O ser humano é o único dotado de razão, por isso é chamado de racional.
Ser racional é raciocinar com sabedoria, é saber discernir, é pensar, utilizando o bom senso e a lógica antes de qualquer atitude.
Todavia, boa parte de nós não agimos com a sabedoria necessária para evitar problemas e dissabores perfeitamente evitáveis.
Costumeiramente, agimos antes e pensamos depois, tardiamente, quando percebemos que os resultados da nossa ação nos infelicita.
Paulo, o Apóstolo, que tinha a lucidez da razão, adverte com sabedoria: "tudo me é lícito, mas nem tudo me convém".
Quis dizer com isso que tudo nos é permitido, mas que a razão nos deve orientar de que nem tudo nos convém.
Do ponto de vista físico, quando comemos ou bebemos algo que nos faz mal, não pensamos no depois, mas o depois é fatal.
Se nosso organismo é frágil a certos tipos de alimento, devemos pensar nas conseqüências antes de ingeri-los, mesmo que a nossa vontade diga o contrário.
Perguntemo-nos: e depois? Como será depois?
Lembremos da gaseificação, do mal estar e de outros distúrbios que advirão.
Se temos vontade de fazer uso de drogas, sejam elas socialmente aceitas ou não, pensemos antes no depois. Será que suportarei corajosamente as enfermidades decorrentes desses vícios? Ou será um preço muito alto por alguns momentos de satisfação?
Quando sentimos vontade de usar o cartão de crédito, pela facilidade que ele oferece, costumamos pensar no depois? Pensar em como vamos pagar a conta?
Quando recebemos o convite das propagandas para o consumo desenfreado, ponderamos racionalmente sobre a necessidade da aquisição, ou compramos antes para constatar, logo mais, que não necessitamos daquele objeto?
No campo da moral não é diferente.
Quando surgir a vontade de gozar alguns momentos de prazer, pensemos: e depois?
Quais serão as conseqüências desse ato que desejo realizar? Será que as suportarei corajosamente, sem reclamar de Deus nem jogar a responsabilidade sobre os outros?
Certo dia, conversando com um fiscal aposentado, ouvimo-lo falar a respeito do vazio que sentia na intimidade e da consciência marcada pelos atos inconseqüentes que praticara durante a vida.
Buscou, na atividade profissional, tirar proveito de todas as situações. Arranjava tudo com algum "jeitinho" e com muita propina, mas nunca havia pensado no depois.
...E o depois chegou. A velhice o alcançou como alcança as pessoas honestas, mas a sua consciência trazia um peso descomunal, e uma sensação desconfortável lhe invadia a alma.
Não conseguia olhar nos olhos dos filhos e netos, sem pensar no quanto havia sido inescrupuloso. Sem pensar no tipo de sociedade que havia construído para legar aos seus afetos.
Dessa forma, antes de tomar qualquer atitude, questionemos a nós mesmos: e depois?
Melhor que resistamos por um momento e tenhamos paz interior, do que gozar um minuto e ter o resto da vida para se arrepender.
Fonte: Momentos de reflexão
8.09.2008
8.04.2008
8.03.2008
DISSOLUÇÃO; BIOEQUIVALÊNCIA; BPF; PROPRIEDADES MODIFICADORAS DOS FÁRMACOS
A equivalência farmacêutica entre dois medicamen-
tos relaciona-se à comprovação de que ambos contêm o
mesmo fármaco (mesma base, sal ou éster da mesma molé-
cula terapeuticamente ativa), na mesma dosagem e forma
farmacêutica, o que pode ser avaliado por meio de testes in
vitro (Shargel & Yu, 1999; WHO, 1999). Portanto, pode ser
considerada como um indicativo da bioequivalência entre
os medicamentos em estudo, sem, contudo, garanti-la.
A legislação brasileira, tendo como base a regula-
mentação técnica e a experiência de diversos países na área
de medicamentos genéricos, estabelece que, para um medi-
camento ser registrado como genérico, é necessário que se
comprove sua equivalência farmacêutica e bioequivalência
(mesma biodisponibilidade) em relação ao medicamento de
referência indicado pela Anvisa (Brasil, 2003a).
Tal fato, aliado ao cumprimento das Boas Práticas de
Fabricação(BPF), fornece as ba-ses técnicas e científicas para a
intercambialidade entre o genérico e seu medicamento de referência,
uma vez que,nesse caso, ambos podem ser considerados equivalentes
terapêuticos, ou seja, medicamentos que apresentam a mes-
ma eficácia clínica e o mesmo potencial para gerar efeitos
adversos (Marzo & Balant, 1995; Meredith, 1996; WHO,
1996; Benet, 1999; Marzo, 1999; Meyer, 1999).
O medicamento de referência é, geralmente, o inova-
dor cuja biodisponibilidade foi determinada, durante o desen-
volvimento do produto, e que teve sua eficácia e segurança
comprovadas por meio de ensaios clínicos, antes da obten-
ção do registro para comercialização. Nesse caso, a empresa
fabricante desenvolveu a formulação e a forma farmacêutica
adequadas à via de administração e ao objetivo terapêutico
do medicamento, estabelecendo e validando os processos de
fabricação, bem como as especificações que deverão ser re-
produzidas posteriormente, lote a lote (Storpirtis, 1999).
Para o medicamento genérico, o fabricante deve in-
vestir no desenvolvimento farmacotécnico de um produto
que cumpra com as mesmas especificações in vitro, em rela-
ção ao medicamento de referência. Entretanto, aceita-se que
a formulação e o processo de fabricação não sejam idênti-
cos, o que geralmente ocorre devido aos diferentes equipa-
mentos e fornecedores de matérias-primas empregados por
distintos fabricantes, desde que essas diferenças não com-
prometam a bioequivalência entre os produtos (Dighe, 1999).
Nesse contexto, é fundamental ressaltar que diferen-
ças em relação a características físicas e físico-químicas do
fármaco e demais componentes da formulação, bem como
nos processos de fabricação, podem gerar diferenças na
biodisponibilidade que, no caso do genérico, podem com-
prometer a bioequivalência e, consequentemente, a inter-
cambialidade. Entretanto, tal fato pode ser evitado realizan-
do-se o desenvolvimento farmacotécnico do produto de
forma adequada (Storpirtis et al., 1999).
Assim sendo, merecem atenção especial as formas
farmacêuticas em que o fármaco está presente na forma só-
lida, cuja dissolução pode ser afetada significativamente
pelas características inerentes ao próprio fármaco, bem como
pela presença de excipientes que favorecem ou dificultam a
dissolução, além das técnicas de fabricação empregadas
(Gibaldi, 1991). Portanto, formas farmacêuticas sólidas de
uso oral, de liberação imediata ou modificada, são aquelas
que, potencialmente, podem apresentar problemas em rela-
ção à biodisponibilidade e à bioequivalência (Abdou, 1989;
Arancíbia, 1991; Banakar, 1992).
Essa constatação torna-se clara quando se conside-
ra os casos de isenção de testes de bioequivalência para o
registro de determinados medicamentos genéricos, como,
por exemplo, as soluções aquosas injetáveis por via intra-
venosa. Nessas formas farmacêuticas, o fármaco já está dis-
solvido e toda a dose será administrada diretamente na cor-
rente circulatória do paciente, o que implica em 100% de
biodisponibilidade. Para um genérico desse tipo, a compro-
vação da equivalência farmacêutica e das BPFC é suficiente
para garantir a intercambialidade com o medicamento de
referência (Brasil, 2003b).
Outro exemplo de isenção corresponde a determina-
das soluções aquosas de administração oral, que também
apresentam o fármaco já dissolvido, e em condições de ser
absorvido pelo organismo. Para tais medicamentos, a expe-
riência internacional demonstrou que não é necessário re-
querer a comprovação da bioequivalência do genérico em
relação ao referência para fins de registro, uma vez que a
bioinequivalência é altamente improvável, desde que a for-
mulação do genérico não contenha qualquer substância que
possa alterar a absorção do fármaco, em relação à formula-
ção do medicamento de referência (Brasil, 2003b).
Portanto, as preocupações em termos de biodispo-
nibilidade, bioequivalência e intercambialidade recaem so-
bre medicamentos apresentados sob formas farmacêuticas
para as quais existem muitos fatores que podem alterar a
liberação, a dissolução e a absorção do fármaco no organis-
mo. Tais fatores devem ser amplamente estudados durante
o desenvolvimento farmacotécnico do produto, o que, no
entanto, não exclui a necessidade da realização do teste de
bioequivalência (Banakar, 1992; Manadas et al., 2002).
Desse modo, o teste de bioequivalência realizado,
de acordo com as Boas Práticas de Clínica (BPC) e de Labo-
ratório (BPL), empregando-se voluntários sadios, é funda-
mental para garantir que dois medicamentos que comprova-
ram a equivalência farmacêutica apresentarão o mesmo de-
sempenho no organismo em relação à biodisponibilidade,
expressa em termos da quantidade absorvida do fármaco, a
partir da forma farmacêutica administrada, e da velocidade
do processo de absorção (Storpirtis & Consiglieri, 1995;
Shargel & Yu, 1999; Storpirtis, 1999; Consiglieri & Storpir-
tis, 2000).
Fatores que afetam a dissolução e a absorção de fármacos
O processo de absorção pode ser modulado pela
velocidade de dissolução do fármaco nos líquidos do trato
gastrintestinal (Shargel & Yu, 1999). Entre os fatores que
podem alterar a desagregação da forma farmacêutica e a
dissolução do fármaco destacam-se:
1. Processo de obtenção do fármaco e suas propri-
edades físico-químicas
A existência de polimorfismopode influ-
enciar a biodisponibilidade, a estabilidade quími-
ca e física do fármaco e ter implicações no desen-
volvimento e estabilidade da forma farmacêutica,
levando-se em consideração as alterações ocor-
ridas nas características dos cristais (Arancíbia
& Pezoa, 1992).
Define-se polimorfismo como a proprie-
dade que certas substâncias apresentam de cris-
talizar sob distintas formas cristalinas, quimica-
mente idênticas, mas com diferentes proprieda-
des físicas (ponto de fusão, solubilidade). Tal fato
decorre das condições empregadas na síntese e
purificação da substância, dependendo, por exem-
plo, do tipo de solvente utilizado e da temperatu-
ra da reação (Cárcamo, 1992; Ritschel & Kearns,
1999; Ansel et al., 2000; Martin & Viladrosa, 2000;
Vippagunta et al., 2000).
Dois polimorfos de um mesmo composto
podem ser tão diferentes em estrutura cristalina e
propriedades como dois compostos distintos,
sendo que essas diferenças manifestam-se en-
quanto o fármaco está em estado sólido, ou seja,
uma vez obtida a solução as diferentes formas
não podem mais ser distinguidas (Martin & Vila-
drosa, 2000; Vippagunta et al., 2000).
Portanto, podem ser esperadas diferen-
ças na ação do fármaco, em termos farmacológi-
cos e terapêuticos devido à presença de polimor-
fos em formas farmacêuticas sólidas, assim como
em suspensões líquidas (Ansel et al., 2000; Mar-
tin & Viladrosa, 2000). Outro fator importante é
que o polimorfo menos estável tende a se trans-
formar no polimorfo mais estável (transição poli-
mórfica), o que pode ocorrer em função do tempo
e da temperatura de armazenamento, do tipo de
processo de compressão utilizado e da redução
do tamanho de partículas (Shargel & Yu, 1999;
Ansel et al., 2000)
Caso, no momento da formulação, não
seja verificado qual será o polimorfo utilizado,
pode-se obter um produto ineficaz, devido ao
comprometimento da dissolução do fármaco e,
conseqüentemente, de sua biodisponibilidade.
Outro aspecto a ser considerado, e que
enfatiza a importância do controle da rota de sín-
tese de substâncias de interesse farmacológico,
é o comportamento estereoquímico das molécu-
las. Grande parte das moléculas biológicas é qui-
ral, sendo isoladas normalmente como um único
estereoisômero (Shargel & Yu, 1999).
Quirais são moléculas de composição
química idêntica, mas que não são sobreponí-
veis com sua imagem no espelho. A maior parte
das rotas de síntese empregadas atualmente dá
origem a racematos, ou seja, uma mistura de este-
reoisômeros, pelo fato de serem rotas menos com-
plexas em termos tecnológicos. Aparentemente,
essa diferença é irrelevante. Entretanto, tais com-
postos podem apresentar atividades biológicas
distintas ou diferenças significativas em relação
à intensidade da ação farmacológica (Lima, 1997).
Outros fatores ligados às propriedades
físico-químicas do fármaco também devem ser
considerados:
•tamanho das partículas: com a redução
do tamanho das partículas do fármaco ob-
tém-se maior área superficial do sólido em
contato com o meio de dissolução, resul-
tando em maior velocidade de dissolução
(Ansel et al., 2000; Martin & Viladrosa,
2000).
higroscopicidade: as formas anidras dos
fármacos apresentam atividade termodi-
nâmica maior em relação aos seus hidra-
tos correspondentes e, conseqüentemen-
te, maior solubilidade e velocidade de dis-
solução em relação às formas hidratadas
(Abdou, 1989).
solubilidade: somente o fármaco dissol-
vido nos líquidos do trato gastrintestinal
pode ser absorvido, o que requer deter-
minada hidrossolubilidade; entretanto, o
fármaco deve apresentar também certa li-
possolubilidade para atravessar as mem-
branas biológicas que são de natureza
lipo-protéica; os compostos relativamen-
te insolúveis têm absorção incompleta ou
irregular (Shargel & Yu, 1999).
2. Natureza dos excipientes que
compõem a formulação
Os excipientes presentes em uma formu-
lação farmacêutica podem afetar a dissolução do
fármaco e, conseqüentemente, a velocidade e
quantidade pelas quais o mesmo estará disponí-
vel para ser absorvido (Gibaldi, 1991). Tal fato
ressalta a importância da avaliação do impacto
das alterações efetuadas na formulação, após o
registro do medicamento como genérico, em rela-
ção ao perfil de dissolução do fármaco contido
em formas farmacêuticas sólidas, o que, muitas
vezes, pode requerer a realização de novo teste
de bioequivalência (Brasil, 2003c).
Cabe ressaltar que, em relação aos excipi-
entes, a RDC 135 de 29 de maio de 2003, atual-
mente em vigor para o registro de medicamentos
genéricos, estabelece que os excipientes empre-
gados na formulação desses medicamentos po-
dem ou não ser idênticos aos empregados na for-
mulação de seus respectivos medicamentos de
referência (Brasil, 2003a). Dessa forma, é possí-
vel que dois produtos sejam considerados equi-
valentes farmacêuticos, mas apresentem formu-
lações diferentes em relação à composição quali
e quantitativa dos excipientes (Dighe, 1999).
Alguns componentes das formulações,
como amido e outros desintegrantes tendem a
favorecer a dissolução. Outros como o talco e o
estearato de magnésio, que atuam como lubrifi-
cante e deslizante, respectivamente, dificultam a
dissolução e devem ser adicionados em quanti-
dades mínimas (Gibaldi, 1991).
Também, são importantes, no caso de
comprimidos revestidos e drágeas, as diferenças
no tipo e composição do revestimento, uma vez
que há vários polímeros atualmente disponíveis
comercialmente e empregados para exercer dis-
tintas funções, desde a gastro-resistência até a
formação de matrizes que modulam a liberação
do fármaco. Esses fatores afetam diretamente os
processos de desagregação do medicamento nos
líquidos do trato gastrintestinal, influenciando a
dissolução e, conseqüentemente, a absorção do
fármaco (Storpirtis & Rodrigues, 1998; Manadas
et al., 2002).
3. Tecnologia de fabricação
Os processos envolvidos na fabricação
dos medicamentos também podem influenciar a
dissolução e a biodisponibilidade. Comprimidos
obtidos por compressão direta, granulação via
seca ou via úmida podem apresentar comporta-
mentos in vitro e in vivo diferentes. Aspectos
como forma e condições de secagem do granula-
do, tempo de mistura ou agitação, velocidade e
força de compressão também podem alterar sig-
nificativamente o desempenho da forma farma-
cêutica no organismo (Manadas et al., 2002).
Nesse sentido, torna-se relevante desta-
car que com o aparecimento no mercado de exci-
pientes com características especiais de compres-
sibilidade, as empresas tendem a substituir o pro-
cesso de granulação via úmida pela compressão
direta. Entretanto, no caso de medicamentos já
registrados e comercializados, essa alteração deve
ser cuidadosamente avaliada quanto ao possível
impacto nas características de dissolução e bio-
disponibilidade (Shargel & Yu, 1999).
Relação entre desenvolvimento farmacotécnico,
perfil de dissolução e biodisponibilidade
Considerando-se que os medicamentos sólidos de
uso oral são aqueles que podem apresentar maiores proble-
mas em relação a biodisponibilidade, torna-se imperativo
avaliar o impacto desses fatores sobre a dissolução do fár-
maco, a partir da forma farmacêutica, realizando teste in vi-
tro que permita visualizar como a dissolução ocorre em fun-
ção do tempo (Arancíbia et al., 1992).
Esse teste, conhecido como perfil de dissolução, de-
rivou-se do teste de dissolução de um único ponto incluído
na maioria das farmacopéias, e tem sido utilizado como fer-
ramenta no desenvolvimento de formulações, uma vez que
evidencia diferenças na dissolução causadas por fatores
ligados ao fármaco, aos excipientes e à técnica de fabrica-
ção empregada (Del Comune et al., 1996; Yugue et al., 1996;
Storpirtis et al., 1998).
Para obter se o perfil de dissolução, deve-se realizar
várias coletas do meio de dissolução, em tempos adequa-
dos, determinando-se a porcentagem de fármaco dissolvi-
do a cada tempo. É importante empregar método para quan-
tificação do fármaco previamente desenvolvido e validado.
A partir da curva resultante, pode-se determinar a cinética
do processo de dissolução, bem como calcular diversos
parâmetros, tais como o tempo de latência da forma farma
cêutica (tempo para o início do processo de desagregação)
e a eficiência de dissolução (Cárcamo, 1992; Ferraz et al.,
1998; Porta et al., 2002).
Durante o desenvolvimento de um medicamento ge-
nérico na forma farmacêutica sólida, a empresa deve buscar
reproduzir, a partir de seu produto, o mesmo perfil de disso-
lução obtido com o medicamento de referência, adotando
como critério de semelhança entre os perfis o fator f2, cujo
resultado deverá estar entre 50 e 100 (Liu et al., 1997; Shah
et al., 1998).
Entretanto, o fato de obter a semelhança entre os
perfis de dissolução (in vitro) não garante que os produtos
serão bioequivalentes. Em alguns casos, o candidato a ge-
nérico pode ter comprovado a equivalência farmacêutica
em relação ao de referência, apresentar perfil de dissolução
considerado semelhante ao referência e, mesmo assim, não
passar pelo teste de bioequivalência (in vivo), o que motiva
muitas empresas a realizarem um teste piloto in vivo, com
menor número de voluntários (seis, por exemplo), para ava-
liar o comportamento da formulação que está sendo desen-
volvida, antes de submetê-la ao teste de bioequivalência
(Marques, M.R.C. – Information and Standards Develop-
ment Department, US Pharmacopoeia – Comunicação pes-
soal, 2004).
Desenvolvimento de especificações farmacopéicas
para dissolução formas farmacêuticas sólidas
No caso do medicamento inovador, o método e as
especificações relativos à dissolução são estabelecidos, de-
finitivamente, após a realização do ensaio que determina
sua biodisponibilidade absoluta (fração da dose adminis-
trada efetivamente absorvida por via extravascular, tendo
como referência, quando possível, a mesma dose adminis-
trada por via intravenosa) e dos ensaios clínicos que com-
provam a eficácia clinica e a segurança do medicamento
(Storpirtis & Consiglieri, 1995).
Desse modo, otimiza-se e se valida o teste que será
empregado no controle de qualidade rotineiro, lote a lote,
após registro e autorização de comercialização do produto,
e que deverá ser discriminativo para qualquer alteração que
ocorra e que possa afetar a dissolução do fármaco (Mar-
ques & Brown, 2002; Skoug et al., 1996).
Em muitos casos, especialmente para formas farma-
cêuticas sólidas de liberação modificada, a empresa pode
ainda investir mais recursos na tentativa de obter uma cor-
relação entre parâmetros derivados da dissolução (in vitro)
e da absorção (biodisponibilidade absoluta) determinada in
vivo (Manadas et al., 2002).
Tal investimento justifica-se, quando se obtém uma
correlação in vitro-in vivode nível A, para a qual as curvas de
porcentagem de fármaco dissolvido versus tempo e de por-
centagem de fármaco absorvido versustempo podem ser des-
critas pela mesma equação matemática, o que implica em que
as curvas se sobrepõem (Storpirtis & Consiglieri, 1995).
Esse tipo de correlação de dados permite que altera-
ções de formulação ou de processo de fabricação, posterio-
res ao registro do medicamento, possam ser justificadas
pelo fabricante, sendo avaliadas e aceitas pela autoridade
regulatória, quando pertinente, sem a necessidade de reali-
zar novo teste de bioequivalência, desde que se comprove
que as formulações pré e pós alteração geram perfis de dis-
solução comparáveis (Uppoor, 2001).
Na Farmacopéia Americana, o teste de dissolução
que consta da monografia do produto é aquele que foi de-
senvolvido pela empresa inovadora. Em alguns casos, será
incluído, posteriormente, outro teste de dissolução para o
medicamento genérico, desde que a empresa fabricante com-
prove que, apesar de seu produto ser bioequivalente ao
inovador, o teste de dissolução que consta da referida mo-
nografia não é adequado para controlar a qualidade do seu
produto. Como a bioequivalência é soberana, aceita-se que
seja empregado outro teste de dissolução, desde que devi-
damente justificado e validado (Marques, M.R.C. – Infor-
mation and Standards Development Department, US Phar-
macopoeia – Comunicação pessoal, 2004).
Teste de equivalência farmacêutica (medicamento
teste comparado ao referência) versuslaudo
analítico do medicamento teste (cumprimento
de especificações farmacopéicas)
O teste de equivalência farmacêutica implica na exe-
cução de testes físicos e físico-químicos comparativos en-
tre o candidato a genérico e seu respectivo medicamento de
referência, realizado por centro prestador de serviço em equi-
valência farmacêutica (EQFAR) devidamente habilitado pela
Rede Brasileira de Laboratórios Analíticos em Saúde (Re-
blas – Anvisa).
Essa exigência baseia-se em:
• Por razões de caráter ético, não se deve expor
seres humanos a testes de bioequivalência, sem
a garantia prévia de que os lotes dos medicamen-
tos a serem utilizados no estudo cumprem com
os requisitos de qualidade normatizados pelas
BPFC vigentes no país.
• Nem todos os medicamentos dispõem de mono-
grafias descritas em compêndios oficiais, o que
requer que o fabricante do genérico estabeleça
os testes a serem realizados e valide os métodos
analíticos a serem utilizados (os métodos serão
covalidados posteriormente pelo EQFAR, caso a
empresa não disponha de laboratório habilitado
para execução desses testes).
• A constatação de que o teste de bioequivalência
será realizado entre medicamentos cujo teor de fár-
maco não apresente diferença maior do que 5% e
que tenham sido fabricados preferencialmente até
6 meses antes da data do teste, aliada à validação
dos processos de fabricação e ao cumprimento das
BPFC vigentes, é fundamental para assegurar que
a intercambialidade entre o genérico e o referência
será mantida durante todo o período em que os
mesmos se mantiverem no mercado.
v.16, nº 9-10, 2004
• No caso de medicamentos isentos de bioequivalên-
cia, a equivalência farmacêutica passa a ser o princi-
pal requisito que sustenta a intercambialidade.
Fatores relacionados ao ensaio in vivo que afetam a
conclusão sobre a bioequivalência entre medicamentos
Além dos fatores relacionados anteriormente, pode
haver falha em demonstrar a bioequivalência entre dois me-
dicamentos considerados equivalentes farmacêuticos de-
vido a fatores relacionados diretamente à natureza do teste
de bioequivalência. Entre eles, destacam-se:
1. Características de absorção do fármaco
Existem fármacos que apresentam maior
variabilidade em relação a parâmetros relaciona-
dos à absorção, o que dificulta o estabelecimen-
to da bioequivalência entre produtos ou até mes-
mo entre dois lotes de um mesmo produto (Bo-
ddy et al., 1995; Shah et al., 1996; Tothfalusi et
al., 2001).
Quanto maior a variabilidade, maior deverá
ser o número de voluntários sadios empregado no
teste de bioequivalência, sendo que o cálculo do
número adequado de voluntários a serem incluí-
dos no estudo deve ser realizado com base em
dados de coeficiente de variação (CV) dos parâme-
tros de absorção a serem considerados, constan-
tes na literatura, ou derivados de estudos prévios
(Chow & Liu, 1992; Brasil, 2003d).
2. Planejamento do estudo de bioequivalência
A realização do teste de bioequivalência
deve ser precedida, necessariamente, pela reali-
zação do teste de equivalência farmacêutica. A
comparação dos perfis de dissolução do fárma-
co, a partir dos medicamentos em estudo, antes
da realização do teste de bioequivalência, tam-
bém, é necessária e recomendável. Entretanto,
como abordado anteriormente, a demonstração
da semelhança entre os perfis de dissolução per
se não qualifica os produtos como bioequivalen-
tes (Shargel & Yu, 1999).
Para que o estudo de bioequivalência apre-
sente resultados confiáveis é necessário que o
mesmo seja bem planejado e conduzido. Esse pla-
nejamento envolve todas as etapas: clínica, ana-
lítica e estatística (Storpirtis & Consiglieri, 1995;
Consiglieri & Storpirtis, 2000).
Na etapa clínica, devem ser estabelecidos
o cronograma de coleta das amostras, de acordo
com o tipo de forma farmacêutica (liberação ime-
diata ou modificada) e a meia-vida de eliminação
do fármaco. Os critérios de inclusão e exclusão
de voluntários do estudo devem ser suficientes
para selecionar voluntários saudáveis, evitando
que características fisiológicas dos indivíduos
interfiram nos resultados. A forma pela qual as
amostras serão coletadas, processadas, armaze-
nadas e transportadas também faz parte do pla-
nejamento da etapa clínica (Shargel & Yu, 1999).
A etapa analítica é aquela em que o fárma-
co é quantificado nas amostras e deve, por essa
razão, ser realizada de forma a não deixar dúvidas
sobre os resultados obtidos. Durante o planeja-
mento da etapa analítica devem ser estabeleci-
dos o analito a ser quantificado (fármaco inalte-
rado, metabólito ou pró-fármaco), a matriz bioló-
gica utilizada (sangue total, plasma, soro ou uri-
na) e o método analítico adequado. O método de
quantificação deve ser específico para cada ana-
lito, exato e relativamente simples, de modo a mi-
nimizar os erros. Toda a metodologia deve estar
devidamente validada antes da realização do es-
tudo, apresentando todos os parâmetros de vali-
dação previamente estabelecidos (Bressole et al.,
1996; Causon, 1997).
A etapa estatística começa, na realidade,
antes do início do estudo, com o cálculo do núme-
ro adequado de voluntários para o fármaco em ques-
tão e a elaboração da lista de randomização. Tam-
bém faz parte do planejamento da etapa estatística,
o tratamento a que serão submetidos os dados
gerados na etapa analítica (Shargel & Yu, 1999).
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Na última década, a evolução dos aspectos técnicos
da regulamentação brasileira na área de medicamentos, ten-
do como base princípios científicos, é inquestionável. A
implantação dos medicamentos genéricos tem colaborado
para o aprimoramento da fabricação e garantia de qualidade
dos medicamentos no país, introduzindo conceitos tais
como equivalência farmacêutica, biodisponibilidade e bioe-
quivalência.
Nesse processo, a qualificação profissional tem sido
fundamental, bem como a interação e o debate envolvendo
autoridades e pesquisadores pertencentes à agência regu-
latória, ao setor regulado e às universidades. O processo de
análise e registro de medicamentos tem sido otimizado, bem
como o intercâmbio com instituições internacionais.
Além disso, as perspectivas reais de consolidação
dos mecanismos de transformação do mercado farmacêuti-
co nacional, nos próximos anos, requerem atitudes concre-
tas e participação de todos os segmentos envolvidos como
forma de garantir à população o acesso a medicamentos de
qualidade assegurada a custos compatíveis.
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tos relaciona-se à comprovação de que ambos contêm o
mesmo fármaco (mesma base, sal ou éster da mesma molé-
cula terapeuticamente ativa), na mesma dosagem e forma
farmacêutica, o que pode ser avaliado por meio de testes in
vitro (Shargel & Yu, 1999; WHO, 1999). Portanto, pode ser
considerada como um indicativo da bioequivalência entre
os medicamentos em estudo, sem, contudo, garanti-la.
A legislação brasileira, tendo como base a regula-
mentação técnica e a experiência de diversos países na área
de medicamentos genéricos, estabelece que, para um medi-
camento ser registrado como genérico, é necessário que se
comprove sua equivalência farmacêutica e bioequivalência
(mesma biodisponibilidade) em relação ao medicamento de
referência indicado pela Anvisa (Brasil, 2003a).
Tal fato, aliado ao cumprimento das Boas Práticas de
Fabricação(BPF), fornece as ba-ses técnicas e científicas para a
intercambialidade entre o genérico e seu medicamento de referência,
uma vez que,nesse caso, ambos podem ser considerados equivalentes
terapêuticos, ou seja, medicamentos que apresentam a mes-
ma eficácia clínica e o mesmo potencial para gerar efeitos
adversos (Marzo & Balant, 1995; Meredith, 1996; WHO,
1996; Benet, 1999; Marzo, 1999; Meyer, 1999).
O medicamento de referência é, geralmente, o inova-
dor cuja biodisponibilidade foi determinada, durante o desen-
volvimento do produto, e que teve sua eficácia e segurança
comprovadas por meio de ensaios clínicos, antes da obten-
ção do registro para comercialização. Nesse caso, a empresa
fabricante desenvolveu a formulação e a forma farmacêutica
adequadas à via de administração e ao objetivo terapêutico
do medicamento, estabelecendo e validando os processos de
fabricação, bem como as especificações que deverão ser re-
produzidas posteriormente, lote a lote (Storpirtis, 1999).
Para o medicamento genérico, o fabricante deve in-
vestir no desenvolvimento farmacotécnico de um produto
que cumpra com as mesmas especificações in vitro, em rela-
ção ao medicamento de referência. Entretanto, aceita-se que
a formulação e o processo de fabricação não sejam idênti-
cos, o que geralmente ocorre devido aos diferentes equipa-
mentos e fornecedores de matérias-primas empregados por
distintos fabricantes, desde que essas diferenças não com-
prometam a bioequivalência entre os produtos (Dighe, 1999).
Nesse contexto, é fundamental ressaltar que diferen-
ças em relação a características físicas e físico-químicas do
fármaco e demais componentes da formulação, bem como
nos processos de fabricação, podem gerar diferenças na
biodisponibilidade que, no caso do genérico, podem com-
prometer a bioequivalência e, consequentemente, a inter-
cambialidade. Entretanto, tal fato pode ser evitado realizan-
do-se o desenvolvimento farmacotécnico do produto de
forma adequada (Storpirtis et al., 1999).
Assim sendo, merecem atenção especial as formas
farmacêuticas em que o fármaco está presente na forma só-
lida, cuja dissolução pode ser afetada significativamente
pelas características inerentes ao próprio fármaco, bem como
pela presença de excipientes que favorecem ou dificultam a
dissolução, além das técnicas de fabricação empregadas
(Gibaldi, 1991). Portanto, formas farmacêuticas sólidas de
uso oral, de liberação imediata ou modificada, são aquelas
que, potencialmente, podem apresentar problemas em rela-
ção à biodisponibilidade e à bioequivalência (Abdou, 1989;
Arancíbia, 1991; Banakar, 1992).
Essa constatação torna-se clara quando se conside-
ra os casos de isenção de testes de bioequivalência para o
registro de determinados medicamentos genéricos, como,
por exemplo, as soluções aquosas injetáveis por via intra-
venosa. Nessas formas farmacêuticas, o fármaco já está dis-
solvido e toda a dose será administrada diretamente na cor-
rente circulatória do paciente, o que implica em 100% de
biodisponibilidade. Para um genérico desse tipo, a compro-
vação da equivalência farmacêutica e das BPFC é suficiente
para garantir a intercambialidade com o medicamento de
referência (Brasil, 2003b).
Outro exemplo de isenção corresponde a determina-
das soluções aquosas de administração oral, que também
apresentam o fármaco já dissolvido, e em condições de ser
absorvido pelo organismo. Para tais medicamentos, a expe-
riência internacional demonstrou que não é necessário re-
querer a comprovação da bioequivalência do genérico em
relação ao referência para fins de registro, uma vez que a
bioinequivalência é altamente improvável, desde que a for-
mulação do genérico não contenha qualquer substância que
possa alterar a absorção do fármaco, em relação à formula-
ção do medicamento de referência (Brasil, 2003b).
Portanto, as preocupações em termos de biodispo-
nibilidade, bioequivalência e intercambialidade recaem so-
bre medicamentos apresentados sob formas farmacêuticas
para as quais existem muitos fatores que podem alterar a
liberação, a dissolução e a absorção do fármaco no organis-
mo. Tais fatores devem ser amplamente estudados durante
o desenvolvimento farmacotécnico do produto, o que, no
entanto, não exclui a necessidade da realização do teste de
bioequivalência (Banakar, 1992; Manadas et al., 2002).
Desse modo, o teste de bioequivalência realizado,
de acordo com as Boas Práticas de Clínica (BPC) e de Labo-
ratório (BPL), empregando-se voluntários sadios, é funda-
mental para garantir que dois medicamentos que comprova-
ram a equivalência farmacêutica apresentarão o mesmo de-
sempenho no organismo em relação à biodisponibilidade,
expressa em termos da quantidade absorvida do fármaco, a
partir da forma farmacêutica administrada, e da velocidade
do processo de absorção (Storpirtis & Consiglieri, 1995;
Shargel & Yu, 1999; Storpirtis, 1999; Consiglieri & Storpir-
tis, 2000).
Fatores que afetam a dissolução e a absorção de fármacos
O processo de absorção pode ser modulado pela
velocidade de dissolução do fármaco nos líquidos do trato
gastrintestinal (Shargel & Yu, 1999). Entre os fatores que
podem alterar a desagregação da forma farmacêutica e a
dissolução do fármaco destacam-se:
1. Processo de obtenção do fármaco e suas propri-
edades físico-químicas
A existência de polimorfismopode influ-
enciar a biodisponibilidade, a estabilidade quími-
ca e física do fármaco e ter implicações no desen-
volvimento e estabilidade da forma farmacêutica,
levando-se em consideração as alterações ocor-
ridas nas características dos cristais (Arancíbia
& Pezoa, 1992).
Define-se polimorfismo como a proprie-
dade que certas substâncias apresentam de cris-
talizar sob distintas formas cristalinas, quimica-
mente idênticas, mas com diferentes proprieda-
des físicas (ponto de fusão, solubilidade). Tal fato
decorre das condições empregadas na síntese e
purificação da substância, dependendo, por exem-
plo, do tipo de solvente utilizado e da temperatu-
ra da reação (Cárcamo, 1992; Ritschel & Kearns,
1999; Ansel et al., 2000; Martin & Viladrosa, 2000;
Vippagunta et al., 2000).
Dois polimorfos de um mesmo composto
podem ser tão diferentes em estrutura cristalina e
propriedades como dois compostos distintos,
sendo que essas diferenças manifestam-se en-
quanto o fármaco está em estado sólido, ou seja,
uma vez obtida a solução as diferentes formas
não podem mais ser distinguidas (Martin & Vila-
drosa, 2000; Vippagunta et al., 2000).
Portanto, podem ser esperadas diferen-
ças na ação do fármaco, em termos farmacológi-
cos e terapêuticos devido à presença de polimor-
fos em formas farmacêuticas sólidas, assim como
em suspensões líquidas (Ansel et al., 2000; Mar-
tin & Viladrosa, 2000). Outro fator importante é
que o polimorfo menos estável tende a se trans-
formar no polimorfo mais estável (transição poli-
mórfica), o que pode ocorrer em função do tempo
e da temperatura de armazenamento, do tipo de
processo de compressão utilizado e da redução
do tamanho de partículas (Shargel & Yu, 1999;
Ansel et al., 2000)
Caso, no momento da formulação, não
seja verificado qual será o polimorfo utilizado,
pode-se obter um produto ineficaz, devido ao
comprometimento da dissolução do fármaco e,
conseqüentemente, de sua biodisponibilidade.
Outro aspecto a ser considerado, e que
enfatiza a importância do controle da rota de sín-
tese de substâncias de interesse farmacológico,
é o comportamento estereoquímico das molécu-
las. Grande parte das moléculas biológicas é qui-
ral, sendo isoladas normalmente como um único
estereoisômero (Shargel & Yu, 1999).
Quirais são moléculas de composição
química idêntica, mas que não são sobreponí-
veis com sua imagem no espelho. A maior parte
das rotas de síntese empregadas atualmente dá
origem a racematos, ou seja, uma mistura de este-
reoisômeros, pelo fato de serem rotas menos com-
plexas em termos tecnológicos. Aparentemente,
essa diferença é irrelevante. Entretanto, tais com-
postos podem apresentar atividades biológicas
distintas ou diferenças significativas em relação
à intensidade da ação farmacológica (Lima, 1997).
Outros fatores ligados às propriedades
físico-químicas do fármaco também devem ser
considerados:
•tamanho das partículas: com a redução
do tamanho das partículas do fármaco ob-
tém-se maior área superficial do sólido em
contato com o meio de dissolução, resul-
tando em maior velocidade de dissolução
(Ansel et al., 2000; Martin & Viladrosa,
2000).
higroscopicidade: as formas anidras dos
fármacos apresentam atividade termodi-
nâmica maior em relação aos seus hidra-
tos correspondentes e, conseqüentemen-
te, maior solubilidade e velocidade de dis-
solução em relação às formas hidratadas
(Abdou, 1989).
solubilidade: somente o fármaco dissol-
vido nos líquidos do trato gastrintestinal
pode ser absorvido, o que requer deter-
minada hidrossolubilidade; entretanto, o
fármaco deve apresentar também certa li-
possolubilidade para atravessar as mem-
branas biológicas que são de natureza
lipo-protéica; os compostos relativamen-
te insolúveis têm absorção incompleta ou
irregular (Shargel & Yu, 1999).
2. Natureza dos excipientes que
compõem a formulação
Os excipientes presentes em uma formu-
lação farmacêutica podem afetar a dissolução do
fármaco e, conseqüentemente, a velocidade e
quantidade pelas quais o mesmo estará disponí-
vel para ser absorvido (Gibaldi, 1991). Tal fato
ressalta a importância da avaliação do impacto
das alterações efetuadas na formulação, após o
registro do medicamento como genérico, em rela-
ção ao perfil de dissolução do fármaco contido
em formas farmacêuticas sólidas, o que, muitas
vezes, pode requerer a realização de novo teste
de bioequivalência (Brasil, 2003c).
Cabe ressaltar que, em relação aos excipi-
entes, a RDC 135 de 29 de maio de 2003, atual-
mente em vigor para o registro de medicamentos
genéricos, estabelece que os excipientes empre-
gados na formulação desses medicamentos po-
dem ou não ser idênticos aos empregados na for-
mulação de seus respectivos medicamentos de
referência (Brasil, 2003a). Dessa forma, é possí-
vel que dois produtos sejam considerados equi-
valentes farmacêuticos, mas apresentem formu-
lações diferentes em relação à composição quali
e quantitativa dos excipientes (Dighe, 1999).
Alguns componentes das formulações,
como amido e outros desintegrantes tendem a
favorecer a dissolução. Outros como o talco e o
estearato de magnésio, que atuam como lubrifi-
cante e deslizante, respectivamente, dificultam a
dissolução e devem ser adicionados em quanti-
dades mínimas (Gibaldi, 1991).
Também, são importantes, no caso de
comprimidos revestidos e drágeas, as diferenças
no tipo e composição do revestimento, uma vez
que há vários polímeros atualmente disponíveis
comercialmente e empregados para exercer dis-
tintas funções, desde a gastro-resistência até a
formação de matrizes que modulam a liberação
do fármaco. Esses fatores afetam diretamente os
processos de desagregação do medicamento nos
líquidos do trato gastrintestinal, influenciando a
dissolução e, conseqüentemente, a absorção do
fármaco (Storpirtis & Rodrigues, 1998; Manadas
et al., 2002).
3. Tecnologia de fabricação
Os processos envolvidos na fabricação
dos medicamentos também podem influenciar a
dissolução e a biodisponibilidade. Comprimidos
obtidos por compressão direta, granulação via
seca ou via úmida podem apresentar comporta-
mentos in vitro e in vivo diferentes. Aspectos
como forma e condições de secagem do granula-
do, tempo de mistura ou agitação, velocidade e
força de compressão também podem alterar sig-
nificativamente o desempenho da forma farma-
cêutica no organismo (Manadas et al., 2002).
Nesse sentido, torna-se relevante desta-
car que com o aparecimento no mercado de exci-
pientes com características especiais de compres-
sibilidade, as empresas tendem a substituir o pro-
cesso de granulação via úmida pela compressão
direta. Entretanto, no caso de medicamentos já
registrados e comercializados, essa alteração deve
ser cuidadosamente avaliada quanto ao possível
impacto nas características de dissolução e bio-
disponibilidade (Shargel & Yu, 1999).
Relação entre desenvolvimento farmacotécnico,
perfil de dissolução e biodisponibilidade
Considerando-se que os medicamentos sólidos de
uso oral são aqueles que podem apresentar maiores proble-
mas em relação a biodisponibilidade, torna-se imperativo
avaliar o impacto desses fatores sobre a dissolução do fár-
maco, a partir da forma farmacêutica, realizando teste in vi-
tro que permita visualizar como a dissolução ocorre em fun-
ção do tempo (Arancíbia et al., 1992).
Esse teste, conhecido como perfil de dissolução, de-
rivou-se do teste de dissolução de um único ponto incluído
na maioria das farmacopéias, e tem sido utilizado como fer-
ramenta no desenvolvimento de formulações, uma vez que
evidencia diferenças na dissolução causadas por fatores
ligados ao fármaco, aos excipientes e à técnica de fabrica-
ção empregada (Del Comune et al., 1996; Yugue et al., 1996;
Storpirtis et al., 1998).
Para obter se o perfil de dissolução, deve-se realizar
várias coletas do meio de dissolução, em tempos adequa-
dos, determinando-se a porcentagem de fármaco dissolvi-
do a cada tempo. É importante empregar método para quan-
tificação do fármaco previamente desenvolvido e validado.
A partir da curva resultante, pode-se determinar a cinética
do processo de dissolução, bem como calcular diversos
parâmetros, tais como o tempo de latência da forma farma
cêutica (tempo para o início do processo de desagregação)
e a eficiência de dissolução (Cárcamo, 1992; Ferraz et al.,
1998; Porta et al., 2002).
Durante o desenvolvimento de um medicamento ge-
nérico na forma farmacêutica sólida, a empresa deve buscar
reproduzir, a partir de seu produto, o mesmo perfil de disso-
lução obtido com o medicamento de referência, adotando
como critério de semelhança entre os perfis o fator f2, cujo
resultado deverá estar entre 50 e 100 (Liu et al., 1997; Shah
et al., 1998).
Entretanto, o fato de obter a semelhança entre os
perfis de dissolução (in vitro) não garante que os produtos
serão bioequivalentes. Em alguns casos, o candidato a ge-
nérico pode ter comprovado a equivalência farmacêutica
em relação ao de referência, apresentar perfil de dissolução
considerado semelhante ao referência e, mesmo assim, não
passar pelo teste de bioequivalência (in vivo), o que motiva
muitas empresas a realizarem um teste piloto in vivo, com
menor número de voluntários (seis, por exemplo), para ava-
liar o comportamento da formulação que está sendo desen-
volvida, antes de submetê-la ao teste de bioequivalência
(Marques, M.R.C. – Information and Standards Develop-
ment Department, US Pharmacopoeia – Comunicação pes-
soal, 2004).
Desenvolvimento de especificações farmacopéicas
para dissolução formas farmacêuticas sólidas
No caso do medicamento inovador, o método e as
especificações relativos à dissolução são estabelecidos, de-
finitivamente, após a realização do ensaio que determina
sua biodisponibilidade absoluta (fração da dose adminis-
trada efetivamente absorvida por via extravascular, tendo
como referência, quando possível, a mesma dose adminis-
trada por via intravenosa) e dos ensaios clínicos que com-
provam a eficácia clinica e a segurança do medicamento
(Storpirtis & Consiglieri, 1995).
Desse modo, otimiza-se e se valida o teste que será
empregado no controle de qualidade rotineiro, lote a lote,
após registro e autorização de comercialização do produto,
e que deverá ser discriminativo para qualquer alteração que
ocorra e que possa afetar a dissolução do fármaco (Mar-
ques & Brown, 2002; Skoug et al., 1996).
Em muitos casos, especialmente para formas farma-
cêuticas sólidas de liberação modificada, a empresa pode
ainda investir mais recursos na tentativa de obter uma cor-
relação entre parâmetros derivados da dissolução (in vitro)
e da absorção (biodisponibilidade absoluta) determinada in
vivo (Manadas et al., 2002).
Tal investimento justifica-se, quando se obtém uma
correlação in vitro-in vivode nível A, para a qual as curvas de
porcentagem de fármaco dissolvido versus tempo e de por-
centagem de fármaco absorvido versustempo podem ser des-
critas pela mesma equação matemática, o que implica em que
as curvas se sobrepõem (Storpirtis & Consiglieri, 1995).
Esse tipo de correlação de dados permite que altera-
ções de formulação ou de processo de fabricação, posterio-
res ao registro do medicamento, possam ser justificadas
pelo fabricante, sendo avaliadas e aceitas pela autoridade
regulatória, quando pertinente, sem a necessidade de reali-
zar novo teste de bioequivalência, desde que se comprove
que as formulações pré e pós alteração geram perfis de dis-
solução comparáveis (Uppoor, 2001).
Na Farmacopéia Americana, o teste de dissolução
que consta da monografia do produto é aquele que foi de-
senvolvido pela empresa inovadora. Em alguns casos, será
incluído, posteriormente, outro teste de dissolução para o
medicamento genérico, desde que a empresa fabricante com-
prove que, apesar de seu produto ser bioequivalente ao
inovador, o teste de dissolução que consta da referida mo-
nografia não é adequado para controlar a qualidade do seu
produto. Como a bioequivalência é soberana, aceita-se que
seja empregado outro teste de dissolução, desde que devi-
damente justificado e validado (Marques, M.R.C. – Infor-
mation and Standards Development Department, US Phar-
macopoeia – Comunicação pessoal, 2004).
Teste de equivalência farmacêutica (medicamento
teste comparado ao referência) versuslaudo
analítico do medicamento teste (cumprimento
de especificações farmacopéicas)
O teste de equivalência farmacêutica implica na exe-
cução de testes físicos e físico-químicos comparativos en-
tre o candidato a genérico e seu respectivo medicamento de
referência, realizado por centro prestador de serviço em equi-
valência farmacêutica (EQFAR) devidamente habilitado pela
Rede Brasileira de Laboratórios Analíticos em Saúde (Re-
blas – Anvisa).
Essa exigência baseia-se em:
• Por razões de caráter ético, não se deve expor
seres humanos a testes de bioequivalência, sem
a garantia prévia de que os lotes dos medicamen-
tos a serem utilizados no estudo cumprem com
os requisitos de qualidade normatizados pelas
BPFC vigentes no país.
• Nem todos os medicamentos dispõem de mono-
grafias descritas em compêndios oficiais, o que
requer que o fabricante do genérico estabeleça
os testes a serem realizados e valide os métodos
analíticos a serem utilizados (os métodos serão
covalidados posteriormente pelo EQFAR, caso a
empresa não disponha de laboratório habilitado
para execução desses testes).
• A constatação de que o teste de bioequivalência
será realizado entre medicamentos cujo teor de fár-
maco não apresente diferença maior do que 5% e
que tenham sido fabricados preferencialmente até
6 meses antes da data do teste, aliada à validação
dos processos de fabricação e ao cumprimento das
BPFC vigentes, é fundamental para assegurar que
a intercambialidade entre o genérico e o referência
será mantida durante todo o período em que os
mesmos se mantiverem no mercado.
v.16, nº 9-10, 2004
• No caso de medicamentos isentos de bioequivalên-
cia, a equivalência farmacêutica passa a ser o princi-
pal requisito que sustenta a intercambialidade.
Fatores relacionados ao ensaio in vivo que afetam a
conclusão sobre a bioequivalência entre medicamentos
Além dos fatores relacionados anteriormente, pode
haver falha em demonstrar a bioequivalência entre dois me-
dicamentos considerados equivalentes farmacêuticos de-
vido a fatores relacionados diretamente à natureza do teste
de bioequivalência. Entre eles, destacam-se:
1. Características de absorção do fármaco
Existem fármacos que apresentam maior
variabilidade em relação a parâmetros relaciona-
dos à absorção, o que dificulta o estabelecimen-
to da bioequivalência entre produtos ou até mes-
mo entre dois lotes de um mesmo produto (Bo-
ddy et al., 1995; Shah et al., 1996; Tothfalusi et
al., 2001).
Quanto maior a variabilidade, maior deverá
ser o número de voluntários sadios empregado no
teste de bioequivalência, sendo que o cálculo do
número adequado de voluntários a serem incluí-
dos no estudo deve ser realizado com base em
dados de coeficiente de variação (CV) dos parâme-
tros de absorção a serem considerados, constan-
tes na literatura, ou derivados de estudos prévios
(Chow & Liu, 1992; Brasil, 2003d).
2. Planejamento do estudo de bioequivalência
A realização do teste de bioequivalência
deve ser precedida, necessariamente, pela reali-
zação do teste de equivalência farmacêutica. A
comparação dos perfis de dissolução do fárma-
co, a partir dos medicamentos em estudo, antes
da realização do teste de bioequivalência, tam-
bém, é necessária e recomendável. Entretanto,
como abordado anteriormente, a demonstração
da semelhança entre os perfis de dissolução per
se não qualifica os produtos como bioequivalen-
tes (Shargel & Yu, 1999).
Para que o estudo de bioequivalência apre-
sente resultados confiáveis é necessário que o
mesmo seja bem planejado e conduzido. Esse pla-
nejamento envolve todas as etapas: clínica, ana-
lítica e estatística (Storpirtis & Consiglieri, 1995;
Consiglieri & Storpirtis, 2000).
Na etapa clínica, devem ser estabelecidos
o cronograma de coleta das amostras, de acordo
com o tipo de forma farmacêutica (liberação ime-
diata ou modificada) e a meia-vida de eliminação
do fármaco. Os critérios de inclusão e exclusão
de voluntários do estudo devem ser suficientes
para selecionar voluntários saudáveis, evitando
que características fisiológicas dos indivíduos
interfiram nos resultados. A forma pela qual as
amostras serão coletadas, processadas, armaze-
nadas e transportadas também faz parte do pla-
nejamento da etapa clínica (Shargel & Yu, 1999).
A etapa analítica é aquela em que o fárma-
co é quantificado nas amostras e deve, por essa
razão, ser realizada de forma a não deixar dúvidas
sobre os resultados obtidos. Durante o planeja-
mento da etapa analítica devem ser estabeleci-
dos o analito a ser quantificado (fármaco inalte-
rado, metabólito ou pró-fármaco), a matriz bioló-
gica utilizada (sangue total, plasma, soro ou uri-
na) e o método analítico adequado. O método de
quantificação deve ser específico para cada ana-
lito, exato e relativamente simples, de modo a mi-
nimizar os erros. Toda a metodologia deve estar
devidamente validada antes da realização do es-
tudo, apresentando todos os parâmetros de vali-
dação previamente estabelecidos (Bressole et al.,
1996; Causon, 1997).
A etapa estatística começa, na realidade,
antes do início do estudo, com o cálculo do núme-
ro adequado de voluntários para o fármaco em ques-
tão e a elaboração da lista de randomização. Tam-
bém faz parte do planejamento da etapa estatística,
o tratamento a que serão submetidos os dados
gerados na etapa analítica (Shargel & Yu, 1999).
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Na última década, a evolução dos aspectos técnicos
da regulamentação brasileira na área de medicamentos, ten-
do como base princípios científicos, é inquestionável. A
implantação dos medicamentos genéricos tem colaborado
para o aprimoramento da fabricação e garantia de qualidade
dos medicamentos no país, introduzindo conceitos tais
como equivalência farmacêutica, biodisponibilidade e bioe-
quivalência.
Nesse processo, a qualificação profissional tem sido
fundamental, bem como a interação e o debate envolvendo
autoridades e pesquisadores pertencentes à agência regu-
latória, ao setor regulado e às universidades. O processo de
análise e registro de medicamentos tem sido otimizado, bem
como o intercâmbio com instituições internacionais.
Além disso, as perspectivas reais de consolidação
dos mecanismos de transformação do mercado farmacêuti-
co nacional, nos próximos anos, requerem atitudes concre-
tas e participação de todos os segmentos envolvidos como
forma de garantir à população o acesso a medicamentos de
qualidade assegurada a custos compatíveis.
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Medicamento contra doenças relacionadas ao envelhecimento
medicamento inspirado no vinho tinto
A PUCRS (Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul) vendeu duas patentes para a Eurofarma com a intenção de produzir um medicamento contra doenças relacionadas ao envelhecimento. O remédio terá como base o medicamento inspirado no vinho tinto
(30/07/2008 19:08)
A PUCRS (Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul) vendeu duas patentes para a Eurofarma com a intenção de produzir um medicamento contra doenças relacionadas ao envelhecimento. O remédio terá como base o resveratrol -molécula que está presente no vinho e no suco de uva. Foi a primeira vez que a universidade teve patentes licenciadas para uma empresa.
A molécula ajuda a controlar a chamada homeostase, o equilíbrio entre as funções do organismo. Segundo os pesquisadores, o resveratrol, que é um antioxidante, ajuda a regular proteínas ligadas a essa função. Com a molécula isolada em um medicamento, porém, as pessoas deixam de ter o resveratrol como desculpa para ingerir bebida alcoólica.
Uma das patentes da PUCRS se refere à descoberta do professor da Faculdade de Química André Souto, que encontrou grande concentração da molécula na raiz de uma hortaliça chamada azeda. Ela possui cem vezes mais resveratrol do que o suco de uva ou o vinho.
Outra patente trata de uma formulação para aumentar a retenção desse composto no organismo, também elaborada por Souto. "A molécula tem um problema: é eliminada muito rapidamente", explica. "O desafio, então, foi inventar uma formulação que ficasse mais retida no organismo."
Segundo o pesquisador, um dos objetivos é testar a eficácia do remédio contra diabetes tipo 2, que é mais comum em idosos e está relacionada em certa medida ao desequilíbrio homeostático. Antes dos testes em humanos, serão feitos estudos da ação do fármaco em culturas de células e em cobaias.
Se o medicamento der certo, a PUCRS terá direito a 4% sobre as vendas, e esse valor é dividido com o pesquisador, que fica com 30%. Segundo Souto, o resveratrol pode abrir a porta para a chamada "medicina holística", que se propõe a tratar do organismo com um todo, e não de doenças específicas.
De acordo com Wolney Alonso, diretor de Inovação da Eurofarma, a expectativa otimista é colocar o remédio no mercado em 2013. Segundo ele, o campo de atuação da droga pode ser muito amplo, incluindo até mesmo doenças relacionadas à memória.
"Mas ainda faltam estudos sobre seus efeitos colaterais e sobre a quantidade máxima que pode ser ingerida", disse.
Alonso diz que a molécula era um objeto de desejo em razão do chamado "paradoxo francês": a França tem uma incidência menor de doenças cardiovasculares do que a Inglaterra, por exemplo, apesar de ambos os países cultuarem uma dieta rica em gorduras. A explicação estaria no vinho (britânicos preferem cerveja).
Nova panacéia?
No início do mês, um estudo com camundongos publicado na revista "Cell Metabolism" mostrou que o resveratrol tem o mesmo efeito que o de uma alimentação com poucas calorias. Nesses animais, ele ajuda a controlar a diabetes e problemas nos vasos sangüíneos, melhora a coordenação motora, previne a formação de catarata e preserva a densidade óssea.
Um dos autores da pesquisa, Rafael de Cabo, do Instituto Nacional de Envelhecimento dos EUA, afirma que o resveratrol aumenta "a vida produtiva e independente". Seu colaborador David Sinclair, da Escola Médica de Harvard, disse ter ficado surpreso em observar como os efeitos foram amplos nos roedores --o resveratrol influencia toda uma série de doenças não relacionadas entre si, mas associadas à idade.
As equipes de Sinclair e Cabo compararam três grupos de cobaias. Um deles era alimentado normalmente, um tinha refeições supercalóricas e outro hipocalóricas. Já se sabia que uma restrição calórica de 30% a 50% nas cobaias poderia prevenir problemas do envelhecimento, mas o resveratrol revelou efeitos semelhantes, sem dieta especial.
por Folha Online -molécula que está presente no vinho e no suco de uva. Foi a primeira vez que a universidade teve patentes licenciadas para uma empresa.
A molécula ajuda a controlar a chamada homeostase, o equilíbrio entre as funções do organismo. Segundo os pesquisadores, o resveratrol, que é um antioxidante, ajuda a regular proteínas ligadas a essa função. Com a molécula isolada em um medicamento, porém, as pessoas deixam de ter o resveratrol como desculpa para ingerir bebida alcoólica.
Uma das patentes da PUCRS se refere à descoberta do professor da Faculdade de Química André Souto, que encontrou grande concentração da molécula na raiz de uma hortaliça chamada azeda. Ela possui cem vezes mais resveratrol do que o suco de uva ou o vinho.
Outra patente trata de uma formulação para aumentar a retenção desse composto no organismo, também elaborada por Souto. "A molécula tem um problema: é eliminada muito rapidamente", explica. "O desafio, então, foi inventar uma formulação que ficasse mais retida no organismo."
Segundo o pesquisador, um dos objetivos é testar a eficácia do remédio contra diabetes tipo 2, que é mais comum em idosos e está relacionada em certa medida ao desequilíbrio homeostático. Antes dos testes em humanos, serão feitos estudos da ação do fármaco em culturas de células e em cobaias.
Se o medicamento der certo, a PUCRS terá direito a 4% sobre as vendas, e esse valor é dividido com o pesquisador, que fica com 30%. Segundo Souto, o resveratrol pode abrir a porta para a chamada "medicina holística", que se propõe a tratar do organismo com um todo, e não de doenças específicas.
De acordo com Wolney Alonso, diretor de Inovação da Eurofarma, a expectativa otimista é colocar o remédio no mercado em 2013. Segundo ele, o campo de atuação da droga pode ser muito amplo, incluindo até mesmo doenças relacionadas à memória.
"Mas ainda faltam estudos sobre seus efeitos colaterais e sobre a quantidade máxima que pode ser ingerida", disse.
Alonso diz que a molécula era um objeto de desejo em razão do chamado "paradoxo francês": a França tem uma incidência menor de doenças cardiovasculares do que a Inglaterra, por exemplo, apesar de ambos os países cultuarem uma dieta rica em gorduras. A explicação estaria no vinho (britânicos preferem cerveja).
Nova panacéia?
No início do mês, um estudo com camundongos publicado na revista "Cell Metabolism" mostrou que o resveratrol tem o mesmo efeito que o de uma alimentação com poucas calorias. Nesses animais, ele ajuda a controlar a diabetes e problemas nos vasos sangüíneos, melhora a coordenação motora, previne a formação de catarata e preserva a densidade óssea.
Um dos autores da pesquisa, Rafael de Cabo, do Instituto Nacional de Envelhecimento dos EUA, afirma que o resveratrol aumenta "a vida produtiva e independente". Seu colaborador David Sinclair, da Escola Médica de Harvard, disse ter ficado surpreso em observar como os efeitos foram amplos nos roedores --o resveratrol influencia toda uma série de doenças não relacionadas entre si, mas associadas à idade.
As equipes de Sinclair e Cabo compararam três grupos de cobaias. Um deles era alimentado normalmente, um tinha refeições supercalóricas e outro hipocalóricas. Já se sabia que uma restrição calórica de 30% a 50% nas cobaias poderia prevenir problemas do envelhecimento, mas o resveratrol revelou efeitos semelhantes, sem dieta especial.
Fonte:Folha Online
A PUCRS (Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul) vendeu duas patentes para a Eurofarma com a intenção de produzir um medicamento contra doenças relacionadas ao envelhecimento. O remédio terá como base o medicamento inspirado no vinho tinto
(30/07/2008 19:08)
A PUCRS (Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul) vendeu duas patentes para a Eurofarma com a intenção de produzir um medicamento contra doenças relacionadas ao envelhecimento. O remédio terá como base o resveratrol -molécula que está presente no vinho e no suco de uva. Foi a primeira vez que a universidade teve patentes licenciadas para uma empresa.
A molécula ajuda a controlar a chamada homeostase, o equilíbrio entre as funções do organismo. Segundo os pesquisadores, o resveratrol, que é um antioxidante, ajuda a regular proteínas ligadas a essa função. Com a molécula isolada em um medicamento, porém, as pessoas deixam de ter o resveratrol como desculpa para ingerir bebida alcoólica.
Uma das patentes da PUCRS se refere à descoberta do professor da Faculdade de Química André Souto, que encontrou grande concentração da molécula na raiz de uma hortaliça chamada azeda. Ela possui cem vezes mais resveratrol do que o suco de uva ou o vinho.
Outra patente trata de uma formulação para aumentar a retenção desse composto no organismo, também elaborada por Souto. "A molécula tem um problema: é eliminada muito rapidamente", explica. "O desafio, então, foi inventar uma formulação que ficasse mais retida no organismo."
Segundo o pesquisador, um dos objetivos é testar a eficácia do remédio contra diabetes tipo 2, que é mais comum em idosos e está relacionada em certa medida ao desequilíbrio homeostático. Antes dos testes em humanos, serão feitos estudos da ação do fármaco em culturas de células e em cobaias.
Se o medicamento der certo, a PUCRS terá direito a 4% sobre as vendas, e esse valor é dividido com o pesquisador, que fica com 30%. Segundo Souto, o resveratrol pode abrir a porta para a chamada "medicina holística", que se propõe a tratar do organismo com um todo, e não de doenças específicas.
De acordo com Wolney Alonso, diretor de Inovação da Eurofarma, a expectativa otimista é colocar o remédio no mercado em 2013. Segundo ele, o campo de atuação da droga pode ser muito amplo, incluindo até mesmo doenças relacionadas à memória.
"Mas ainda faltam estudos sobre seus efeitos colaterais e sobre a quantidade máxima que pode ser ingerida", disse.
Alonso diz que a molécula era um objeto de desejo em razão do chamado "paradoxo francês": a França tem uma incidência menor de doenças cardiovasculares do que a Inglaterra, por exemplo, apesar de ambos os países cultuarem uma dieta rica em gorduras. A explicação estaria no vinho (britânicos preferem cerveja).
Nova panacéia?
No início do mês, um estudo com camundongos publicado na revista "Cell Metabolism" mostrou que o resveratrol tem o mesmo efeito que o de uma alimentação com poucas calorias. Nesses animais, ele ajuda a controlar a diabetes e problemas nos vasos sangüíneos, melhora a coordenação motora, previne a formação de catarata e preserva a densidade óssea.
Um dos autores da pesquisa, Rafael de Cabo, do Instituto Nacional de Envelhecimento dos EUA, afirma que o resveratrol aumenta "a vida produtiva e independente". Seu colaborador David Sinclair, da Escola Médica de Harvard, disse ter ficado surpreso em observar como os efeitos foram amplos nos roedores --o resveratrol influencia toda uma série de doenças não relacionadas entre si, mas associadas à idade.
As equipes de Sinclair e Cabo compararam três grupos de cobaias. Um deles era alimentado normalmente, um tinha refeições supercalóricas e outro hipocalóricas. Já se sabia que uma restrição calórica de 30% a 50% nas cobaias poderia prevenir problemas do envelhecimento, mas o resveratrol revelou efeitos semelhantes, sem dieta especial.
por Folha Online -molécula que está presente no vinho e no suco de uva. Foi a primeira vez que a universidade teve patentes licenciadas para uma empresa.
A molécula ajuda a controlar a chamada homeostase, o equilíbrio entre as funções do organismo. Segundo os pesquisadores, o resveratrol, que é um antioxidante, ajuda a regular proteínas ligadas a essa função. Com a molécula isolada em um medicamento, porém, as pessoas deixam de ter o resveratrol como desculpa para ingerir bebida alcoólica.
Uma das patentes da PUCRS se refere à descoberta do professor da Faculdade de Química André Souto, que encontrou grande concentração da molécula na raiz de uma hortaliça chamada azeda. Ela possui cem vezes mais resveratrol do que o suco de uva ou o vinho.
Outra patente trata de uma formulação para aumentar a retenção desse composto no organismo, também elaborada por Souto. "A molécula tem um problema: é eliminada muito rapidamente", explica. "O desafio, então, foi inventar uma formulação que ficasse mais retida no organismo."
Segundo o pesquisador, um dos objetivos é testar a eficácia do remédio contra diabetes tipo 2, que é mais comum em idosos e está relacionada em certa medida ao desequilíbrio homeostático. Antes dos testes em humanos, serão feitos estudos da ação do fármaco em culturas de células e em cobaias.
Se o medicamento der certo, a PUCRS terá direito a 4% sobre as vendas, e esse valor é dividido com o pesquisador, que fica com 30%. Segundo Souto, o resveratrol pode abrir a porta para a chamada "medicina holística", que se propõe a tratar do organismo com um todo, e não de doenças específicas.
De acordo com Wolney Alonso, diretor de Inovação da Eurofarma, a expectativa otimista é colocar o remédio no mercado em 2013. Segundo ele, o campo de atuação da droga pode ser muito amplo, incluindo até mesmo doenças relacionadas à memória.
"Mas ainda faltam estudos sobre seus efeitos colaterais e sobre a quantidade máxima que pode ser ingerida", disse.
Alonso diz que a molécula era um objeto de desejo em razão do chamado "paradoxo francês": a França tem uma incidência menor de doenças cardiovasculares do que a Inglaterra, por exemplo, apesar de ambos os países cultuarem uma dieta rica em gorduras. A explicação estaria no vinho (britânicos preferem cerveja).
Nova panacéia?
No início do mês, um estudo com camundongos publicado na revista "Cell Metabolism" mostrou que o resveratrol tem o mesmo efeito que o de uma alimentação com poucas calorias. Nesses animais, ele ajuda a controlar a diabetes e problemas nos vasos sangüíneos, melhora a coordenação motora, previne a formação de catarata e preserva a densidade óssea.
Um dos autores da pesquisa, Rafael de Cabo, do Instituto Nacional de Envelhecimento dos EUA, afirma que o resveratrol aumenta "a vida produtiva e independente". Seu colaborador David Sinclair, da Escola Médica de Harvard, disse ter ficado surpreso em observar como os efeitos foram amplos nos roedores --o resveratrol influencia toda uma série de doenças não relacionadas entre si, mas associadas à idade.
As equipes de Sinclair e Cabo compararam três grupos de cobaias. Um deles era alimentado normalmente, um tinha refeições supercalóricas e outro hipocalóricas. Já se sabia que uma restrição calórica de 30% a 50% nas cobaias poderia prevenir problemas do envelhecimento, mas o resveratrol revelou efeitos semelhantes, sem dieta especial.
Fonte:Folha Online
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