Comprimidos de ácido acetilsalicílico, protótipo dos AINE, tanto pelo seu mecanismo de ação quanto pelo seus efeitos colaterais
Os
anti não-esteroides (
AINE) são um grupo variado de
fármacos que têm em comum a capacidade de controlar a
inflamação, de
analgesia (reduzir a dor), e de combater a
hipertermia (febre)
Apesar de em sua maioria serem constituidos por ácidos orgânicos, sua estrutura química não é relacionada. Caracterizam-se por inibir a atividade de subtipos da ciclo-oxigenase. Fazem parte deste grupo medicamentos muito conhecidos, em parte por alguns já estarem disponíveis há muito tempo, por serem de venda livre (
MNSRM), e pelo vasto número de situações em que são usados.
Alguns nomes sonantes incluem o
ácido acetilsalicílico,
ibuprofeno e
naproxeno. O paracetamol, embora possua um mecanismo de acção semelhante e tenha efeito antipirético e analgésico, é praticamente desprovido de efeito anti-inflamatório.
Piroxicam (vendido no mercado brasileiro sob as marcas
Feldene e
Inflamene) é um medicamento
antiinflamatório não-esteróide usado para aliviar os
sintomas da
artrite reumatóide e
osteoartrite,
dismenorréia primária, dor pós-operatória; e atua como um
analgésico especialmente quando há um componente
inflamatório. Também é usado na
medicina veterinária para tratar algumas
neoplasias, como o câncer de bexiga, cólon e próstata.
Histórico
As propriedades no alívio da febre, inflamação e dores proporcionadas pela casca do
salgueiro são conhecidas há vários anos. Edmund Stone, um reverendo da
Inglaterra, escreveu para um presidente da
Royal Society ainda no
século XVIII sobre as propriedades de cura do salgueiro no combate à
febre. Este reverendo sugeriu que como a planta gostava de nascer em locais de umidade, teria como característica reduzir o calor do corpo. O salgueiro tem como princípio ativo a
salicina, que é muito amarga. Este
glicosídeo foi isolado por Leroux em
1829. Numa reação de
hidrólise, produz
glicose e álcool salicílico que pode ser transformado pelo organismo ou via síntese química em ácido acetilsalicílico. Em
1875 o salicilato de sódio foi utilizado pela primeira vez para tratar
febre reumática e para reduzir a febre. Assim,
Hoffman da
Bayer aproveitou uma técnica deixada por Gehardt em 1853, para produzir o salicilato de sódio. Com o sucesso do anti-inflamatório,
Heinrich Dreser colocou o produto na medicina com o nome de ácido acetilsalicílico. Depois foram surgindo drogas sintéticas e outros compostos mais seletivos de inibição da COX-2. Desde o isolamento do
ácido salicílico em 1828
[3], os AINE tornaram-se uma parte importante do tratamento da febre e da dor. Uma parte da sua popularidade deve-se a não causarem
dependência ou
depressão respiratória, ao contrário dos
opióides. Ainda assim, não são desprovidos de efeitos secundários, sendo os mais comuns a nível
gastro-intestinal.
Mecanismo de ação
Os AINEs são inibidores específicos da
enzima ciclooxigenase (COX). A COX possui duas formas ligeiramente diferentes, designadas COX-1 e COX-2. Estas transformam o
ácido araquidônico, uma substância formada a partir de
lípidos presentes na
membrana celular pela acção da
fosfolípase A2, em dois tipos de compostos, as
prostaglandinas e os
tromboxanos[5]. O papel destes mediadores na inflamação e na dor, assim como em vários outros processos fisiológicos (como na
coagulação), é amplamente aceite. No início da década de 1990, a descoberta dos dois subtipos de COX criou expectativas quanto à criação de novos fármacos que mantivessem as propriedades dos AINEs existentes e permitissem diminuir a
incidência de efeitos colaterais. A diferente distribuição dos subtipos de COX levou a que fosse colocada a hipótese de que a COX-1 seria "constitutiva", ou seja, estaria sempre presente no corpo e era responsável por funções fisiológicas importantes, e que a COX-2 seria "induzida", surgindo na resposta inflamatória. Desta forma, os efeitos colaterais dos AINEs deveriam-se à inibição da COX-1. Com o aparecimento de fármacos que inibem especificamente a COX-2, designados por
coxibs (o primeiro fármaco deste grupo foi o
celecoxib), foi possível constatar uma quase completa redução dos efeitos colaterais a nível gastro-intestinal. Contudo, alguns estudos vieram colocar em causa o fundamento desta abordagem, ao demonstrar que a COX-2 também desempenhava um papel fisiológico (protector) importante tanto no estômago como no rim
[7]. A inibição destas enzimas pelos AINE na redução da
febre ou efeito antipirético é causada pela inibição da formação de
prostaglandina E2 pela COX-1. Esta prostaglandina é um mediador importante para a activação do centro nervoso (no
hipotálamo), regulador da temperatura corporal. Altos níveis de prostaglandina E2 em estados inflamatórios (como infecções) elevam a temperatura. O efeito analgésico é devido à inibição da produção local de prostaglandinas aquando da inflamação. Estas prostaglandinas, se forem produzidas, vão sensibilizar as terminações nervosas locais da dor, que será iniciada por outros mediadores inflamatórios como a
bradicinina. Os efeitos anti-inflamatórios também estão largamente dependentes da inibição da produção de prostanóides, já que estes mediadores são importantes em quase todos os fenómenos associados à inflamação, como vasodilatação, dor e atracção de mais leucócitos ao local.
Efeitos
Os AINEs têm três efeitos benéficos principais:
- diminuem a resposta inflamatória;
- reduzem a dor de causa inflamatória e
- baixam a febre.
Algumas pesquisas revelam possíveis efeitos preventivos em relação à
doença de Alzheimer, em particular o Ibuprofeno reduziu a ocorrência da doença em 40% em pessoas que tomaram Ibuprofeno por mais de 5 anos.
Efeitos adversos
A maioria é devida à inibição da COX-1. No
estômago as prostaglandinas levam à produção de
muco que protege as células da
mucosa dos efeitos corrosivos do ácido gástrico.
Aspirina:
- Síndrome de Reye - grave condição causada raramente pela aspirina em crianças. (A Aspirina não é aconselhada para crianças).
- A overdose com aspirina causa acidose metabólica.
Inibidores selectivos da COX-2
Durante a gravidez: Tratamento com AINEs em gestantes têm sido associados, à vasoconstrição do ducto arterioso fetal, hipertensão arterial pulmonar síndrome de hipertensão pulmonar persistente no recém-nascido e inibição da agregação plaquetária (anormalidades na hemostasia).
Danos renais
Com a inibição da COX-1
As prostaglandinas são importantes moduladores fisiológicos do tônus vascular e equilíbrio hídrico nos rins (modulação da hemodinâmica glomerular, reabsorção tubular de sódio e água e regulação da secreção de renina). Ocorrendo a queda do volume sangüíneo, o sistema renina-angiotensina-aldosterona renal é activado, o que contribui para vasoconstrição sistêmica com aumento na reabsorção de sódio e água na tentativa de manter a PA em níveis satisfatórios. Por outro lado, a angiotensina provoca síntese de prostaglandinas renais vasodilatadoras, que são sintetizadas mediante COX-1(presente no endotélio, glomérulo e ductos coletores renais). Na presença de AINES, e conseqüente inibição de prostaglandinas, este mecanismo protetor falha, podendo dar isquemia e com isso irreversíveis danos renais.
Com a inibição da COX-2
A medula renal é o local da maior síntese de prostaglandinas e apresenta importante expressão de COX-1 e também COX-2. A produção de prostaciclina renal, derivada da COX-2, possivelmente na vasculatura renal, contribuindo para o balanço de sódio, apresentando importante papel na homeostase hidroeletrolítica. Novos relatos apontam para possível ação da COX-2 na filtração glomerular. PGs medulares intersticiais podem modular reabsorção de soluto e água também através de efeitos diretos na absorção de sódio no ramo ascendente da alça de Henle e ducto coletor. A perda do efeito inibitório tônico da PGE2 (derivada da COX-2) na reabsorção de sódio em tais segmentos pode contribuir para a retenção deste íon e conseqüente falha a terapêuticas anti-hipertensivas. Retardo na cicatrização de úlceras gástricas com os ICox-2: Diante de úlceras gástricas pré-existentes, observou-se maior expressão de COX-2 nas células epiteliais do estômago, induzindo a formação de prostaglandinas, dentre elas a PGE2, que contribuem para a cicatrização destas lesões.
Usos clínicos
- Analgésia principalmente se a causa é inflamatória:
- * Dores de cabeça
- * Dismenorreia primária e menorragia (ambos oriundos do aumento de prostaglandinas)
- * Dores das costas
- * Pós-cirurgica
- Acção Anti-inflamatória:
- * Artrite reumatóide
- * Gota
- * Qualquer outra condição inflamatória dolorosa.
- Febre alta: as temperaturas acima de 40 °C são perigosas. São usados para diminui-la (qualquer indivíduo com febre acima de 40 °C deve consultar o médico imediatamente). As prostaglandinas são conhecidas por mediarem o desenvolvimento da febre.
Fármacos do grupo
Os inibidores não selectivos são mais antigos e testados, mas o inibidores selectivos da COX-2 tem menos efeitos adversos (observados após comercialização com auxílio da
farmacovigilância) e colaterais (já conhecidos).
Inibidores não selectivos da COX-2
Inibem ambas COX-1 e COX-2:
* Observação: Pacientes que fazem uso de antidepressivos possuem maior propensão a terem um aumento no tempo de sangramento e deve-se tomar cuidado com o uso concomitante de AINES não-seletivos, assim como também anticoagulantes pelo mesmo motivo. As plaquetas armazenam cerca de 90% da serotonina circulante e com o uso dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina e outros é de se esperar que esta concentração plaquetária de serotonina se torne menor (menos disponível às plaquetas). Como a serotonina possui atividade na agregação plaquetária, se esta estiver em menor concentração agora disponível às plaquetas e mais disponível às sinápses nervosas, o vaso lesado terá maior tempo para conter o estravasamento de sangue em caso de ruptura.
Inibidores preferenciais da COX-2
Existe uma outra classe de AINES denominada "preferenciais" para
COX-2, enquadrando-se o
nimesulide e
meloxicam. Estes exibiram
in vitro maior seletividade que
in vivo para a referida enzima e não devem ser confundidos com os "seletivos".
Inibidores seletivos da COX-2
Alguns autores denominam esta classe de anti-inflamatórios com "específicos", mas na realidade eles podem também interagir com a COX-1, embora em baixissima escala. Portanto a denominação mais coerente é a que tem sido adotada atualmente: "Seletivos" pois não são específicos, mas tem maior afinidade por interagir, por se "encaixar" nos sítios de ligação da ciclo-oxigenase 2. Alguns inibidores da COX-2 foram recentemente retirados do mercado voluntariamente devido a receios que fossem pró-trombóticos e aumentassem a probabilidade de um
enfarte do miocárdio ou
AVC. Estes problemas só surgem provavelmente depois de vários anos de uso continuado.
AINE e antiulcerosos
É comum observarmos a prescrição de anti-inflamatórios não esteroidais associados a inidores da bomba de prótons ou anti-histamínicos h2 a fim de que reduzindo a secreção gástrica ácida os efeitos diretos e indiretos do AINE sobre a mucosa gástrica sejam minimizados, uma vez que a secreção normal possa comprometer uma mucosa agora desprotegida e em contato com o AI. No entanto as condições de pH estomacal estão alteradas, portanto há de se considerar que existe repercusão também na absorção do fármaco AINE (caráter ácido fraco), comprometendo em determinado grau a eficácia do anti-inflamatório.
Por que pró-trombótico?
Deve ser considerado que a COX-2 é essencialmente, mas não exclusivamente, inflamatória. Alguns tecidos, como renal, cerebral e pulmonar e células endoteliais sintetizam fisiologicamente a enzima cicloxigenase-2. Esta origina a prostaciclina (PGI2), responsável pela atividade antiagregante plaquetário (papel inverso dos tromboxanos) e, uma vez que grande percentagem desta COX-2 encontra-se inibida, a concentração de prostaciclina torna-se reduzida. Uma vez que não consegue-se inibir tromboxanos em grande quantidade devido a maior seletividade cox-2/cox-1, tende-se a esperar uma redução no Tempo de sangramento, com uma coagulação mais rápida. A PGI2 é um produto das células do endotélio vascular cuja produção é ativada pela COX-2. Seus efeitos consistem em potente vasodilatação e inibição da agregação plaquetária e da proliferação de músculo liso vascular. Desta forma acredita-se que a prostaciclina é um eucosanóide antiproliferativo, e a relativa deficiência dessa prostaciclina, derivada de COX-2, pode predispor aterogênese.
Por que usar AINES seletivos?
A maior vantagem do uso dos AINES Seletivos é a baixa possibilidade de irritação de mucosa gástrica, uma vez que não inibe substancialmente a COX-1 que originará a PGE2, responsável pela mucoproteção gástrica, como ocorre nos não seletivos. No entanto estudos têm demonstrado que a administração dos seletivos em pacientes portadores de úlceras gástricas ativas pode retardar a cicatrização destas, uma vez que a inibição da atividade da COX-2 também influencia na cicatrização das úlceras estomacais. *Alguns autores já relatam também o desenvolvimento de úlceras com AINES seletivos tomados por grandes períodos de tempo. Exemplos de medicamentos AINES seletivos para a COX-2:
Estes receios, mesmo que sustentados, deverão ser pouco significativos em relação aos benefícios de que alguns doentes podem usufruir com o seu uso, portanto há de se estipular o risco-benefício de se utilizar a longo prazo estas drogas anti-inflamatórias (ex. tratamento paliativo da artrite reumatóide) Com a descoberta da Cox-4 e Cox-5, e as possíveis diferenciações entre Cox-1a e Cox-1b, entre Cox-2a, Cox-2b e Cox-2c, e ainda Cox-3 com seus sub-tipos alfa e beta, não há como citar os reais efeitos de tais fármacos, já que tais enzimas foram negligenciadas nas pesquisas, o que quer dizer que nenhum dos fármacos é seguro.
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