6.16.2007

Equivalência Farmacêutica / Biodisponibilidade

A EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA NO CONTEXTO DA INTERCAMBIALIDADEENTRE MEDICAMENTOSGENÉRICOS E DE REFERÊNCIA:BASES TÉCNICAS E CIENTÍFICAS
Sílvia STORPIRTIS1,2; Raquel MARCOLONGO1; Fernanda S. GASPAROTTO1; Crisálida M. VILANOVA11. Gerência de Medicamentos Genéricos - Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa).2. Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo 01035-000, São Paulo, SP.Autor responsável E-mail: silvia.storpirtis@anvisa.gov.br
INTRODUÇÃO
A equivalência farmacêutica entre dois medicamen-tos relaciona-se à comprovação de que ambos contêm omesmo fármaco (mesma base, sal ou éster da mesma molé-cula terapeuticamente ativa), na mesma dosagem e formafarmacêutica, o que pode ser avaliado por meio de testes invitro (Shargel & Yu, 1999; WHO, 1999). Portanto, pode serconsiderada como um indicativo da bioequivalência entreos medicamentos em estudo, sem, contudo, garanti-la.A legislação brasileira, tendo como base a regula-mentação técnica e a experiência de diversos países na áreade medicamentos genéricos, estabelece que, para um medi-camento ser registrado como genérico, é necessário que secomprove sua equivalência farmacêutica e bioequivalência(mesma biodisponibilidade) em relação ao medicamento dereferência indicado pela Anvisa (Brasil, 2003a).Tal fato, aliado ao cumprimento das Boas Práticas deFabricação e Controle de Qualidade (BPFC), fornece as ba-ses técnicas e científicas para a intercambialidade entre ogenérico e seu medicamento de referência, uma vez que,nesse caso, ambos podem ser considerados equivalentesterapêuticos, ou seja, medicamentos que apresentam a mes-ma eficácia clínica e o mesmo potencial para gerar efeitosadversos (Marzo & Balant, 1995; Meredith, 1996; WHO,1996; Benet, 1999; Marzo, 1999; Meyer, 1999).
O medicamento de referência é, geralmente, o inova-dor cuja biodisponibilidade foi determinada, durante o desen-volvimento do produto, e que teve sua eficácia e segurançacomprovadas por meio de ensaios clínicos, antes da obten-ção do registro para comercialização. Nesse caso, a empresafabricante desenvolveu a formulação e a forma farmacêuticaadequadas à via de administração e ao objetivo terapêuticodo medicamento, estabelecendo e validando os processos defabricação, bem como as especificações que deverão ser re-produzidas posteriormente, lote a lote (Storpirtis, 1999).Para o medicamento genérico, o fabricante deve in-vestir no desenvolvimento farmacotécnico de um produtoque cumpra com as mesmas especificações in vitro, em rela-ção ao medicamento de referência. Entretanto, aceita-se quea formulação e o processo de fabricação não sejam idênti-cos, o que geralmente ocorre devido aos diferentes equipa-mentos e fornecedores de matérias-primas empregados pordistintos fabricantes, desde que essas diferenças não com-prometam a bioequivalência entre os produtos (Dighe, 1999).Nesse contexto, é fundamental ressaltar que diferen-ças em relação a características físicas e físico-químicas dofármaco e demais componentes da formulação, bem comonos processos de fabricação, podem gerar diferenças nabiodisponibilidade que, no caso do genérico, podem com-prometer a bioequivalência e, consequentemente, a inter-cambialidade. Entretanto, tal fato pode ser evitado realizan-do-se o desenvolvimento farmacotécnico do produto deforma adequada (Storpirtis et al., 1999).Assim sendo, merecem atenção especial as formasfarmacêuticas em que o fármaco está presente na forma só-lida, cuja dissolução pode ser afetada significativamentepelas características inerentes ao próprio fármaco, bem comopela presença de excipientes que favorecem ou dificultam adissolução, além das técnicas de fabricação empregadas(Gibaldi, 1991). Portanto, formas farmacêuticas sólidas deuso oral, de liberação imediata ou modificada, são aquelasque, potencialmente, podem apresentar problemas em rela-ção à biodisponibilidade e à bioequivalência (Abdou, 1989;Arancíbia, 1991; Banakar, 1992).Essa constatação torna-se clara quando se conside-ra os casos de isenção de testes de bioequivalência para oregistro de determinados medicamentos genéricos, como,por exemplo, as soluções aquosas injetáveis por via intra-venosa. Nessas formas farmacêuticas, o fármaco já está dis-solvido e toda a dose será administrada diretamente na cor-rente circulatória do paciente, o que implica em 100% debiodisponibilidade. Para um genérico desse tipo, a compro-vação da equivalência farmacêutica e das BPFC é suficientepara garantir a intercambialidade com o medicamento dereferência (Brasil, 2003b).
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Infarma,v.16, nº 9-10, 200452Outro exemplo de isenção corresponde a determina-das soluções aquosas de administração oral, que tambémapresentam o fármaco já dissolvido, e em condições de serabsorvido pelo organismo. Para tais medicamentos, a expe-riência internacional demonstrou que não é necessário re-querer a comprovação da bioequivalência do genérico emrelação ao referência para fins de registro, uma vez que abioinequivalência é altamente improvável, desde que a for-mulação do genérico não contenha qualquer substância quepossa alterar a absorção do fármaco, em relação à formula-ção do medicamento de referência (Brasil, 2003b).Portanto, as preocupações em termos de biodispo-nibilidade, bioequivalência e intercambialidade recaem so-bre medicamentos apresentados sob formas farmacêuticaspara as quais existem muitos fatores que podem alterar aliberação, a dissolução e a absorção do fármaco no organis-mo. Tais fatores devem ser amplamente estudados duranteo desenvolvimento farmacotécnico do produto, o que, noentanto, não exclui a necessidade da realização do teste debioequivalência (Banakar, 1992; Manadas et al., 2002).Desse modo, o teste de bioequivalência realizado,de acordo com as Boas Práticas de Clínica (BPC) e de Labo-ratório (BPL), empregando-se voluntários sadios, é funda-mental para garantir que dois medicamentos que comprova-ram a equivalência farmacêutica apresentarão o mesmo de-sempenho no organismo em relação à biodisponibilidade,expressa em termos da quantidade absorvida do fármaco, apartir da forma farmacêutica administrada, e da velocidadedo processo de absorção (Storpirtis & Consiglieri, 1995;Shargel & Yu, 1999; Storpirtis, 1999; Consiglieri & Storpir-tis, 2000).Fatores que afetam a dissolução e a absorção de fármacosO processo de absorção pode ser modulado pelavelocidade de dissolução do fármaco nos líquidos do tratogastrintestinal (Shargel & Yu, 1999). Entre os fatores quepodem alterar a desagregação da forma farmacêutica e adissolução do fármaco destacam-se:1. Processo de obtenção do fármaco e suas propri-edades físico-químicasA existência de polimorfismopode influ-enciar a biodisponibilidade, a estabilidade quími-ca e física do fármaco e ter implicações no desen-volvimento e estabilidade da forma farmacêutica,levando-se em consideração as alterações ocor-ridas nas características dos cristais (Arancíbia& Pezoa, 1992).Define-se polimorfismo como a proprie-dade que certas substâncias apresentam de cris-talizar sob distintas formas cristalinas, quimica-mente idênticas, mas com diferentes proprieda-des físicas (ponto de fusão, solubilidade). Tal fatodecorre das condições empregadas na síntese epurificação da substância, dependendo, por exem-plo, do tipo de solvente utilizado e da temperatu-ra da reação (Cárcamo, 1992; Ritschel & Kearns,1999; Ansel et al., 2000; Martin & Viladrosa, 2000;Vippagunta et al., 2000).Dois polimorfos de um mesmo compostopodem ser tão diferentes em estrutura cristalina epropriedades como dois compostos distintos,sendo que essas diferenças manifestam-se en-quanto o fármaco está em estado sólido, ou seja,uma vez obtida a solução as diferentes formasnão podem mais ser distinguidas (Martin & Vila-drosa, 2000; Vippagunta et al., 2000).Portanto, podem ser esperadas diferen-ças na ação do fármaco, em termos farmacológi-cos e terapêuticos devido à presença de polimor-fos em formas farmacêuticas sólidas, assim comoem suspensões líquidas (Ansel et al., 2000; Mar-tin & Viladrosa, 2000). Outro fator importante éque o polimorfo menos estável tende a se trans-formar no polimorfo mais estável (transição poli-mórfica), o que pode ocorrer em função do tempoe da temperatura de armazenamento, do tipo deprocesso de compressão utilizado e da reduçãodo tamanho de partículas (Shargel & Yu, 1999;Ansel et al., 2000)Caso, no momento da formulação, nãoseja verificado qual será o polimorfo utilizado,pode-se obter um produto ineficaz, devido aocomprometimento da dissolução do fármaco e,conseqüentemente, de sua biodisponibilidade.Outro aspecto a ser considerado, e queenfatiza a importância do controle da rota de sín-tese de substâncias de interesse farmacológico,é o comportamento estereoquímico das molécu-las. Grande parte das moléculas biológicas é qui-ral, sendo isoladas normalmente como um únicoestereoisômero (Shargel & Yu, 1999).Quirais são moléculas de composiçãoquímica idêntica, mas que não são sobreponí-veis com sua imagem no espelho. A maior partedas rotas de síntese empregadas atualmente dáorigem a racematos, ou seja, uma mistura de este-reoisômeros, pelo fato de serem rotas menos com-plexas em termos tecnológicos. Aparentemente,essa diferença é irrelevante. Entretanto, tais com-postos podem apresentar atividades biológicasdistintas ou diferenças significativas em relaçãoà intensidade da ação farmacológica (Lima, 1997).Outros fatores ligados às propriedadesfísico-químicas do fármaco também devem serconsiderados:•tamanho das partículas: com a reduçãodo tamanho das partículas do fármaco ob-tém-se maior área superficial do sólido emcontato com o meio de dissolução, resul-tando em maior velocidade de dissolução(Ansel et al., 2000; Martin & Viladrosa,2000).
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53Infarma,v.16, nº 9-10, 2004•higroscopicidade: as formas anidras dosfármacos apresentam atividade termodi-nâmica maior em relação aos seus hidra-tos correspondentes e, conseqüentemen-te, maior solubilidade e velocidade de dis-solução em relação às formas hidratadas(Abdou, 1989).•solubilidade: somente o fármaco dissol-vido nos líquidos do trato gastrintestinalpode ser absorvido, o que requer deter-minada hidrossolubilidade; entretanto, ofármaco deve apresentar também certa li-possolubilidade para atravessar as mem-branas biológicas que são de naturezalipo-protéica; os compostos relativamen-te insolúveis têm absorção incompleta ouirregular (Shargel & Yu, 1999).2. Natureza dos excipientes quecompõem a formulaçãoOs excipientes presentes em uma formu-lação farmacêutica podem afetar a dissolução dofármaco e, conseqüentemente, a velocidade equantidade pelas quais o mesmo estará disponí-vel para ser absorvido (Gibaldi, 1991). Tal fatoressalta a importância da avaliação do impactodas alterações efetuadas na formulação, após oregistro do medicamento como genérico, em rela-ção ao perfil de dissolução do fármaco contidoem formas farmacêuticas sólidas, o que, muitasvezes, pode requerer a realização de novo testede bioequivalência (Brasil, 2003c).Cabe ressaltar que, em relação aos excipi-entes, a RDC 135 de 29 de maio de 2003, atual-mente em vigor para o registro de medicamentosgenéricos, estabelece que os excipientes empre-gados na formulação desses medicamentos po-dem ou não ser idênticos aos empregados na for-mulação de seus respectivos medicamentos dereferência (Brasil, 2003a). Dessa forma, é possí-vel que dois produtos sejam considerados equi-valentes farmacêuticos, mas apresentem formu-lações diferentes em relação à composição qualie quantitativa dos excipientes (Dighe, 1999).Alguns componentes das formulações,como amido e outros desintegrantes tendem afavorecer a dissolução. Outros como o talco e oestearato de magnésio, que atuam como lubrifi-cante e deslizante, respectivamente, dificultam adissolução e devem ser adicionados em quanti-dades mínimas (Gibaldi, 1991).Também, são importantes, no caso decomprimidos revestidos e drágeas, as diferençasno tipo e composição do revestimento, uma vezque há vários polímeros atualmente disponíveiscomercialmente e empregados para exercer dis-tintas funções, desde a gastro-resistência até aformação de matrizes que modulam a liberaçãodo fármaco. Esses fatores afetam diretamente osprocessos de desagregação do medicamento noslíquidos do trato gastrintestinal, influenciando adissolução e, conseqüentemente, a absorção dofármaco (Storpirtis & Rodrigues, 1998; Manadaset al., 2002).3. Tecnologia de fabricaçãoOs processos envolvidos na fabricaçãodos medicamentos também podem influenciar adissolução e a biodisponibilidade. Comprimidosobtidos por compressão direta, granulação viaseca ou via úmida podem apresentar comporta-mentos in vitro e in vivo diferentes. Aspectoscomo forma e condições de secagem do granula-do, tempo de mistura ou agitação, velocidade eforça de compressão também podem alterar sig-nificativamente o desempenho da forma farma-cêutica no organismo (Manadas et al., 2002).Nesse sentido, torna-se relevante desta-car que com o aparecimento no mercado de exci-pientes com características especiais de compres-sibilidade, as empresas tendem a substituir o pro-cesso de granulação via úmida pela compressãodireta. Entretanto, no caso de medicamentos járegistrados e comercializados, essa alteração deveser cuidadosamente avaliada quanto ao possívelimpacto nas características de dissolução e bio-disponibilidade (Shargel & Yu, 1999).Relação entre desenvolvimento farmacotécnico,perfil de dissolução e biodisponibilidadeConsiderando-se que os medicamentos sólidos deuso oral são aqueles que podem apresentar maiores proble-mas em relação a biodisponibilidade, torna-se imperativoavaliar o impacto desses fatores sobre a dissolução do fár-maco, a partir da forma farmacêutica, realizando teste in vi-tro que permita visualizar como a dissolução ocorre em fun-ção do tempo (Arancíbia et al., 1992).Esse teste, conhecido como perfil de dissolução, de-rivou-se do teste de dissolução de um único ponto incluídona maioria das farmacopéias, e tem sido utilizado como fer-ramenta no desenvolvimento de formulações, uma vez queevidencia diferenças na dissolução causadas por fatoresligados ao fármaco, aos excipientes e à técnica de fabrica-ção empregada (Del Comune et al., 1996; Yugue et al., 1996;Storpirtis et al., 1998).Para obter se o perfil de dissolução, deve-se realizarvárias coletas do meio de dissolução, em tempos adequa-dos, determinando-se a porcentagem de fármaco dissolvi-do a cada tempo. É importante empregar método para quan-tificação do fármaco previamente desenvolvido e validado.A partir da curva resultante, pode-se determinar a cinéticado processo de dissolução, bem como calcular diversosparâmetros, tais como o tempo de latência da forma farma-
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Infarma,v.16, nº 9-10, 200454cêutica (tempo para o início do processo de desagregação)e a eficiência de dissolução (Cárcamo, 1992; Ferraz et al.,1998; Porta et al., 2002).Durante o desenvolvimento de um medicamento ge-nérico na forma farmacêutica sólida, a empresa deve buscarreproduzir, a partir de seu produto, o mesmo perfil de disso-lução obtido com o medicamento de referência, adotandocomo critério de semelhança entre os perfis o fator f2, cujoresultado deverá estar entre 50 e 100 (Liu et al., 1997; Shahet al., 1998).Entretanto, o fato de obter a semelhança entre osperfis de dissolução (in vitro) não garante que os produtosserão bioequivalentes. Em alguns casos, o candidato a ge-nérico pode ter comprovado a equivalência farmacêuticaem relação ao de referência, apresentar perfil de dissoluçãoconsiderado semelhante ao referência e, mesmo assim, nãopassar pelo teste de bioequivalência (in vivo), o que motivamuitas empresas a realizarem um teste piloto in vivo, commenor número de voluntários (seis, por exemplo), para ava-liar o comportamento da formulação que está sendo desen-volvida, antes de submetê-la ao teste de bioequivalência(Marques, M.R.C. – Information and Standards Develop-ment Department, US Pharmacopoeia – Comunicação pes-soal, 2004).Desenvolvimento de especificações farmacopéicaspara dissolução formas farmacêuticas sólidasNo caso do medicamento inovador, o método e asespecificações relativos à dissolução são estabelecidos, de-finitivamente, após a realização do ensaio que determinasua biodisponibilidade absoluta (fração da dose adminis-trada efetivamente absorvida por via extravascular, tendocomo referência, quando possível, a mesma dose adminis-trada por via intravenosa) e dos ensaios clínicos que com-provam a eficácia clinica e a segurança do medicamento(Storpirtis & Consiglieri, 1995).Desse modo, otimiza-se e se valida o teste que seráempregado no controle de qualidade rotineiro, lote a lote,após registro e autorização de comercialização do produto,e que deverá ser discriminativo para qualquer alteração queocorra e que possa afetar a dissolução do fármaco (Mar-ques & Brown, 2002; Skoug et al., 1996).Em muitos casos, especialmente para formas farma-cêuticas sólidas de liberação modificada, a empresa podeainda investir mais recursos na tentativa de obter uma cor-relação entre parâmetros derivados da dissolução (in vitro)e da absorção (biodisponibilidade absoluta) determinada invivo (Manadas et al., 2002).Tal investimento justifica-se, quando se obtém umacorrelação in vitro-in vivode nível A, para a qual as curvas deporcentagem de fármaco dissolvido versus tempo e de por-centagem de fármaco absorvido versustempo podem ser des-critas pela mesma equação matemática, o que implica em queas curvas se sobrepõem (Storpirtis & Consiglieri, 1995).Esse tipo de correlação de dados permite que altera-ções de formulação ou de processo de fabricação, posterio-res ao registro do medicamento, possam ser justificadaspelo fabricante, sendo avaliadas e aceitas pela autoridaderegulatória, quando pertinente, sem a necessidade de reali-zar novo teste de bioequivalência, desde que se comproveque as formulações pré e pós alteração geram perfis de dis-solução comparáveis (Uppoor, 2001).Na Farmacopéia Americana, o teste de dissoluçãoque consta da monografia do produto é aquele que foi de-senvolvido pela empresa inovadora. Em alguns casos, seráincluído, posteriormente, outro teste de dissolução para omedicamento genérico, desde que a empresa fabricante com-prove que, apesar de seu produto ser bioequivalente aoinovador, o teste de dissolução que consta da referida mo-nografia não é adequado para controlar a qualidade do seuproduto. Como a bioequivalência é soberana, aceita-se queseja empregado outro teste de dissolução, desde que devi-damente justificado e validado (Marques, M.R.C. – Infor-mation and Standards Development Department, US Phar-macopoeia – Comunicação pessoal, 2004).Teste de equivalência farmacêutica (medicamentoteste comparado ao referência) versuslaudoanalítico do medicamento teste (cumprimentode especificações farmacopéicas)O teste de equivalência farmacêutica implica na exe-cução de testes físicos e físico-químicos comparativos en-tre o candidato a genérico e seu respectivo medicamento dereferência, realizado por centro prestador de serviço em equi-valência farmacêutica (EQFAR) devidamente habilitado pelaRede Brasileira de Laboratórios Analíticos em Saúde (Re-blas – Anvisa).Essa exigência baseia-se em:• Por razões de caráter ético, não se deve exporseres humanos a testes de bioequivalência, sema garantia prévia de que os lotes dos medicamen-tos a serem utilizados no estudo cumprem comos requisitos de qualidade normatizados pelasBPFC vigentes no país.• Nem todos os medicamentos dispõem de mono-grafias descritas em compêndios oficiais, o querequer que o fabricante do genérico estabeleçaos testes a serem realizados e valide os métodosanalíticos a serem utilizados (os métodos serãocovalidados posteriormente pelo EQFAR, caso aempresa não disponha de laboratório habilitadopara execução desses testes).• A constatação de que o teste de bioequivalênciaserá realizado entre medicamentos cujo teor de fár-maco não apresente diferença maior do que 5% eque tenham sido fabricados preferencialmente até6 meses antes da data do teste, aliada à validaçãodos processos de fabricação e ao cumprimento dasBPFC vigentes, é fundamental para assegurar quea intercambialidade entre o genérico e o referênciaserá mantida durante todo o período em que osmesmos se mantiverem no mercado.
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55Infarma,v.16, nº 9-10, 2004• No caso de medicamentos isentos de bioequivalên-cia, a equivalência farmacêutica passa a ser o princi-pal requisito que sustenta a intercambialidade.Fatores relacionados ao ensaio in vivo que afetam aconclusão sobre a bioequivalência entre medicamentosAlém dos fatores relacionados anteriormente, podehaver falha em demonstrar a bioequivalência entre dois me-dicamentos considerados equivalentes farmacêuticos de-vido a fatores relacionados diretamente à natureza do testede bioequivalência. Entre eles, destacam-se:1. Características de absorção do fármacoExistem fármacos que apresentam maiorvariabilidade em relação a parâmetros relaciona-dos à absorção, o que dificulta o estabelecimen-to da bioequivalência entre produtos ou até mes-mo entre dois lotes de um mesmo produto (Bo-ddy et al., 1995; Shah et al., 1996; Tothfalusi etal., 2001).Quanto maior a variabilidade, maior deveráser o número de voluntários sadios empregado noteste de bioequivalência, sendo que o cálculo donúmero adequado de voluntários a serem incluí-dos no estudo deve ser realizado com base emdados de coeficiente de variação (CV) dos parâme-tros de absorção a serem considerados, constan-tes na literatura, ou derivados de estudos prévios(Chow & Liu, 1992; Brasil, 2003d).2. Planejamento do estudo de bioequivalênciaA realização do teste de bioequivalênciadeve ser precedida, necessariamente, pela reali-zação do teste de equivalência farmacêutica. Acomparação dos perfis de dissolução do fárma-co, a partir dos medicamentos em estudo, antesda realização do teste de bioequivalência, tam-bém, é necessária e recomendável. Entretanto,como abordado anteriormente, a demonstraçãoda semelhança entre os perfis de dissolução perse não qualifica os produtos como bioequivalen-tes (Shargel & Yu, 1999).Para que o estudo de bioequivalência apre-sente resultados confiáveis é necessário que omesmo seja bem planejado e conduzido. Esse pla-nejamento envolve todas as etapas: clínica, ana-lítica e estatística (Storpirtis & Consiglieri, 1995;Consiglieri & Storpirtis, 2000).Na etapa clínica, devem ser estabelecidoso cronograma de coleta das amostras, de acordocom o tipo de forma farmacêutica (liberação ime-diata ou modificada) e a meia-vida de eliminaçãodo fármaco. Os critérios de inclusão e exclusãode voluntários do estudo devem ser suficientespara selecionar voluntários saudáveis, evitandoque características fisiológicas dos indivíduosinterfiram nos resultados. A forma pela qual asamostras serão coletadas, processadas, armaze-nadas e transportadas também faz parte do pla-nejamento da etapa clínica (Shargel & Yu, 1999).A etapa analítica é aquela em que o fárma-co é quantificado nas amostras e deve, por essarazão, ser realizada de forma a não deixar dúvidassobre os resultados obtidos. Durante o planeja-mento da etapa analítica devem ser estabeleci-dos o analito a ser quantificado (fármaco inalte-rado, metabólito ou pró-fármaco), a matriz bioló-gica utilizada (sangue total, plasma, soro ou uri-na) e o método analítico adequado. O método dequantificação deve ser específico para cada ana-lito, exato e relativamente simples, de modo a mi-nimizar os erros. Toda a metodologia deve estardevidamente validada antes da realização do es-tudo, apresentando todos os parâmetros de vali-dação previamente estabelecidos (Bressole et al.,1996; Causon, 1997).A etapa estatística começa, na realidade,antes do início do estudo, com o cálculo do núme-ro adequado de voluntários para o fármaco em ques-tão e a elaboração da lista de randomização. Tam-bém faz parte do planejamento da etapa estatística,o tratamento a que serão submetidos os dadosgerados na etapa analítica (Shargel & Yu, 1999).CONSIDERAÇÕES FINAISNa última década, a evolução dos aspectos técnicosda regulamentação brasileira na área de medicamentos, ten-do como base princípios científicos, é inquestionável. Aimplantação dos medicamentos genéricos tem colaboradopara o aprimoramento da fabricação e garantia de qualidadedos medicamentos no país, introduzindo conceitos taiscomo equivalência farmacêutica, biodisponibilidade e bioe-quivalência.Nesse processo, a qualificação profissional tem sidofundamental, bem como a interação e o debate envolvendoautoridades e pesquisadores pertencentes à agência regu-latória, ao setor regulado e às universidades. O processo deanálise e registro de medicamentos tem sido otimizado, bemcomo o intercâmbio com instituições internacionais.Além disso, as perspectivas reais de consolidaçãodos mecanismos de transformação do mercado farmacêuti-co nacional, nos próximos anos, requerem atitudes concre-tas e participação de todos os segmentos envolvidos comoforma de garantir à população o acesso a medicamentos dequalidade assegurada a custos compatíveis.REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICASABDOU, H.M. - Dissolution, Bioavailability & Bioequivalence.Easton: Mack Publishing Company, 1989. 554p.ANSEL, H.C.; POPOVICH, N. G.; ALLEN, L. V. - Farmacotécni-ca - Formas Farmacêuticas & Sistemas de Liberação de Fár-macos. 6ª. ed. São Paulo: Editorial Premier, 2000, 568p.
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