PATOLOGIA HEPÁTICA

Hepatites

·       Conjunto de alterações necróticas e inflamatórias que acometem o fígado de modo difuso e heterogêneo (quase todos os lóbulos hepáticos estarão comprometidos, em maior ou menor intensidade)

·       Essas alterações se expressam clínica e/ou laboratorialmente (alguns casos são definidos apenas no laboratório).

·       Principais causas :

·       Infecções virais

·       Tóxico-medicamentosas

·       Distúrbios auto-imunes e metabólicos

·       Formas clínicas :

·       Aguda : anictérica (maioria) ou ictérica; um dos subtipos da ictérica é a fulminante.

·       Crônica : sem ou com progressão para cirrose; a maioria das hepatites crônicas NÃO progride para cirrose.

Hepatites virais

·       A causa mais comum de hepatites é VIRAL; há também as hepatites tóxico-medicamentosas, auto-imunes e causadas por distúrbios metabólicos. No mundo, ainda é mais comum a hepatite B.

·       Para o organismo só há uma maneira de destruir o vírus que já infectou o hepatócito: eliminar o hepatócito infectado(necrose ou apoptose)! Está iniciada a hepatite.

HAV

·       Hepatite A = Aguda!

·       Vírus de fita única RNA e transmissão fecal-oral

·       Infecção geralmente oligo ou assintomática e autolimitada

·       Maioria dos casos cursa sem clínica, ou é subclínico (sintomas de gripe, dor abdominal difusa,...)

·       Mais comum em crianças

·       Não causa hepatite crônica!

HBV

·       Região norte = principal

·       Fita dupla de DNA e transmissão parenteral

·       Dentro da transmissão parenteral, a mais importante nesse caso é a sanguínea (risco para usuários de drogas endovenosas, receptores de sangue, profissionais da saúde)

·       Transmissão vertical acontece nas áreas de alta prevalência

·       Transmissão sexual não é tão importante, mas pode acontecer.

·       AgHBs = primeiro marcador de infecção; quem foi imunizado apresente esse antígeno.

·       AgHBc = indicador de replicação viral ATIVA.

·       Maioria das infecções é oligossintomática : 70%

§  Pode haver hepatite fulminante mas é rara (< 1%)

·       Maioria evolui para cura : até 85%

§  Mas há cronificação, principalmente nas áreas endêmicas

·       10 a 15% cronificam, mas mesmo dentro dessa população que cronificou, a cura é mais “fácil” do que a da hepatite C.

HCV

·       Hepatite C = Crônica!

·       Fita única RNA e transmissão parenteral (sangue: usuários de drogas EV, receptores de sangue – transfusão e hemodiálise -, profissionais da saúde; transmissões vertical e sexual são mais raras).

·       Genoma instável por isso difícil produção de vacina

§  Principais genótipos no Brasil : 1 (70%) e 3 (28%);

§  O genótipo 1 é o pior de todos; o genótipo 2 é o que responde melhor ao tratamento, mas representa apenas 2% dos genótipos no Brasil.

§  Realização de PCR qualitativo (para identificar o genótipo) e quantitativo (para analisar se o tratamento está realmente diminuindo a carga viral).

§  A escolha do tratamento depende do genótipo do vírus.

·       Maioria das infecções assintomática : 85%

§  Infecção aguda geralmente não detectada

·       Notório pela cronificação : até 85%

§  Progressão para cirrose: 20 – 30%

·       Cirrose por hepatite C é a principal causa de transplantes nos países desenvolvidos.

·       Cura espontânea é muito rara.

hdv

·       Precisa da cápsula do HBV, e, portanto, da infecção prévia pelo vírus da hepatite B. Consequentemente, também é mais comum na região Norte.

·       Fita única RNA e transmissão parenteral

·       Infecção apenas se encapsulado por AgHBs

§  Co-infecção ou superinfecção

§  Piora ou reativa hepatite B

Hepatite aguda

O que define NÃO é a presença de macrófagos.

As lesões necróticas e inflamatórias predominam no lóbulo hepático, ou seja, “tudo o que não é espaço porta”. É uma “doença parenquimatosa”.

Características Histológicas

·       Balonização: degeneração hidrópica de hepatócitos; hepatócitos ficam com aspecto de balão, devido à desregulação da bomba, causando degeneração hidrópica (entrada de água na célula). A balonização NÃO é exclusiva da hepatite viral.

·       Focos de necrose lítica de hepatócitos

Necrose focal: agregados de macrófagos e linfócitos após a ruptura dos hepatócitos balonizados. É uma necrose lítica, individual... hepatócitos ao redor regeneram e na maioria dos casos o órgão se recompõe normalmente em algumas semanas.

·       Corpúsculos de Councilman : Os hepatócitos também podem sofrer apoptose mediada por linfócitos T citotóxicos, gerando Corpúsculos de Councilman (que nada mais são do que os hepatócitos apoptóticos)

·       Hiperplasia de células de Kupffer (especialmente quando há muita necrose, as células de Kupffer ficam hiperplasiadas)

·       Pode haver colestase (parada de excreção de bilirrubina) e reação ductular (ductos proliferam para tentar compensar essa estase de bile); formas mais graves, que cursam com icterícia.

·       Se grave: necrose em ponte (quando as necroses focais confluem e conectam lóbulos adjacentes, formam a necrose em ponte).

Hepatite crônica

·       Persistência de elevação sérica de transaminases ou de marcadores de replicação viral por pelo menos 6 meses; isso já define hepatite crônica, mesmo que não haja alterações no órgão.

·       Predominam as lesões portais e periportais.

·       Necessária biópsia em todos os pacientes antes do início do tratamento
para confirmar diagnóstico, avaliar estadio e atividade da doença e definir melhor terapia.

·       Obs.: hepatite aguda cronifica quando os hepatócitos não “vão embora” do espaço porta.

Características Histológicas

·       Inflamação portal : com predomínio de linfócitos nas hepatites virais

·       Inflamação periportal : "necrose em saca-bocados"; os limites dos hepatócitos ficam “borrados”. Depois, descobriu-se que não é necrose, e sim apoptose.

• Apoptose de hepatócitos periportais mediada por linfócitos T citotóxicos
• Mais importante fator indicador de atividade e progressão da hepatite; melhor fator indicativo de progressão para cirrose.

·       Fibrose : inicialmente portal

§  Evolui com formação de septos fibrosos conectando tratos portais entre si e a regiões centrolobulares, formando nódulos de hepatócitos regenerativos e causando alteração da arquitetura lobular (cirrose).

·       Lesões parenquimatosas menos exuberantes (se comparadas às da hepatite aguda)

Infiltrado inflamatório persistente no espaço porta leva à formação de fibrose; essa fibrose pode expandir pelos hepatócitos, e os espaços porta começam a emitir muitos septos fibrosos (em direção ao outro espaço porta). Esses septos podem se dirigir à veia centrolobular, delimitando nódulos nos hepatócitos.

Marcadores Etiológicos

·       Na hepatite B podem ser observados hepatócitos com citoplasma ricos em AgHBs que ganha aspecto de "vidro fosco"; há também anisocariose.

·       Na hepatite C podem ser observados agregados linfóides portais, que podem inclusive ter centro germinativo; também é possível o aparecimento de esteatose.

ESTADIAMENTO das Hepatites Crônicas  (SBP/SBH, 2002)

·       Centrada na etiologia e reprodutível

Ø  Alterações arquiteturais (0 – 4)

Ø  Alterações necro-inflamatórias :

§  Portais e septais (0 – 4)

§  Periportais e perisseptais (0 – 4)

§  Parenquimatosas (0 – 4)

Hepatite fulminante

·       Insuficiência hepática aguda com encefalopatia até 2 semanas após icterícia.

·       É rara e imprevisível com alta taxa de mortalidade sem transplante

Macroscopia hepática: volume e peso reduzidos, consistência amolecida, cápsula retraída e nódulos regenerativos.

Etiologia

·       Vírus (até 50%, principalmente HBV) – apenas metade é causada por vírus! Obs.: Hepatite E também pode ser fulminante, mas não existe no Brasil, é endêmica do México.

·       Drogas (até 25%, principalmente acetominofeno - paracetamol)

·       Idiopática (até 20%)

Características Histológicas

·       Há necrose de lóbulos inteiros (necrose submaciça) podendo haver destruição de grande parte do fígado (necrose maciça). O que define se a pessoas vive ou não é se a taxa de regeneração é maior ou menor que a de necrose.

·       As necroses submaciça e maciça levam ao total colapso do arcabouço de reticulina.

Muita necrose + colapso do arcabouço de reticulina (onde os hepatócitos estão “repousados”)

Hepatite auto-imune

·       Hepatite crônica (como toda doença auto-imune) associada à presença de auto-anticorpos séricos (ANA, SMA, LKM-1), manifestações sistêmicas (artrite e vasculite) e hipergamaglobulinemia.

·       Manifestações são sistêmicas, ou seja, não é um quadro clínico isolado.

·       Não tem vírus, não bebe, é mulher e tem quadro de hepatite crônica: pensar em hepatite auto-imune.

Características clínicas

·       Relativamente rara : 10% das hepatites crônicas

·       Predomínio em mulheres : 80%

Características histológicas

·       Infiltrado portal plasmocitário (em vez de linfócitos!)

·       Intensa atividade inflamatória ao diagnóstico

·       Intensa regeneração : formação de rosetas hepatocitárias

Hepatite tóxico – medicamentosa:

·       É subestimada

·       Entre as mais comuns reações adversas a drogas está a hepatite, especialmente agudas e em idosos.

·       Quadros clínico e morfológico variados e similares a outras doenças mais comuns

·       Histologicamente indistinguível da hepatite viral (primeiro verificar se não há vírus!!!)

·       Sempre é diagnóstico diferencial de qualquer hepatite.

Hepatite alcoólica

·       Começa aguda, e insidiosamente evolui para crônica, com fibrose. É uma “entidade à parte”, não sendo chamada de aguda, nem de crônica.

·       Etilismo é a maior causa de doença hepática gordurosa (fat liver disease)

São fases evolutivas do mesmo processo:

Exposição                                                                   FÍGADO                                                                         Exposição grave

 

Esteatose                                                                                                                                           Esteato-hepatite

 

Exposição continuada                                       Cirrose                                                       Ataques repetidos

Doença Hepática Gordurosa

·       Conjunto de lesões representadas por esteatose e graus variados de inflamação e necrose hepatocelular e de fibrose. A própria esteatose, por si só, já é uma manifestação da doença hepática gordurosa.

·       Outras causas além do etilismo: obesidade, diabete melito e dislipidemias. São as chamadas “esteato-hepatites não-alcoólicas”; são assintomáticas, e histologicamente idênticas à alcoólica.

·       Alterações macroscópicas: volume e peso aumentados; consistência amolecida; cor amarelada.

·       A inflamação é observada na MICRO, e geralmente não dá sintomas (quando o alcoólatra descobre que tem essa doença, em geral já está quase cirrótico)

·       Ocorre sob 3 formas : ESTEATOSE, ESTEATO-HEPATITE e CIRROSE.

§  Mais do que entidades separadas, estas 3 formas de lesão hepática representam etapas evolutivas de um mesmo processo patológico.

Metabolismo do Álcool

·       O álcool é absorvido no estômago (20%) e intestino (80%). Quase todo o ingerido é metabolizado no fígado (90-98%) em acetaldeído (pela álcool- desidrogenase ou ADH) e o restante é eliminado pelos rins e pulmões (02-10%).

·       O acetaldeído é que causa a lesão, e não diretamente o álcool; o desbalanço NADH/NAD+ que ocorre nessa metabolização também causa esteatose.

·       Aálcool-desidrogenase é a principal enzima que transforma álcool em acetaldeído

·       O acetaldeído POR SI SÓ já é um agente fibrogênico (DIFERENTE DO VÍRUS!).

·       A lesão envolve síntese colágena, liberação de radicais livres e citocinas, dano mitocondrial e redução do reparo do DNA.

·       Predomínio de esteatose MACROVESICULAR.

Fatores de Risco

1.     Dose (quanto de álcool é ingerido)

·       Não há limite seguro e não importa tipo de bebida

·       Lesões graves se consumo intenso (> 60-80 g ao dia)

2.     Tempo (maior regularidade = maior prejuízo)

·       Lesões graves se consumo contínuo e prolongado (> 10 anos)

3.     Sexo feminino (menor taxa de metabolização do álcool)

·       Menor massa corporal e maior alcoolemia por menor % de água corporal

4.     Predisposição genética

·       Hereditária e étnica (orientais): polimorfismo para codificação de isoenzimas da ADH

5.     Hepatites virais – quem tem hepatite viral NÃO DEVE ingerir álcool!

6.     Estado nutricional – lembrar que o alcoólatra por si só já é mal nutrido.

Características Histológicas

·       Balonização

·       Esteatose especialmente nas zonas centrolobulares

§  Por alteração de tubulinas e desbalanço NAD/NADH que leva a maior síntese e menor oxidação de ácidos graxos.

·       Corpúsculos de Mallory (desnaturação de citoqueratinas, que ficam coaguladas no citoplasma): não são patognomônicos – mas são altamente sugestivos

·       Infiltrado inflamatório lobular caracteristicamente de neutrófilos

§  Há peroxidação de lipídeos e proteínas por radicais livres derivados do álcool e do oxigênio produzidos pela oxidação do etanol.

·       Fibrose inicialmente perivenular (ao redor da veia centrolobular) e perissinusoidal e pericelular (em tela de galinheiro); estadiamento. É diferente da fibrose causada pela inflamação viral.

§  Ocorre pela inflamação e por efeito fibrogênico direto do acetaldeído

§  Evolui com formação de septos fibrosos conectando veias centrolobulares entre si e posteriormente a outros espaços-porta, esboçando nódulos regenerativos.

§  Fibrose pode chegar a individualizar CADA hepatócito.

Cirrose

·       Todas as hepatites anteriores podem evoluir para cirrose.

·       Substituição difusa da estrutura hepática normal por nódulos com hepatócitos em regeneração circundados por tecido fibroso. Estágio final comum de várias doenças.

·       Alteração IMPORTANTE da arquitetura lobular do fígado.

·       Fibrose + nódulos espalhados pelo fígado + regeneração

·       É um processo heterogêneo, mas DIFUSO (não é possível “transplantar o pedaço cirrótico”)

MORFOLOGIA

·       Nas fases terminais o peso e o volume do fígado estão reduzidos.

·       Classificação:

·       Micronodular : nódulos até 3mm homogêneos e septos delgados.

·       Macronodular : nódulos heterogêneos e septos grosseiros.

·       Microscopia: subversão da arquitetura lobular pela presença de nódulos de hepatócitos em regeneração circundados por septos fibrosos.

·       Fenômenos regenerativos – binucleidade, hipercromasia,... não é malignidade.

PATOGENIA

1.     Capilarização dos sinusóides

         O acetaldeído e as citocinas (liberadas pelas células de Kupffer) promovem a ativação das células estreladas (ou células de Ito), que se encontram no espaço de Disse, ao longo dos sinusóides. As células estreladas ativadas passam a produzir colágeno, tornando-se verdadeiros miofibroblastos e fazendo com que os sinusóides ganhem lâmina basal e percam suas fenestrações. Desse modo os sinusóides transformam-se em capilares, oferecendo resistência ao fluxo sangüíneo. O Shunt circulatório prejudica a função hepática, mesmo que a cirrose caminhe com regeneração.  

2.     Curtos-circuitos septais

         Nos septos conjuntivos fibrosos que conectam os tratos portais com as veias centrolobulares há também formação de novos pequenos vasos. Logo, como há resistência à passagem do sangue pelos sinusóides (que estão capilarizados), o fluxo sangüíneo é desviado passando dos ramos portais para a veia centrolobular diretamente pelos vasos neoformados nos septos fibrosos. Isso torna deficiente a nutrição e oxigenação dos hepatócitos, bem como dificulta a depuração de metabólitos indesejáveis, podendo então causar insuficiência hepática.

Obs.: As citocinas que estimulam formação de fibrose também estimulam angiogênese (o nome correto seria “septo fibro-vascular”).

COMPLICAÇÕES

1.     INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA – é bastante terminal

Perda de mais de 80-90% da capacidade funcional do fígado.

·       Icterícia : prurido

·       Coagulopatia : hemorragia

·       Hipoalbuminemia : edema

·       Hiperestrogenismo : ginecomastia e atrofia testicular, eritema palmar...

·       Encefalopatia hepática : por falha na síntese de uréia a partir de amônia, que se acumula na circulação e pode levar o paciente a quadros que variam desde confusão mental até o coma (coma hepático) e óbito.

2.     HIPERTENSÃO PORTAL

Com a resistência da passagem do sangue pelo sistema porta (pela capilarização dos sinusóides e pela fibrose das veias centrolobulares e dos espaços-porta), ocorre um aumento da pressão no sistema porta, que causa:

·       Ascite

·       Esplenomegalia

·       Curtos-circuitos portossistêmicos :

Conexões vasculares que normalmente não se encontram pérvias, se abrem no sentido de aliviar a pressão no sistema porta (são vasos que só se abrem em regime de hipertensão), mas levam a formação de hemorróidas, cabeças de medusa e varizes esofágicas. Estas últimas podem levar a hematêmese e choque hipovolêmico: é a mais temida conseqüência da hipertensão portal.

Obs: as varizes esofágicas ficam logo abaixo da mucos, por isso rompem-se facilmente.

3.     HEPATOCARCINOMA (cirrose é fator predisponente importante).

A regeneração de hepatócitos ocorre para repor aqueles destruídos por necrose, mas às custas de uma alta taxa de proliferação celular, que leva a uma maior instabilidade genômica, propiciando o desenvolvimento de câncer hepático.

Outras observações a respeito da cirrose

Etiologia:

·       Intoxicações (álcool, outras drogas)

·       Infecções virais

·       Doenças metabólicas (EHNA – esteato-hepatite não alcoólica -, hemocromatose, doença de Wilson, deficiência de A1AT)

·       Obstruções biliares

·       Auto-imunidades

·       Doenças vasculares (Síndrome de Budd-Chiari, ICC (pode causar “cirrose cardíaca”), DVO)

·        Criptogênica = idiopática ; 10 a 15% dos casos.

Macroscopia:

·       Peso e volume reduzidos nas fases terminais

·       Aspectos podem sugerir etiologia (ex: fígado esverdeado sugerindo alterações nas vias biliares)

·       Micronodular, com septos delgados; se a regeneração continua, torna-se macronodular, com septos grosseiros.

·       Cirrose de Leneck: amarelada, micronodular, aspecto de couro.

Classificação da cirrose é centrada na ETIOLOGIA, e não na morfologia.

Padrões característicos:

·       Alcoólica: características de esteato-hepatite

·       Viral: características de hepatite crônica

·       Biliar: características de obstrução biliar

1.     O sangue deveria chegar ao espaço porta, percorre os sinusóides e chegar à veia centro-lobular. Quando a célula de Ito se transforma em miofibroblasto no espaço de Disse, passa a produzir colágeno e actina, e há capilarização dos sinusóides (eles deixam de ser fenestrados).

2.     Fica mais difícil para o sangue fluir pelos sinusóides, e ele desvia para os shunts portossistêmicos

3.     Hepatócitos deixam de receber sangue

4.     Há regeneração na tentativa de superar a falta de oxigenação / nutrientes.

5.     Complicações da cirrose

·       Insuficiência hepática

·       Hipertensão portal

·       Carcinoma hepatocelular (alta taxa de proliferação celular; maior instabilidade genômica).

Obs: Não é muito alta a % de cirróticos que evolui para carcinoma hepatocelular (aproximadamente 10%).

Ácino de Rappaport = menor unidade funcional do fígado.é dividido em zonas 1,2 e 3, sendo que os hepatócitos da zona 1 são os mais periportais.

Tumores hepáticos

Os tumores benignos mais comuns: hemangioma > hiperplasia nodular focal > adenoma hepatocelular. Outros menos comuns: cistadenomas, papilomas e adenomas biliares.

Os tumores malignos constituem a maioria dos tumores hepáticos: metástases > hepatocarcinoma > colangiocarcinoma > hepatoblastoma. Outros menos comuns são: hemangioendotelioma epitelióide e angiossarcomas.

Adenoma hepatocelular

·       95% dos casos em mulher

·       Mais comum em mulheres de 20 a 40 anos.

·       Associado a uso de ACO especialmente prolongado: 90%.

·       Eventualmente associado a uso de anabolizantes e glicogenose (doença genética).

·       Geralmente assintomático : diagnóstico incidental.

·       Risco de hemorragia principalmente durante gestação .

·       Ocorre em fígado não-cirrótico.

·       Nódulo geralmente único e subcapsular, mais claro ou esverdeado que o fígado adjacente (por esteatose ou colestase).

·       De 10 a 15 cm de diâmetro.

·       Freqüentemente exibindo sinais de sangramento e colestase.

·        Nódulos múltiplos (mais raros) geralmente associados ao uso de anabolizantes.

·       Lesão nodular desprovida de arquitetura lobular (mas pode apresentar arteríolas dispersas, que promovem sua nutrição) composta de cordões que não ultrapassam 3 hepatócitos de espessura.

·       Possui artérias despareadas e os tratos portais e veias centrolobulares estão ausentes.

·       Pode haver esteatose ou colestase.

·       Hepatócitos da lesão muitas vezes mais claros que os não-neoplásicos por acúmulo de glicogênio citoplasmático.

Hiperplasia nodular focal

·       Nódulo único de hepatócitos que estão hiperplasiados.

·       Segundo tumor benigno mais comum no fígado.

·       Mais comum em mulheres de 20 a 40 anos.

·       Não causado, mas associado a ACO (menos associado a ACO do que o adenoma)

·       Geralmente assintomático : diagnóstico incidental.

·       Não causa hemorragia.

·       Ocorre em fígado não-cirrótico.

·       Não é neoplasia!

·       Resposta a hiperperfusão associada a artéria anômala sem ramos portais.

·       Nódulo geralmente único e subcapsular, mais claro ou esverdeado que o fígado adjacente.

·       Até 5 cm de diâmetro.

·       Cicatriz central radiada com traves fibrosas, contendo grandes vasos arteriais anômalos e intensa proliferação ductular marginal, que delimitam nódulos hepatocitários: aspecto de nódulo em nódulo (presença de cicatriz central, onde está a artéria anômala; há emissão de septos fibrosos, gerando o aspecto de “nódulo em nódulo”).

·       O parênquima ao redor da artéria anômala também não é normal.

·       Principal diagnóstico diferencial nos espécimes de biópsia percutânea é a cirrose (mas os nódulos da cirrose são múltiplos)

·       Não há ductos biliares interlobulares nem veias portais; pode haver a formação de dúctulos biliares, sem função.

·       Sem sinais de sangramento (não há riscos de sangramento, nem de malignização).

Hemangioma

·       Tumor benigno mais comum no fígado.

§  5% de todos os tumores hepáticos.

§  Encontrado em até 20% das necrópsias.

·       Geralmente assintomático : diagnóstico incidental.

·       Nódulo solitário (80%) ou múltiplo, circunscrito, esponjoso (porque é rico em vasos) e avermelhado.

·       Geralmente < 4 cm de diâmetro : raramente são maiores

·       Freqüentemente do tipo cavernoso e idênticos a de outras localizações.

·       Podem conter trombos

·       Lesões antigas podem sofrer substituição por tecido conjuntivo fibroso : esclerose (intensa conjuntivização – tecido rico em colágeno)

·       Localização variável

·       Podem ser capilares (bem pequenos) ou cavernosos (mais comuns)

·       Diagnosticados por imagem (biópsia é evitada, devido à alta concentração de vasos).

Outras neoplasias benignas são mais raras.

Tumores malignos:

Hepatocarcinoma ou carcinoma hepatocelular (CHC)

·       Complicação da cirrose

·       5° câncer mais comum : ~ 500 mil casos ao ano | Câncer primário do fígado mais comum

·       4° câncer mais letal

§  Irressecável ao diagnóstico : 80 a 90%

§  Sobrevida em 5 anos de até 10% | Geralmente óbito em 1 ano

·       Maior incidência : homens (3:1) e acima dos 50 anos

·       Distribuição muito heterogênea no mundo:

§  Predomina na Ásia Oriental e África Central (relação com hepatite B)

§  Com aumento da hepatite C, sua incidência tem aumentado no Ocidente.

Fatores de Risco

·       Cirrose : principal

§  3% dos cirróticos evoluem com CHC

§  Brasil: + 66% dos casos | SP: + 90% dos casos

A MINORIA DOS CIRRÓTICOS EVOLUI COM CARCINOMA HEPATOCELULAR, MAS A MAIORIA DOS CARCINOMAS HEPATOCELULARES OCORRE EM CIRRÓTICOS.

·       Infecções crônicas por HBV e HCV

·       Carcinógenos químicos

·       Distúrbios metabólicos: antes de causar CHC, “passam” por cirrose

o   tirosinemia, hemocromatose, deficiência de A1AT, doença de Wilson ...

·       Álcool

·       Obesidade e DM

Obs.: HBV e alguns carcinógenos químicos causam CHC sem “passar” por cirrose. 

Infecção crônica por HBV

·       Principal causa de CHC nas áreas de alto risco (75%) : risco até 20x maior (200x se criança)

·       80% dos casos de CHC por HBV em cirróticos

·       Principal causa de CHC em não-cirróticos

o   Particularmente em áreas de alto risco que têm maior transmissão vertical e maior cronificação do que nas áreas de baixo risco

·       Genoma viral integrado ao DNA do hepatócito

o   Não identificados oncogenes relacionados ao sítio de integração

o   Promove instabilidade genômica

o   Gene X viral codifica proteína HBx que ativa proto-oncogenes e inativa genes supressores de tumor

Infecção crônica por HCV

·       Papel cada vez maior no Ocidente : risco até 24x maior

§  Alta freqüência de anti-HCV nos CHC

§  50% dos casos nos EUA (dos outros 50%, maior parte = álcool)

·       HCV não integra genoma ao do hepatócito : ação carcinogênica direta improvável!!!

·       Associado à cirrose

Álcool

·       Principalmente se consumo > 60g ao dia

·       Sem ação carcinogênica direta, aparentemente.

·       Sinergia com HCV : risco 2x maior

Aflatoxina

·       Contaminação de grãos por Aspergillus flavus (fungo): risco 3x maior

·       Faz mutações no p53 : metabólito alquila DNA

·       Sinergia com HBV : risco 60x maior (sendo que tanto a hepatite B quanto a contaminação de grãos por esse fungo é maior no Oriente).

Morfologia

·       Inicia-se geralmente como nódulos displásicos

·       Carcinoma pequeno (OMS) : < 2 cm

·       Quando está menor do que dois centímetros, a sobrevida da pessoa é maior (ressecção + quimioterapia)

·       Inicialmente: bem diferenciado, com margens indistintas.

·       Subitamente: expansivo; menos diferenciado e mais delimitado.

·       Padrões macroscópicos : importantes para planejamento terapêutico

o   Padrão nodular : mais comum (65%), apresenta melhor prognóstico; esse câncer de padrão nodular é ressecável, mas como costuma acontecer em cirróticos, a melhor opção é o transplante.

o   Padrão maciço : atinge proporções de um lobo hepático.

o   Padrão difuso ou cirroticomimético : mais raro (12%), apresenta pior prognóstico.

Características histológicas:

·       Aumento da concentração nuclear por área (como se virassem “mini hepatócitos”)

·       Há destruição do arcabouço de reticulina (desaparecimento do arcabouço reticulínico) e os cordões hepáticos transformam-se em macrotrabéculas (padrão trabecular) ou pseudoácinos (padrão acinar). Obs.: No padrão histológica trabecular, os cordões têm espessura de 3 OU MAIS hepatócitos, diferente do adenoma hepatocelular.

·       Outros dois padrões histológicos são: padrão acinar e s padrão sólido.

·       Produção de bile é PATOGNOMÔNICA, principalmente nas células tumorais mais diferenciadas.

·       Nódulo com padrões diferentes de esteatose, colestase e siderose em relação ao tecido não-neoplásico.

·       Não são raros : corpúsculos de Mallory, glóbulos de A1AT e AgHBs ...

·       Embolização de ramos portais, e até mesmo invasão macroscópica da veia porta são muito comuns.

·       Nódulos satélites representam origem multicêntrica ou disseminação intra-hepática.

o   Sítio mais comum de metástase é o pulmão.

·       Elevação sérica de AFP em 60-80% dos casos.

carcinoma fibrolamelar

·       Variante do hepatocarcinoma  (perfil IHQ similar ao convencional) : < 10%

·       Acomete adultos jovens (20-40 anos) de ambos sexos.

·       Não associado a cirrose, hepatites virais ou álcool.

·       Melhor prognóstico se ressecável : sobrevida em 5 anos de até 75%.

·       Recorrência freqüente.

·       Lesão volumosa (> 10cm) solitária (75%), firme e bem delimitada exibindo cicatriz central com largas faixas fibrosas em fígado não-cirrótico.

·       Células neoplásicas poligonais e eosinofílicas (oncocíticas) entremeadas por lamelas paralelas de densos feixes de colágeno.

Hepatoblastoma

·       Neoplasia hepática mais comum na infância.

·       Predomina no sexo masculino (2:1) e antes dos 5 anos.

·       Não associado à cirrose.

·       Muitas vezes associado a síndromes e anomalias congênitas ou outros tumores da infância

o   Polipose adenomatosa familiar , tumor de Wilm's ...

·       Pode haver virilização por produção ectópica de hCG.

·       AFP sérica elevada (> 500 ng/ml).

·       Prognóstico bom se ausência de metástase e tratamento.

·       Lesão solitária (70%) bem delimitada com 5 a 20cm de diâmetro, aparência lobulada e extensas áreas de necrose.

·       Geralmente são do tipo epitelial (75%) com componentes embrionário e fetal, mas podem ser do tipo misto (25%) com componentes mesenquimais como cartilagem e osteóide.

Colangiocarcinoma ou carcinoma colangiocelular

·       Relativamente raro: 10% de todos os tumores hepáticos.

·       Mais freqüente no sudeste asiático.

·       Mais comum ao redor dos 60 anos.

·       Não associado a hepatite ou cirrose.

·       Extremamente agressivo: sobrevida de 6 meses após diagnóstico.

o   Diagnóstico geralmente tardio.

o   Metástase para linfondos regionais muito comum.

Fatores de Risco

·       Colangites de repetição : hepatolitíase

·       Parasitas de vias biliares : clonorquíase e opistorquíase

·       Colangite Esclerosante Primária

·       Doença de Caroli

·       Dióxido de tório (contraste radiográfico)

Morfologia

·       Lesão esbranquiçada e firme.

·       Intra-Hepático: de localização periférica, originado em ductos biliares interlobulares com crescimento mais lento dando sinais e sintomas mais precocemente e metástases mais tardiamente.

·       Extra-Hepático: de localização central estendendo-se perifericamente, originado em grandes ductos biliares com crescimento mais rápido dando metástases mais precocemente. Quando hilar é denominado tumor de Klatskin.

·       Carcinoma tubular com glândulas malformadas, epitélio semelhante ao biliar, e freqüentes mitoses.

·       As células tumorais não produzem bile.

·       Apresentam característico estroma fibroso abundante e raramente há necrose.

·       Invasão perineural é muito comum.

·       Epitélio biliar adjacente geralmente com displasia.

Metástases

·        São os tumores mais comuns no fígado.

·       Principais sítios primários: cólon | mama | pulmão | pâncreas | estômago,...

·       Melanomas metastáticos não são incomuns.

·       Relativamente raras nos fígados cirróticos.

·       Nódulos geralmente múltiplos de tamanhos variados, mas bem delimitados.

·       Ressecção indicada apenas para nódulos únicos ou múltiplos do cólon.

Esquistossomose

Epidemiologia

Segunda doença tropical mais prevalente (1ª = Malária)

§  Endêmica em 75 países

§  África e Brasil: 80% dos casos

§  200 milhões de infectados

§  200 mil mortes ao ano

§  Brasil

§  5 milhões de infectados

§  Áreas hiperendêmicas: PE, SE, AL, BA e norte de MG

Etiologia

·       Schistosoma : platelminto trematódeo

§  S. haematobium  : África e Oriente Médio; causa câncer de bexiga

§  S. japonicum : Extremo Oriente

§  S. mansoni : África, Oriente Médio e América Latina

·       No Brasil: apenas S. mansoni

TransmissãoCiclo heteroxênico que começa com os miracídios na lagoa; cercária infecta o ser humano.

Formas anátomo-clínicas: enfocaremos as formas crônicas que acometem o fígado, principalmente a forma hepatoesplência.

Formas agudas ou toxêmicas:

·       Causadas pelas cercárias e esquistossômulos.

·       São autolimitadas e surgem algumas horas após infecção.

·       Maioria das formas agudas passa despercebida.

§  Dermatite cercariana: erupção urticariforme geralmente dos membros inferiores causada pela penetração da cercária. Conhecida como coceira do nadador.

§  Febre de Katayama: reação sistêmica (febres, náuseas, rash cutâneo, dores articulares,...) com deposição de imunocomplexos por destruição de esquistossômulos.

Formas crônicas:

·       Causadas pelos vermes adultos e ovos.

·       Muito mais comuns que as agudas e incidem principalmente em crianças e adultos jovens.

·       Complicações da forma hepatoesplênica crônica acontecem mais ou menos 10 anos após infecção.

·       Ovos postos pelos vermes adultos são responsáveis pelas lesões – forma crônica

Verme adulto

ü  Fuga do sistema imunológico

ü  Teoria do ganho : incorporação de elementos do hospedeiro

ü  Teoria da perda : perda de antígenos durante desenvolvimento

ü  Não causa trombose : produz inibidor de fator XIIa

ü  Migram para ramos intra-hepáticos do sistema porta, onde acasalam.

ü  Fêmea então segue até veia mesentérica superior para depositar ovos.

·       Verme adulto, diretamente, não tem grandes repercussões clínicas. Não causa trombose, apesar de ficar dentro da veia porta.

Ovos

ü  maduro.

ü  Casca e miracídio isolado não induzem granuloma. Ovo contendo miracídio – lesão = granuloma.

ü  Provável principal mediador é IL-13, secretada por linfócitos T auxiliares.

ü  Também estimula fibrose hepática.

ü  IL13 é o principal mediador para formação de granuloma e fibrose

·       Granulomas constituídos por células epitelióides e gigantes e comumente com halo linfocitário e fibroblastos na periferia, em arranjo concêntrico, formando uma cápsula. Inicialmente apresentam numerosos eosinófilos.

·       Podem ser observados nódulos fibróticos, resultado final da evolução dos granulomas: com o tempo os eosinófilos e as células epitelióides e gigantes desaparecem, sendo substituídas por fibroblastos que produzem colágeno.

Granulomas – macrófagos

Inicialmente, há muitos eosinófilos, que vão desaparecendo; granuloma vai tendo cada vez mais macrófagos epitelióides, pode haver células gigantes, e há fibrose. Ao redor do granuloma, também há muito tecido conjuntivo.

 Milhares de ovos – muitos granulomas – muita fibrose

Forma Hepatoesplênica

·       Ainda que menos freqüente é a forma mais importante devido aos transtornos hemodinâmicos potencialmente fatais que pode causar até 5 a 15 anos depois.

·       Mais observada em regiões hiperendêmicas onde acomete mais adultos jovens expostos a reinfecções sucessivas por altas cargas parasitárias.

·       Forma hepatoesplênica é a forma menos comum dentro das formas hepáticas, mas é a mais importante. Ao longo dos anos, gera efeitos vasculares, devido à fibrose. Obs.: Indivíduo vai se reinfectando (banha-se muitas vezes na lagoa).

Lesões fundamentais

Esquistossomose – lesão crônica granulomatosa; não costuma causar insuficiência hepática. NÃO há troca de estruturas normais por nódulos (mesmo que haja fibrose) – NÃO causa cirrose.

o   Pileflebite (inflamação da veia porta) granulomatosa : ovos encalhados nas vênulas portais.

Peripileflebite (inflamação “próximo” à veia porta – no espaço portal)  granulomatosa  : ovos alojados no tecido conjuntivo periportal após atravessar parede vascular. Se ovos atingem sinusóides há granulomas na intimidade do lóbulo hepático

o   Neoformação conjuntiva portal :

ovo desencadeia liberação de citocinas fibrogênicas (IL-4 e IL-13)

o   Fibrose de Symmers: característica da esquistossomose em que há alargamento dos espaços-porta em tom nacarado conferindo clássico aspecto em haste de cachimbo de barro descrito por Symmers em 1904 no Egito.

o   Não há subversão da arquitetura lobular !

o   Neoformação vascular portal :

Quando exuberante, na tentativa de restabelecer o fluxo portal, ganha aspecto angiomatóide.

Proliferação conjuntiva e vascular (às vezes, é tão intensa que parece um tumor de vasos, sendo chamada de “aspecto angiomatóide”)

Fibrose ao redor da veia porta: conjuntivo com um “buraquinho” no meio

Conseqüências

o   Hipertensão portal pré-sinusoidal :

§  Difere da hipertensão portal da cirrose, que é sinusoidal.

§  Atinge valores maiores do que as da cirrose.

o   Complicações:

§  Esplenomegalia com podssível hiperesplenismo ou ruptura.

§  Ascite com possível PBE (peritonite bacteriana espontânea).

§  Hemorróidas e cabeça de medusa.

§  Varizes esofágicas, potencialmente fatais.

§   

·       Fibrose intensa oblitera a luz portal: resistência à passagem do sangue.

·       O baço é um órgão mais amolecido, sofre muito com o aumento do fluxo sanguíneo. Em 75% dos casos, ele ultrapassa 400g.

·       Ascite pode levar à peritonite bacteriana espontânea, que é um quadro grave.

Outras formas crônicas:

ü  Intestinal : enterocolítica ou hiperplásica (inflamatória / pólipos hiperplásicos no intestino). Profilaxia, tratamento (Praziquantel,..), tratamento cirúrgico das complicações.

ü  Pulmonar : hipertensiva ou cianótica

ü  Renal

ü  Neuroesquistossomose