior processamento. A morfologia superficial de pellets irá afetar outras propriedades, nomeadamente as propriedades de empacotamento e de escoamento. Assim, a rugosidade de superfície representa um fator relevante no que diz respeito aos processos de enchimento de cápsulas e de compressão. Esta característica terá igual relevância no revestimento de pellets com filme onde é imperativa a obtenção de aglomerados com superfície regular que servirão de suporte para uma camada de revestimento regular, imprescindível para a proteção (no caso de uma proteção entérica) ou para liberação uniforme da substância ativa.
As microscopias óptica e eletrônica são técnicas normalmente utilizadas na caracterização da morfologia superficial de pellets possibilitando a obtenção de imagens de boa resolução. Contudo, estas técnicas produzem apenas informações qualitativas sobre a rugosidade ou aspereza da superfície. Por outro lado, a profilometria é uma técnica que permite a quantificação a partir da determinação de um fator de rugosidade de superfície. A profilometria de contato efetua-se com um profilômetro dotado de uma extremidade pontiaguda para traçar a superfície do sólido produzindo, assim, movimentos verticais que são convertidos num sinal elétrico que é então integrado como um fator de rugosidade de superfície. Contudo, a profilometria de contato tem como inconveniente a limitação da resolução da técnica pela dimensão da agulha que pode não ter acesso a determinadas zonas superficiais e assim levar à subvalorização do fator de rugosidade além de poder danificar a superfície em contato. A profilometria a laser mostra-se superior à de contato visto que permite uma maior resolução com resultados fiáveis não havendo o contato direto de qualquer objeto pontiagudo com a superfície do sólido o que evita a danificação da superfície. Esta técnica tem sido aplicada na avaliação de pellets e comprimidos de pellets como meio de comparação das diferenças na rugosidade (Podczeck, 1998; Riippi et al., 1998; Newton et al., 2001; Santos et al., 2002, 2004, 2005).
Diversos parâmetros de rugosidade de superfície são apresentados
PROPRIEDADES MECÂNICAS
Não diferente de outras formas farmacêuticas, os pellets devem possuir características físicas que suportem um subsequente processamento, manipulação, transporte e armazenamento. Normalmente os pellets por si não são utilizados como uma forma final mas são acondicionados em cápsulas de gelatina ou, mais recentemente, são compactados sob a forma de comprimidos. Para os pellets que se destinam ao processo de revestimento com filme e/ou aos processos de enchimento de cápsulas ou compressão direta, é indispensável que as multi-unidades possuam boas características mecânicas, nomeadamente friabilidade e dureza.
A friabilidade, definida como o fenômeno pelo qual a superfície de uma amostra é danificada ou apresenta sinais de abrasão ou de ruptura devido a choques mecânicos ou ao atrito é normalmente determinada sob a forma de índice de friabilidade utilizando-se um friabilômetro e uma técnica adaptada a pellets. Alguns autores citam que a determinação de um índice de friabilidade deve ser realizada em condições que melhor expressem as condições nas quais os pellets serão eventualmente submetidos (Wan, Jeyabalan, 1986). A friabilidade de pellets que serão submetidos a revestimento numa bacia ou numa câmara de leito fluidificado, pode ser determinada nestes mesmos equipamentos tendo-se em consideração as variáveis tempo, massa do sólido e qualquer outra variável relevante. Wan e Jeyabalan (1986) determinaram a friabilidade de pellets num friabilômetro na presença de esferas de aço. Alternativamente pode-se utilizar esferas de vidro.
A dureza constitui uma designação dada à resistência de sólidos compactados ou aglomerados em termos de força necessária para promover a sua fratura. No entanto, o termo que melhor se aplica a esta definição é a resistência mecânica uma vez que esta determinação não considera o modo como a ruptura se processa ou as dimensões da amostra. Especificamente para pellets, a determinação da resistência tênsil aplica-se à caracterização da resistência mecânica dessas unidades. Com esta finalidade, os pellets são pressionados até o registro da fratura. Shipway e Hutchings (1993) desenvolveram uma equação (Equação 6) para a determinação da tensão superficial em volta do equador de pellets que se baseia em fundamentos teóricos que se provam experimentalmente válidos (Salako et al., 1998).
A resistência de pellets à fratura pode ser determinada utilizando um instrumento de teste universal equipado com uma célula de carga definida (p.ex., CT-5, Engineering Systems, Nottingham, UK). Os pellets são pressionados até a detecção da primeira fratura. No que respeita a utilização de pellets, faz-se necessário que haja a distinção entre o desenvolvimento de uma tensão interna e uma tensão superficial. Estes dois tipos de tensões são desenvolvidas simultaneamente e resultam no colapso tênsil da unidade de pellet quando esta é pressionada. A tensão interna é normalmente uma aproximação de uma relação empiricamente estabelecida (Hiramatsu, Oka, 1966; Darvell, 1990; Sikong et al., 1990) e definida pela Equação 5.
Onde sf(i) é a tensão interna, F é a força de colapso, e R é o raio do pellet.
No entanto, a Equação 5 torna-se inválida se as superfícies do instrumento de teste são demasiado duras que não são deformadas pela unidade de pellet que é a única entidade que deforma duração a compressão. Neste caso, a tensão interna é subestimada (Hutchings, 1996). Por outro lado, a tensão superficial no equador da unidade esférica é independente da deformação da superfície do instrumento podendo-se assim aplicar a equação definida por Shipway e Hutchings (1993):
Onde, s f (s) a tensão superficial, F é a força de fratura, R é o raio médio dos pellets. O raio médio pode ser aquele determinado por análise por imagem (diâmetro de Feret).
A carga de fratura é registrada e a tensão é calculada de acordo com a Equação 6 (Shipway, Hutchings, 1993; Salako et al., 1998).
AGRADECIMENTOS
Helton Santos agradece à Fundação Para a Ciência e a Tecnologia, Portugal, o apoio financeiro sob a forma da bolsa de doutoramento BD/18171/98.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
BEDDOW, J.K. Morphological analysis, ten years of progress. Particle Sci. Technol., v.1, p.101-123, 1983. [ ]
CARLI, F.; COLOMBO, I.; SIMIONI, L.; BIANCHINE, L.; BIANCHINE, R. The effect of compression on the capillary microstructure of tablets. J. Pharm. Pharmacol., v.33, p.129-135, 1981. [ ]
CARLI, F.; MOTTA, A. Particle size and surface area distributions of pharmaceutical powders by microcomputerized mercuryporosimetry. J. Pharm. Sci., v.73, p.197-203, 1984. [ ]
CHAPMAN, S.R.; ROWE, R.C.; NEWTON, J.M. Characterisation of the sphericity of particles by the one plane critical stability. J. Pharm. Pharmacol., v.40, p.503-505, 1988. [ ]
CHOPRA, R.; NEWTON, J.M.; ALDERBORN, G.; PODCZECK, F. Preparation of pellets of different shape and their characterization. Pharm. Dev. Technol., v.6, p.495-503, 2001. [ ]
CLARK, G.M.; NEWTON, J.M.; SHORT, M.D. Gastrointestinal transit of pellets of differing size and density. Int. J. Pharm., v.100, p.81.92, 1993. [ ]
COX, E.P. A method of assigning numerical and percentage values to the degree of roundness. J. Paleontol., v.1, p.179-183, 1927. [ ]
DEVEREUX, J.E.; NEWTON, J.M.; SHORT, M.B. The influence of density on the gastrointestinal transit of pellets. J. Pharm. Pharmacol., v.42, p.500-501, 1990. [ ]
FIELDEN, K.E.; NEWTON, J.M.; ROWE, R.C. The influence of moisture content on spheronisation of extrudate processed by a ram extruder. Int. J. Pharm., v.97, p.79-92, 1993. [ ]
FUJIWARA, H.; TODA, J.; KATO, M. Studies on pore structure of granules by mercury porosimetry. Chem. Pharm. Bulletin, v.14, p.601-607, 1966. [ ]
HAUSNER, H.H. Characterisation of the powder particle shape. Planseeber. Pulvermet., v.14, p.75-84, 1966. [ ]
HELLÉN, L.; YLIRUUSI, J.; KRISTOFFERSSON, E. Process variable of instant granulator and spheroniser: II. Size and size distributions of pellets. Int J. Pharm., v.96, p.205-216, 1993a. [ ]
HELLÉN, L.; YLIRUUSI, J.; MUTTONEN, E.; KRISTOFFERSSON, E. Process variable of the radial screen extruder: II. Size and size distributions of pellets. Pharm. Tech. Int., v.5, p.44-53, 1993b. [ ]
HUTCHINGS, I.M. Deformation and fracture of brittle particles. In: ADAMS, M.J.; BISWAS, S.K.; BRISCOE, B.J. (Eds.), Solid-Solid Interactions. London: Imperial College Press, 1996. p. 211-224. [ ]
JOHANSSON, B.; ALDERBORN, G. The effect of shape and porosity on the compression behaviour and tablet forming ability of granular materials formed from microcrystalline cellulose. Eur. J. Pharm. Biopharm., v.52, p.347-357, 2001. [ ]
JOHANSSON, B.; NICKLASSON, F.; ALDERBORN, G. Effect of pellet size on degree of deformation and densification during compression and on compactability of microcrystalline cellulose pellets. Int. J. Pharm., v.163, p.35-48, 1998. [ ]
JOHANSSON, B.; WIKBERG, M.; EK, R., ALDERBORN, G. Compression behaviour and compactability of microcrystalline cellulose pellets in relation to their pore structure and mechanical properties. Int. J. Pharm., v.117, p.57-73, 1995. [ ]
JUPPO, A.M. Porosity parameters of lactose, glucose and mannitol granules obtained by mercury porosimetry. Int. J. Pharm., v.129, p.1-12, 1996a. [ ]
JUPPO, A.M. Change in porosity parameters of lactose, glucose and mannitol granules caused by low compression force. Int. J. Pharm., v.130, p.149-157, 1996b. [ ]
JUPPO, A.M.; YLIRUUSI, J. Effect of amount of granulation liquid on total pore volume and pore size distrinution of lactose, glucose and mannitol granules. Eur. J. Pharm. Biopharm., v.40, p. 299-309, 1994. [ ]
LINDNER, H.; KLEINEBUDDE, P. Anwendung der automatischen bildanalyse zur charakterisierung von pellets. Pharm. Ind., v.55, p.694-701, 1993. [ ]
LINDNER, H.; KLEINEBUDDE, P. Use of powdered cellulose for production of pellets by extrusion/spheronisation. J. Pharm. Pharmacol., v.46, p.2-7, 1994. [ ]
MARTIN, A.N. Physical Pharmacy. 4th ed., Philadelphia: Lea & Febiger, 1993. 622pp. [ ]
MATTSSON, S.; NYSTRÖM, C. The use of mercury porosimetry in assessing the effect of different binders on the pore structure and bonding properties of pellets. Eur. J. Pharm. Biopharm., v.52, p.237-247, 2001. [ ]
MEHTA, A.M. Evaluation and characterization of pellets. In: GHEBRE-SELLASSIE, I. Ed., Pharmaceutical pelletization technology., New York: Marcel Dekker Inc., 1989. p.241-266. [ ]
NEWTON, J.M.; PETERSSON, J.; PODCZECK, F.; CLARKE, A.; BOOTH, S. The influence of formulation variables on the properties of pellets containing a self-emulsifying mixture. J. Pharm. Sci., v.90, p.987-995, 2001. [ ]
NICKLASSON, F.; JOHANSSON, B.; ALDERBORN, G. Occurrence of fragmentation during compression of pellets prepared from a 4 to 1 mixture of dicalcium phosphate dehydrate and microcrystalline cellulose. Eur. J. Pharm. Sci., v.7, p.221-229. 1999a. [ ]
NICKLASSON, F.; JOHANSSON, B.; ALDERBORN, G. Tabetting behaviour of pellets of a series of porosities - a comparison between pellets of two different compositions. Eur. J. Pharm. Sci., v.8, p.11-17. 1999b. [ ]
NYSTRÖM, C.; MALMQVIST, K. Comparison between the ring gap sizer and dry sieving. Acta Pharm. Suec., v.14, p.309-316, 1977. [ ]
NYSTRÖM, C.; STANLEY-WOOD, N. Measurement of particle size of free-flowing material with a ring gap sizer. Acta Pharm. Suec., v.13, p.277-284, 1976. [ ]
NYSTRÖM, C.; STANLEY-WOOD, N. Measurement of the minimum dimension of particles by a ring gap sizer. Acta Pharm. Suec., v.14, p.181-190, 1977. [ ]
PALMER, H.K.; ROWE, R.C. The application of mercury porosimetry to porous polymer powder. Powder Technol., v.9, p.1981-1986, 1974. [ ]
PENTLAND, A. A method of measuring the angularity of sands. Proceedings and transcription of the Royal Society of Canada, v. 21, p. 1927. [ ]
PODCZECK, F. Measurement of surface roughness of tablets made from polyethylene glycol powders of various molecular weights. Pharm. Pharmacol. Commun., v.4, p.179-182, 1998. [ ]
PODCZECK, F.; NEWTON, J.M. A shape fator to characterise the quality of spheroids . J. Pharm. Pharmacol., v.46, p.82-85, 1994. [ ]
PODCZECK, F.; NEWTON, J.M. The evaluation of a three-dimensional shape fator for the quantitative assessment of the sphericity and surface roughness of pellets. Int. J. Pharm., v.124, p.253-259, 1995. [ ]
PODCZECK, F.; RAHMAN, S.R.; NEWTON, J.M. Evaluation of a standardised procedure to assess the shape of pellets using image analysis. Int. J. Pharm., v.192, p.123-138, 1999. [ ]
RIIPPI, M.; ANTIKAINEN, O.; NISKANEN, T.; YLIRUUSI, J. The effect of compression force on surface structure, crushing strength, friability, and disintegration time of erythromycin acistrate tablets. Eur. J. Pharm. Biopharm., v.46, p. 339-345, 1998. [ ]
SALAKO, M.; PODCZECK, F.; NEWTON, J.M. Investigation into the deformability and tensile strength of pellets. Int. J. Pharm., v.168, p. 49-57. 1998. [ ]
SANTOS, H.; VEIGA, F.; PINA, M.; PODCZECK, F.; SOUSA, J. Physical properties of chitosan pellets produced by extrusion-spheronisation: influence of formulation variables. Int. J. Pharm., v.246, p.153-169, 2002. [ ]
SANTOS, H.; VEIGA, F.; PINA, M.; SOUSA, J. Compaction, compression and drug release characteristics of xanthan gum pellets of different compositions. Eur. J. Pharm. Sci., v.21, p.271-281, 2004. [ ]
SANTOS, H.; VEIGA, F.; PINA, M.; SOUSA, J. Obtenção de pellets por extrusão e esferonização farmacêutica. Parte I. Avaliação das variáveis tecnológicas e de formulação. Rev. Bras. Cienc. Farm., v.40, p.455-470, 2004. [ ]
SANTOS, H.; VEIGA, F.; PINA, M.; SOUSA, J. Compaction, compression and drug release properties of diclofenac sodium and ibuprofen pellets comprising xanthan gum a a sustained release agent. Int. J. Pharm., v.295, p.15-27, 2005. [ ]
SCHNEIDERHÖHN, P. Eine vergleichende studie über methoden zur quantitativen bestimmung von abrundung und form an sandkörnern. Heidelb. Beitr. Miner. Petrogr., v.4, p.172-191, 1954. [ ]
SCHRÖDER, M.; KLEINEBUDDE, P. Structure of disintegrating pellets with regard to fractal geometry. Pharm. Res., v.12, p.1694-1700, 1995. [ ]
SHIPWAY, P.H.; HUTCHINGS, I.M. Fracture of brittle spheres under compression and impact loading: I - Elastic stress distribution. Phil. Mag., v.A67, p.1389-1404, 1993. [ ]
TSUBAKI, J.; JIMBO, G. A proposed new characterization of particle shape and its application. Powder Technol., v.22, p.161-169, 1979. [ ]
VERTOMMEN, J.; ROMBAUT, R.; KINGET, R. Internal and external structure of pellets made in rotary processor. Int. J. Pharm., v.161, p.225-236, 1998. [ ]
YLIRUUSI, J.; HELLÉN, L.; MUTTONEN; E., MERKKU, P.; KRISTOFFERSON, E. Mathematical modelling of image analysis data of pellets. In: of the 11th PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CONFERENCE, 11th, Manchester, 1992. Proceedings. v.3, p. 53-62. [ ]
WAN, L.S.C.; HENG, P.W.S.; LIEW, C.V. Spheronization conditions on spheroids shape and size. Int. J. Pharm., v.96, p.59-65, 1993. [ ]
WAN, D.S.; JEYABALAN, T. A simple apparatus for measuring the crushing strength of pellets. Acta. Pharm. Technol., v.32, p.197-199, 1986. [ ]
WIKBERG, M.; ALDERBORN, G. Compression characteristics of granulated materials. II. Evaluation of granule fragmentation during compression by tablet permeability and porosity measurements. Int. J. Pharm., v.62, p.229-241, 1990. [ ]
WIKBERG, M.; ALDERBORN, G. Compression characteristics of granulated materials. VI. Pore size distributions, assessed by mercury penetration, of compacts of two lactose granulations with different fragmentation propensities. Int. J. Pharm., v.84, p.191-195, 1992. [ ]
ZUURMAN, K.; RIEPMA, K.A.; BOLHUIS, G.K.; VROMANS, H.; LERK, C.F. The relationship between bulk density and compactibility of lactose granulations. Int. J. Pharm., v.102, p.1-9, 1994. [ ]
O processo de peletização, abordado na Parte I, consiste na aglomeração por via úmida de pós de uma substância ativa e excipientes sob a forma de unidades esféricas denominadas por pellets. Os pellets diferem de grânulos não apenas pela técnica utilizada para a produção, mas também no que respeita as características físicas conseguidas. O presente trabalho, o segundo de uma série de dois, apresenta uma revisão das características físicas e das técnicas para a caracterização física de pellets farmacêuticos abordando as principais necessidades posteriores a produção dessas multi-unidades, nomeadamente revestimento com película, enchimento de cápsulas, compressão, manuseamento, armazenamento e transporte.
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ABSTRACT
The pelletisation process described in Part I consists of the wet agglomeration of fine powders of a drug substance and excipients into spherical units referred as pellets. Pellets differ from granules in terms of the production process and the physical characteristics. The current work, the second part of a series of two, intends to describe and revise the literature of the evaluation and characterisation of active drug pellets regarding the needs of postproduction of the units namely, film coating, capsule filling, compression, handling, storing and shiping.
Uniterms: Physical characterisation. Pellets. Pelletisation. Sphere.
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INTRODUÇÃO
O processo de produção de pellets, denominado de peletização, anteriormente descrito, consiste na aglomeração de pós finos contendo a(s) substância(s) ativa(s) e os excipientes em pequenas unidades esféricas denominadas de pellets. É devido ao crescente interesse que os pellets têm despertado na tecnologia farmacêutica que se faz necessária uma correta avaliação e caracterização física dessas multi-unidades para um posterior processamento, transporte e armazenamento. Apenas através da avaliação das características físicas dos pellets é possível aprovar a viabilidade de uma formulação e/ou do processo empregado para a produção.
A primeira parte deste trabalho abordou as implicações das variáveis de formulação e dos parâmetros de processo sobre a produção de pellets (Santos et al., 2004). A segunda parte do trabalho aqui apresentada oferece uma revisão da literatura sobre as características físicas de pellets e as diferentes técnicas de determinação destas características levando-se em consideração possíveis processamentos posteriores a produção, o armazenamento e o transporte dessas multi-unidades.
Diversas características de pellets podem ser avaliadas com o intuito de controle de qualidade, avaliação do processo de produção ou da viabilidade de uma formulação. Dentre as diversas características pode-se citar: tamanho e distribuição de tamanho, densidade aparente e real, massas volúmicas em bruto e reduzida, área superficial externa, esfericidade, morfologia superficial, propriedades de empacotamento, resistência à fratura e friabilidade.
TAMANHO DE PELLETS
O tamanho dos pellets tem efeito direto sobre a área superficial. É portanto necessário o uso de partículas com distribuição uniforme de tamanho para a obtenção de um produto final de desempenho uniforme.
Uma distribuição uniforme de tamanho facilita a mistura de pellets sobretudo quando há a necessidade de se misturar pellets de diferentes lotes ou de diferentes composições para o enchimento de cápsulas ou a produção de comprimidos de pellets. A distribuição uniforme de tamanho de pellets tem o propósito de evitar segregação e consequente variação do conteúdo de substância ativa e de sua biodisponibilidade. Este parâmetro torna-se de grande relevância quando se pretende considerar o revestimento de pellets por filme seja com o intuito de proteção entérica, liberação modificada da substância ativa, mascaramento do sabor ou simplesmente por uma questão estética (Mehta, 1989). Assim, é fundamental assegurar o mínimo de variação da espessura da película de revestimento para um lote de pellets uma vez que o tamanho da unidade tem relação direta com a área superficial que por sua vez influencia a quantidade de material de revestimento necessária para a cobertura completa e uniforme das multi-unidades indispensável para uma biodisponibilidade invariável.
A determinação da distribuição de tamanho pode ser realizada por diferentes métodos, nomeadamente a tamização, a microscopia (óptica ou eletrônica) e a análise por imagens.
A tamização de pellets é o método mais vulgarmente utilizado e que permite a separação das diferentes frações de tamanho de unidades. O uso corrente deste método deve-se ao seu baixo custo, simplicidade, rapidez e baixa variação na determinação por diferentes operadores (Mehta, 1989). Três tipos de padrões de tamises podem ser utilizados: o padrão americano, o padrão Tyler e o padrão britânico. É necessário que no processo de tamização as variáveis críticas sejam padronizadas, designadamente a carga para tamização, o tipo de movimento (vibratório ou pancada), a intensidade e a duração da agitação.
A microscopia e a análise por imagem são métodos diretos de determinação. Na microscopia óptica o diâmetro dos pellets pode ser determinado por meio de um filete calibrado ou por meio de lâminas de grelhas circulares ou quadradas. Para a microscopia eletrônica, as amostras devem ser revestidas com uma película apropriada para a observação (p.ex., ouro ou ouro-paládio). A desvantagem para ambas as técnicas é o fato de serem cansativas uma vez que consomem muito tempo para a observação individualizada de um grande número de pellets necessário para a criação dos gráficos de frequência da distribuição de tamanho e de percentagem acumulada (Mehta, 1989).
O tamanho de pellets também pode ser determinado por um instrumento medidor de tamanho com abertura em forma de anel (ring gap sizer). Esta técnica foi utilizada em trabalhos publicados por Nyström e Stanley-Woods (1976), Nyström e Stanley-Woods (1977), Nyström e Malmqvist (1977).
Um outro método utilizado com o propósito da determinação do tamanho de pellets é a análise por imagens assistida por um programa de computador. Este método assemelha-se à microscopia óptica requerendo, no entanto, a utilização de um sistema óptico de captura de imagens dotado de uma câmara de vídeo e um microscópio ou sistema de lentes de aumento interligados a um sistema computadorizado (Fielden et al., 1993; Hellén et al., 1993a, b; Wan et al., 1993; Lindner, Kleinebudde, 1994; Newton et al., 2001, Santos et al., 2002, 2004, 2005). Este mesmo sistema também pode ser utilizado com o propósito de determinação de parâmetros de esfericidade de pellets e será descrito adiante. Esta técnica requer a utilização de uma quantidade de amostras semelhante à empregada na microscopia tendo a vantagem de ser menos cansativa.
DENSIDADE DE PARTÍCULAS
A densidade é uma característica relevante para estas multi-unidades, uma vez que pode ser alterada por fatores de formulação e/ou de processo. Salienta-se que a densidade dos pellets terá influência sobre parâmetros de processo posteriores a produção e sobre a biodisponibilidade da substância ativa (Devereux et al., 1990; Clarke et al., 1993).
Os pellets são habitualmente destinados ao enchimento de cápsulas ou à compressão com a finalidade de servirem como formas farmacêuticas de unidades múltiplas. Por este motivo torna-se imperativo que a densidade dessas unidades varie minimamente quando na utilização de lotes diferentes para os processos mencionados. Uma alta variação entre lotes acarretará numa grande variabilidade quer do enchimento de cápsulas quer da produção de comprimidos com consequente variabilidade de conteúdo de substância ativa afetando, desta forma, a biodisponibilidade. Igual atenção deve ser tomada quando se pretende realizar a mistura de pellets de diferentes composições para posterior enchimento de cápsulas ou compressão (Mehta, 1989).
Um outro fator que deve ser considerado é o revestimento de pellets. Uma grande variação da densidade de pellets conduz à uma grande variação do tamanho de lote destinado ao processo de revestimento e, consequentemente, na quantidade de material a ser empregado naquele processo. Portanto, é fundamental que, para um posterior processamento de pellets, trabalhe-se com unidades de densidades próximas e que a densidade seja reprodutível entre lotes.
As massas volúmicas em bruto (antes de compactação por batimento) e reduzido (após compactação por batimento) de pellets podem ser determinadas pelo método clássico descrito em diferentes farmacopéias (p.ex., Farmacopeia Portuguesa VII) utilizando-se um aparelho de compactação que promova batimentos para determinação desses parâmetros. A massa volúmica do produto em bruto, que consiste apenas no volume ocupado por uma massa de pellets sem qualquer batimento para acomodação da coluna de material, é uma característica indicativa de propriedades de empacotamento das unidades e por isso será extremamente influenciada pelo volume e tamanho das unidades individuais e pela esfericidade.
A densidade pode ser determinada por picnometria gasosa, utilizando ar ou hélio como gás de intrusão, ou pelo método de deslocamento de um líquido. A determinação da densidade utilizando-se um picnômetro com hélio como gás de intrusão é a mais utilizada visto que o hélio penetra nos poros de menor tamanho e nas fissuras resultando num valor mais aproximado da densidade verdadeira do material. O resultado desta determinação inclui o volume de poros fechados no interior dos pellets sendo normalmente referida como densidade aparente. A densidade verdadeira do material pode ser determinada se o volume dos poros fechados é excluído do resultado obtido por picnometria (Martin, 1993; Vertommen et al., 1998).
A densidade também pode ser determinada pelo método de intrusão do mercúrio sob pressão. A técnica por intrusão de mercúrio é utilizada não apenas para a determinação da densidade de pellets mas também para se obter informações acerca das características porosas do material sólido. Como conseqüência da comportamento não molhante do mercúrio, faz-se necessária a aplicação de alta pressão para forçar a intrusão do mercúrio nos mais pequenos poros. Desta forma um amplo intervalo de poros pode ser penetrado consoante o tipo de aparelho, assim esta técnica mostra-se extremamente adequada para materiais com ampla distribuição de poros ou principalmente macroporos. Vários aparelhos para a determinação da densidade pela intrusão de mercúrio estão disponíveis no mercado. No entanto, apesar destes aparelhos proporcionarem a aplicação de altas pressões, deve-se ter em atenção à pressão aplicada sobre os pellets visto que uma pressão demasiado alta pode ocasionar a compressão das multi-unidades e resultar no colapso de poros fechados levando a falsos resultados (Schröder, Kleinebudden 1995; Vertommen et al., 1998).
POROSIDADE
Porosidade é a medida de espaços vazios existentes num material e pode ser determinada por diversas técnicas: adsorção gasosa, deslocamento de um líquido, porosimetria ou por cálculo matemático a partir das densidades. A determinação da porosidade de um material sólido pode fornecer informações relevantes sobre a desagregação das multi-unidades, dissolução, adsorção e difusão de substâncias ativas.
No que se refere especificamente aos pellets, a determinação da porosidade é um importante fator a ser avaliado visto que esta propriedade pode afetar a capilaridade da substância ativa dissolvido durante a dissolução e assim influenciar a razão de liberação da substância ativa incorporada à formulação. Outro fator relevante diz respeito ao processo de revestimento de pellets por película. Neste caso, os poros e fissuras superficiais podem influenciar o depósito do material de revestimento, ocasionar imperfeições e irregularidades e consequente variabilidade da performance biológica destas unidades (Metha, 1989).
A medida do tamanho de poros proporciona a obtenção de informações acerca da estrutura porosa do material. As informações sobre os tamanhos dos poros de um material são obtidas num intrumento que permite a condensação de um gás inerte (p.ex., nitrogênio) nos poros do material e o cálculo do volume dos poros através das quantidades de gás necessárias para preencher os poros. Esta análise é normalmente realizada em conjunto com a análise de áreas superficiais. No entanto, no caso de uma análise de porosimetria, o instrumento não é interrompido quando ocorre a formação da primeira camada de gás adsorvido necessária para a determinação da área superficial. Ao contrário, o instrumento continua a preencher o material com o gás até que se inicie a sua condensação. O método de porosimetria por intrusão de mercúrio é mais rápido que a análise por adsorção gasosa. O intervalo de medida de diâmetro de poros é de 0,0015 µm - 360 µm (consoante o tipo de aparelho). Uma vez que esta técnica pode alcançar os 60000 psi e utiliza o mercúrio, nem todos os materiais podem por ela ser analisados. As informações sobre os poros são obtidas pelo preenchimento forçado de mercúrio líquido através do aumento da pressão externa. Ao passo que a pressão é aumentada, registra-se a quantidade de mercúrio necessária para o preenchimento dos poros. Esta informação, juntamente com a informação sobre o ângulo de contato do mercúrio, é utilizada para a determinação da estrutura porosa (Palmer, Rowe, 1974; Carli, Motta, 1984).
A porosimetria com mercúrio tem sido amplamente empregada na tecnologia farmacêutica para a determinação da porosidade de grânulos (Fujiwara et al., 1966; Juppo, Yliruusi, 1994; Zuurman et al., 1994; Juppo, 1996 a, b), de comprimidos (Carli et al., 1981; Wikberg, Alderborn, 1990; Wikberg, Alderborn, 1992; Mattsson, Nyström, 2001) e de pós (Palmer, Rowe, 1974; Carli, Motta, 1984; Mattsson, Nyström, 2001). Também permite a determinação da distribuição de tamanho dos poros, a densidade do material em análise e a área superficial específica (Martin, 1993).
ÁREA SUPERFICIAL
A área superficial específica por unidade de massa ou de volume de uma amostra é uma importante propriedade que deve ser considerada, sobretudo quando se pretende realizar estudos de adsorção superficial ou de dissolução (Martin, 1993). Tratando-se de pellets, deve-se ter em consideração que esta propriedade é influenciada direta ou inversamente pelo tamanho das unidades, pela forma ou esfericidade, pela porosidade e pela rugosidade ou aspereza superficial (Mehta, 1989).
O conhecimento da área superficial de pellets torna-se sobremaneira importante quando se pretende realizar o revestimento dessas unidades. Assim, qualquer característica morfológica dos pellets desempenhará uma importante influência sobre a área superficial disponível para o revestimento. Como consequência disto, poderá haver variação da liberação da substância ativa em virtude de uma variação significativa da área superficial inter-lotes que proporciona diferenças igualmente significativas da espessura da película de revestimento das unidades.
Diferentes técnicas para a determinação da área superficial de materias sólidos são sugeridas pela literatura (Mehta, 1989; Martin, 1993). O método matemático permite o cálculo da área superficial de uma amostra a partir do conhecimento da distribuição do tamanho de partículas determinada por meio de qualquer uma das técnicas descritas anteriormente. Neste caso, o cálculo da área superficial de pellets pode ser realizado por intermédio do diâmetro médio das unidades ou da densidade aparente. Duas outras técnicas são usualmente utilizadas para a determinação direta da área superficial de materiais sólidos. A primeira técnica, adsorção gasosa ou líquida, baseia-se no princípio de que a quantidade de um soluto gasoso ou líquido fisicamente adsorvido sobre a superfície de uma amostra para formar um mono camada é uma função direta da sua área superficial. A quantidade de gás adsorvido (p.ex., nitrogênio ou criptônio) pode ser determinada por gravimetria, volumetria ou por uma técnica de fluxo contínuo. Antes de qualquer determinação de área superficial faz-se necessário a remoção de gases ou de vapores adsorvidos na superfície do sólido durante o seu processamento, manuseio ou armazenamento. A remoção desses gases ou vapores tem por objetivo evitar a redução ou variação da área superficial decorrente de uma prévia ocupação da superfície por outras moléculas. As condições de temperatura, pressão e tempo para a remoção de gás ou vapor adsorvido devem ser bem definidas a fim de que a determinação da área superficial da amostra seja reproduzida com máxima fidelidade. A medida da adsorção do gás é realizada a baixa temperatura uma vez que a quantidade de gás adsorvido numa dada pressão tende a baixar ou aumentar a temperatura durante o ensaio. Os dados gerados pela determinação são tratados de acordo com a conhecida função de Brunauer, Emmett e Teller (BET).
O segundo método, permeabilidade gasosa ou líquida, baseia-se no fato de que a razão na qual um gás ou líquido permeia o leito do material sólido está relacionada com a área superficial exposta àquele meio. Devido à sua simplicidade e rapidez, este método é aplicável no controle de qualidade de um produto com o propósito de evitar variações inter-lotes. A área superficial de uma amostra é determinada a partir da resistência do material compactado ao fluxo de um fluido líquido ou gasoso. São encontradas diversas referências à aplicação deste método na determinação da área superficial de pellets (Johansson et al., 1995; Johansson et al.,1998; Nicklasson et al., 1999a; Nicklasson et al., 1999b; Johansson, Alderborn, 2001).
ESFERICIDADE
Os pellets destinam-se usualmente ao revestimento com filme embora estas unidades também possam ser formuladas sob a forma de sistemas matriciais. Em qualquer um dos casos torna-se importante a determinação da esfericidade e rugosidade superficial destes aglomerados. Para o revestimento com filme, a forma esférica dos pellets permite as condições ideais para a aplicação uniforme da película de revestimento desde que seja garantida uma superfície relativamente ausente de imperfeições. A forma esférica dos pellets desempenha um importante papel nas propriedades de empacotamento e de escoamento, propriedades que terão grande influência num posterior processo de enchimento de cápsulas ou de compressão. Assim, não apenas a esfericidade dos pellets mas também a morfologia superficial devem ser mantidas entre limites predeterminados para garantir uma reprodutibilidade na produção de uma forma farmacêutica. Por este motivo, um método adequado para a determinação e descrição da esfericidade e da rugosidade de superfície de pellets deve ser suficientemente sensível para distinguir pequenas variações destas características durante o processo de produção da forma farmacêutica.
Yliruusi et al. (1992) desenvolveram e compararam cerca de vinte fatores de esfericidade sem, no entanto, apresentarem resultados conclusivos e satisfatórios. Um fator comumente usado para a descrição da esfericidade de pellets é o aspect ratio (Scheneiderhöhn, 1954). Este fator é definido como a razão entre a maior distância de uma partícula (comprimento) e sua dimensão perpendicular (profundidade). Contudo, este fator apresenta algumas limitações visto que não distingue entre círculo, quadrado ou qualquer outro polígono de forma simétrica que apresenta comprimento e profundidade iguais. Outro fator igualmente de grande utilização é o fator de alongamento (elongation factor) que é definido como a razão entre o menor diâmetro de Feret e o diâmetro de Feret perpendicular a este (Tsubaki, Jimbo, 1979). O diâmetro de Feret de um pellet é definido como a distância média de 36 medidas por volta da partícula empregando-se um ângulo de rotação de 5º. A utilização destes fatores de esfericidade encontra opiniões divergentes na literatura científica. Beddow (1983) concluiu que o aspect ratio e a razão de alongamento não refletem com exatidão uma esfericidade e, por este motivo, devem ser evitadas. Porém, Lindner, Kleinebudde (1993) concluíram que estes dois fatores, o aspect ratio e a razão de alongamento, são matematicamente equivalentes tendo em consideração a determinação apenas para esferóides.
Um outro fator utilizado para descrever a esfericidade de partículas esferóides é a circularidade. Este fator foi primeiramente definido por Cox (1927) e depois redefinido por Hausner (1966). Contudo, e semelhantemente aos fatores anteriormente mencionados, a circularidade mostra-se limitada para a caracterização de esfericidade já que não permite diferenciar esferas de diferentes figuras poligonais simétricas.
Chapman et al. (1988) propõem como fator de esfericidade a estabilidade planar crítica (one-plane critical stability) como sendo capaz de diferenciar pequenos desvios de esfericidade em partículas esferóides. Este fator tem encontrado grande aceitação, no entanto a sua utilização requer um sistema computadorizado adequado e licenciado tendo como desvantagem o fato de ser uma técnica cansativa por envolver a determinação individual do fator de esfericidade para cada partícula.
Diversos fatores de esfericidade podem ser obtidos utilizando-se a técnica de análise de imagem (Podczeck, Newton, 1994, 1995; Podczeck et al., 1999; Chopra et al., 2001). Podczeck e Newton (1994) propõem o fator de esfericidade eR determinado a partir de análise de imagens bidimensionais. Este fator mostra-se de grande importância pois distingue-se dos anteriormente mencionados por ser capaz de diferenciar partículas esferóides de outras partículas poligonais simétricas com a vantagem de conjugar num único fator a forma da partícula com as suas características morfológicas superficiais. Em sequência deste estudo, Podczeck e Newton (1995) desenvolveram o conceito de fator de esfericidade ec3 para a caracterização da qualidade de pellets baseado em análise de imagens tridimensionais. O fator de esfericidade ec3 mostra-se capaz de diferenciar lotes de pellets não diferenciados por outras técnicas.
RUGOSIDADE DE SUPERFÍCIE
Tal como salientado anteriormente, a determinação das características superficiais de aglomerados é de grande importância no controle de qualidade destas partículas para um posterior processamento. A morfologia superficial de pellets irá afetar outras propriedades, nomeadamente as propriedades de empacotamento e de escoamento. Assim, a rugosidade de superfície representa um fator relevante no que diz respeito aos processos de enchimento de cápsulas e de compressão. Esta característica terá igual relevância no revestimento de pellets com filme onde é imperativa a obtenção de aglomerados com superfície regular que servirão de suporte para uma camada de revestimento regular, imprescindível para a proteção (no caso de uma proteção entérica) ou para liberação uniforme da substância ativa.
As microscopias óptica e eletrônica são técnicas normalmente utilizadas na caracterização da morfologia superficial de pellets possibilitando a obtenção de imagens de boa resolução. Contudo, estas técnicas produzem apenas informações qualitativas sobre a rugosidade ou aspereza da superfície. Por outro lado, a profilometria é uma técnica que permite a quantificação a partir da determinação de um fator de rugosidade de superfície. A profilometria de contato efetua-se com um profilômetro dotado de uma extremidade pontiaguda para traçar a superfície do sólido produzindo, assim, movimentos verticais que são convertidos num sinal elétrico que é então integrado como um fator de rugosidade de superfície. Contudo, a profilometria de contato tem como inconveniente a limitação da resolução da técnica pela dimensão da agulha que pode não ter acesso a determinadas zonas superficiais e assim levar à subvalorização do fator de rugosidade além de poder danificar a superfície em contato. A profilometria a laser mostra-se superior à de contato visto que permite uma maior resolução com resultados fiáveis não havendo o contato direto de qualquer objeto pontiagudo com a superfície do sólido o que evita a danificação da superfície. Esta técnica tem sido aplicada na avaliação de pellets e comprimidos de pellets como meio de comparação das diferenças na rugosidade (Podczeck, 1998; Riippi et al., 1998; Newton et al., 2001; Santos et al., 2002, 2004, 2005).
Diversos parâmetros de rugosidade de superfície são apresentados
PROPRIEDADES MECÂNICAS
Não diferente de outras formas farmacêuticas, os pellets devem possuir características físicas que suportem um subsequente processamento, manipulação, transporte e armazenamento. Normalmente os pellets por si não são utilizados como uma forma final mas são acondicionados em cápsulas de gelatina ou, mais recentemente, são compactados sob a forma de comprimidos. Para os pellets que se destinam ao processo de revestimento com filme e/ou aos processos de enchimento de cápsulas ou compressão direta, é indispensável que as multi-unidades possuam boas características mecânicas, nomeadamente friabilidade e dureza.
A friabilidade, definida como o fenômeno pelo qual a superfície de uma amostra é danificada ou apresenta sinais de abrasão ou de ruptura devido a choques mecânicos ou ao atrito é normalmente determinada sob a forma de índice de friabilidade utilizando-se um friabilômetro e uma técnica adaptada a pellets. Alguns autores citam que a determinação de um índice de friabilidade deve ser realizada em condições que melhor expressem as condições nas quais os pellets serão eventualmente submetidos (Wan, Jeyabalan, 1986). A friabilidade de pellets que serão submetidos a revestimento numa bacia ou numa câmara de leito fluidificado, pode ser determinada nestes mesmos equipamentos tendo-se em consideração as variáveis tempo, massa do sólido e qualquer outra variável relevante. Wan e Jeyabalan (1986) determinaram a friabilidade de pellets num friabilômetro na presença de esferas de aço. Alternativamente pode-se utilizar esferas de vidro.
A dureza constitui uma designação dada à resistência de sólidos compactados ou aglomerados em termos de força necessária para promover a sua fratura. No entanto, o termo que melhor se aplica a esta definição é a resistência mecânica uma vez que esta determinação não considera o modo como a ruptura se processa ou as dimensões da amostra. Especificamente para pellets, a determinação da resistência tênsil aplica-se à caracterização da resistência mecânica dessas unidades. Com esta finalidade, os pellets são pressionados até o registro da fratura. Shipway e Hutchings (1993) desenvolveram uma equação (Equação 6) para a determinação da tensão superficial em volta do equador de pellets que se baseia em fundamentos teóricos que se provam experimentalmente válidos (Salako et al., 1998).
A resistência de pellets à fratura pode ser determinada utilizando um instrumento de teste universal equipado com uma célula de carga definida (p.ex., CT-5, Engineering Systems, Nottingham, UK). Os pellets são pressionados até a detecção da primeira fratura. No que respeita a utilização de pellets, faz-se necessário que haja a distinção entre o desenvolvimento de uma tensão interna e uma tensão superficial. Estes dois tipos de tensões são desenvolvidas simultaneamente e resultam no colapso tênsil da unidade de pellet quando esta é pressionada. A tensão interna é normalmente uma aproximação de uma relação empiricamente estabelecida (Hiramatsu, Oka, 1966; Darvell, 1990; Sikong et al., 1990) e definida pela Equação 5.
Onde sf(i) é a tensão interna, F é a força de colapso, e R é o raio do pellet.
No entanto, a Equação 5 torna-se inválida se as superfícies do instrumento de teste são demasiado duras que não são deformadas pela unidade de pellet que é a única entidade que deforma duração a compressão. Neste caso, a tensão interna é subestimada (Hutchings, 1996). Por outro lado, a tensão superficial no equador da unidade esférica é independente da deformação da superfície do instrumento podendo-se assim aplicar a equação definida por Shipway e Hutchings (1993):
Onde, s f (s) a tensão superficial, F é a força de fratura, R é o raio médio dos pellets. O raio médio pode ser aquele determinado por análise por imagem (diâmetro de Feret).
A carga de fratura é registrada e a tensão é calculada de acordo com a Equação 6 (Shipway, Hutchings, 1993; Salako et al., 1998).
AGRADECIMENTOS
Helton Santos agradece à Fundação Para a Ciência e a Tecnologia, Portugal, o apoio financeiro sob a forma da bolsa de doutoramento BD/18171/98.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
BEDDOW, J.K. Morphological analysis, ten years of progress. Particle Sci. Technol., v.1, p.101-123, 1983. [ ]
CARLI, F.; COLOMBO, I.; SIMIONI, L.; BIANCHINE, L.; BIANCHINE, R. The effect of compression on the capillary microstructure of tablets. J. Pharm. Pharmacol., v.33, p.129-135, 1981. [ ]
CARLI, F.; MOTTA, A. Particle size and surface area distributions of pharmaceutical powders by microcomputerized mercuryporosimetry. J. Pharm. Sci., v.73, p.197-203, 1984. [ ]
CHAPMAN, S.R.; ROWE, R.C.; NEWTON, J.M. Characterisation of the sphericity of particles by the one plane critical stability. J. Pharm. Pharmacol., v.40, p.503-505, 1988. [ ]
CHOPRA, R.; NEWTON, J.M.; ALDERBORN, G.; PODCZECK, F. Preparation of pellets of different shape and their characterization. Pharm. Dev. Technol., v.6, p.495-503, 2001. [ ]
CLARK, G.M.; NEWTON, J.M.; SHORT, M.D. Gastrointestinal transit of pellets of differing size and density. Int. J. Pharm., v.100, p.81.92, 1993. [ ]
COX, E.P. A method of assigning numerical and percentage values to the degree of roundness. J. Paleontol., v.1, p.179-183, 1927. [ ]
DEVEREUX, J.E.; NEWTON, J.M.; SHORT, M.B. The influence of density on the gastrointestinal transit of pellets. J. Pharm. Pharmacol., v.42, p.500-501, 1990. [ ]
FIELDEN, K.E.; NEWTON, J.M.; ROWE, R.C. The influence of moisture content on spheronisation of extrudate processed by a ram extruder. Int. J. Pharm., v.97, p.79-92, 1993. [ ]
FUJIWARA, H.; TODA, J.; KATO, M. Studies on pore structure of granules by mercury porosimetry. Chem. Pharm. Bulletin, v.14, p.601-607, 1966. [ ]
HAUSNER, H.H. Characterisation of the powder particle shape. Planseeber. Pulvermet., v.14, p.75-84, 1966. [ ]
HELLÉN, L.; YLIRUUSI, J.; KRISTOFFERSSON, E. Process variable of instant granulator and spheroniser: II. Size and size distributions of pellets. Int J. Pharm., v.96, p.205-216, 1993a. [ ]
HELLÉN, L.; YLIRUUSI, J.; MUTTONEN, E.; KRISTOFFERSSON, E. Process variable of the radial screen extruder: II. Size and size distributions of pellets. Pharm. Tech. Int., v.5, p.44-53, 1993b. [ ]
HUTCHINGS, I.M. Deformation and fracture of brittle particles. In: ADAMS, M.J.; BISWAS, S.K.; BRISCOE, B.J. (Eds.), Solid-Solid Interactions. London: Imperial College Press, 1996. p. 211-224. [ ]
JOHANSSON, B.; ALDERBORN, G. The effect of shape and porosity on the compression behaviour and tablet forming ability of granular materials formed from microcrystalline cellulose. Eur. J. Pharm. Biopharm., v.52, p.347-357, 2001. [ ]
JOHANSSON, B.; NICKLASSON, F.; ALDERBORN, G. Effect of pellet size on degree of deformation and densification during compression and on compactability of microcrystalline cellulose pellets. Int. J. Pharm., v.163, p.35-48, 1998. [ ]
JOHANSSON, B.; WIKBERG, M.; EK, R., ALDERBORN, G. Compression behaviour and compactability of microcrystalline cellulose pellets in relation to their pore structure and mechanical properties. Int. J. Pharm., v.117, p.57-73, 1995. [ ]
JUPPO, A.M. Porosity parameters of lactose, glucose and mannitol granules obtained by mercury porosimetry. Int. J. Pharm., v.129, p.1-12, 1996a. [ ]
JUPPO, A.M. Change in porosity parameters of lactose, glucose and mannitol granules caused by low compression force. Int. J. Pharm., v.130, p.149-157, 1996b. [ ]
JUPPO, A.M.; YLIRUUSI, J. Effect of amount of granulation liquid on total pore volume and pore size distrinution of lactose, glucose and mannitol granules. Eur. J. Pharm. Biopharm., v.40, p. 299-309, 1994. [ ]
LINDNER, H.; KLEINEBUDDE, P. Anwendung der automatischen bildanalyse zur charakterisierung von pellets. Pharm. Ind., v.55, p.694-701, 1993. [ ]
LINDNER, H.; KLEINEBUDDE, P. Use of powdered cellulose for production of pellets by extrusion/spheronisation. J. Pharm. Pharmacol., v.46, p.2-7, 1994. [ ]
MARTIN, A.N. Physical Pharmacy. 4th ed., Philadelphia: Lea & Febiger, 1993. 622pp. [ ]
MATTSSON, S.; NYSTRÖM, C. The use of mercury porosimetry in assessing the effect of different binders on the pore structure and bonding properties of pellets. Eur. J. Pharm. Biopharm., v.52, p.237-247, 2001. [ ]
MEHTA, A.M. Evaluation and characterization of pellets. In: GHEBRE-SELLASSIE, I. Ed., Pharmaceutical pelletization technology., New York: Marcel Dekker Inc., 1989. p.241-266. [ ]
NEWTON, J.M.; PETERSSON, J.; PODCZECK, F.; CLARKE, A.; BOOTH, S. The influence of formulation variables on the properties of pellets containing a self-emulsifying mixture. J. Pharm. Sci., v.90, p.987-995, 2001. [ ]
NICKLASSON, F.; JOHANSSON, B.; ALDERBORN, G. Occurrence of fragmentation during compression of pellets prepared from a 4 to 1 mixture of dicalcium phosphate dehydrate and microcrystalline cellulose. Eur. J. Pharm. Sci., v.7, p.221-229. 1999a. [ ]
NICKLASSON, F.; JOHANSSON, B.; ALDERBORN, G. Tabetting behaviour of pellets of a series of porosities - a comparison between pellets of two different compositions. Eur. J. Pharm. Sci., v.8, p.11-17. 1999b. [ ]
NYSTRÖM, C.; MALMQVIST, K. Comparison between the ring gap sizer and dry sieving. Acta Pharm. Suec., v.14, p.309-316, 1977. [ ]
NYSTRÖM, C.; STANLEY-WOOD, N. Measurement of particle size of free-flowing material with a ring gap sizer. Acta Pharm. Suec., v.13, p.277-284, 1976. [ ]
NYSTRÖM, C.; STANLEY-WOOD, N. Measurement of the minimum dimension of particles by a ring gap sizer. Acta Pharm. Suec., v.14, p.181-190, 1977. [ ]
PALMER, H.K.; ROWE, R.C. The application of mercury porosimetry to porous polymer powder. Powder Technol., v.9, p.1981-1986, 1974. [ ]
PENTLAND, A. A method of measuring the angularity of sands. Proceedings and transcription of the Royal Society of Canada, v. 21, p. 1927. [ ]
PODCZECK, F. Measurement of surface roughness of tablets made from polyethylene glycol powders of various molecular weights. Pharm. Pharmacol. Commun., v.4, p.179-182, 1998. [ ]
PODCZECK, F.; NEWTON, J.M. A shape fator to characterise the quality of spheroids . J. Pharm. Pharmacol., v.46, p.82-85, 1994. [ ]
PODCZECK, F.; NEWTON, J.M. The evaluation of a three-dimensional shape fator for the quantitative assessment of the sphericity and surface roughness of pellets. Int. J. Pharm., v.124, p.253-259, 1995. [ ]
PODCZECK, F.; RAHMAN, S.R.; NEWTON, J.M. Evaluation of a standardised procedure to assess the shape of pellets using image analysis. Int. J. Pharm., v.192, p.123-138, 1999. [ ]
RIIPPI, M.; ANTIKAINEN, O.; NISKANEN, T.; YLIRUUSI, J. The effect of compression force on surface structure, crushing strength, friability, and disintegration time of erythromycin acistrate tablets. Eur. J. Pharm. Biopharm., v.46, p. 339-345, 1998. [ ]
SALAKO, M.; PODCZECK, F.; NEWTON, J.M. Investigation into the deformability and tensile strength of pellets. Int. J. Pharm., v.168, p. 49-57. 1998. [ ]
SANTOS, H.; VEIGA, F.; PINA, M.; PODCZECK, F.; SOUSA, J. Physical properties of chitosan pellets produced by extrusion-spheronisation: influence of formulation variables. Int. J. Pharm., v.246, p.153-169, 2002. [ ]
SANTOS, H.; VEIGA, F.; PINA, M.; SOUSA, J. Compaction, compression and drug release characteristics of xanthan gum pellets of different compositions. Eur. J. Pharm. Sci., v.21, p.271-281, 2004. [ ]
SANTOS, H.; VEIGA, F.; PINA, M.; SOUSA, J. Obtenção de pellets por extrusão e esferonização farmacêutica. Parte I. Avaliação das variáveis tecnológicas e de formulação. Rev. Bras. Cienc. Farm., v.40, p.455-470, 2004. [ ]
SANTOS, H.; VEIGA, F.; PINA, M.; SOUSA, J. Compaction, compression and drug release properties of diclofenac sodium and ibuprofen pellets comprising xanthan gum a a sustained release agent. Int. J. Pharm., v.295, p.15-27, 2005. [ ]
SCHNEIDERHÖHN, P. Eine vergleichende studie über methoden zur quantitativen bestimmung von abrundung und form an sandkörnern. Heidelb. Beitr. Miner. Petrogr., v.4, p.172-191, 1954. [ ]
SCHRÖDER, M.; KLEINEBUDDE, P. Structure of disintegrating pellets with regard to fractal geometry. Pharm. Res., v.12, p.1694-1700, 1995. [ ]
SHIPWAY, P.H.; HUTCHINGS, I.M. Fracture of brittle spheres under compression and impact loading: I - Elastic stress distribution. Phil. Mag., v.A67, p.1389-1404, 1993. [ ]
TSUBAKI, J.; JIMBO, G. A proposed new characterization of particle shape and its application. Powder Technol., v.22, p.161-169, 1979. [ ]
VERTOMMEN, J.; ROMBAUT, R.; KINGET, R. Internal and external structure of pellets made in rotary processor. Int. J. Pharm., v.161, p.225-236, 1998. [ ]
YLIRUUSI, J.; HELLÉN, L.; MUTTONEN; E., MERKKU, P.; KRISTOFFERSON, E. Mathematical modelling of image analysis data of pellets. In: of the 11th PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CONFERENCE, 11th, Manchester, 1992. Proceedings. v.3, p. 53-62. [ ]
WAN, L.S.C.; HENG, P.W.S.; LIEW, C.V. Spheronization conditions on spheroids shape and size. Int. J. Pharm., v.96, p.59-65, 1993. [ ]
WAN, D.S.; JEYABALAN, T. A simple apparatus for measuring the crushing strength of pellets. Acta. Pharm. Technol., v.32, p.197-199, 1986. [ ]
WIKBERG, M.; ALDERBORN, G. Compression characteristics of granulated materials. II. Evaluation of granule fragmentation during compression by tablet permeability and porosity measurements. Int. J. Pharm., v.62, p.229-241, 1990. [ ]
WIKBERG, M.; ALDERBORN, G. Compression characteristics of granulated materials. VI. Pore size distributions, assessed by mercury penetration, of compacts of two lactose granulations with different fragmentation propensities. Int. J. Pharm., v.84, p.191-195, 1992. [ ]
ZUURMAN, K.; RIEPMA, K.A.; BOLHUIS, G.K.; VROMANS, H.; LERK, C.F. The relationship between bulk density and compactibility of lactose granulations. Int. J. Pharm., v.102, p.1-9, 1994. [ ]
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